Dermatología
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Contenido del artículo
VI REACCIONES CUTANEAS ADVERSAS POR MEDICAMENTOS
- Epidemiología
- Etiología
- Diagnóstico
- Erupciones exantematosas
- Erupciones urticarianas
- Erupciones ampollosas
- Erupciones pustulares
- Otras erupciones
- NECROSIS DE LA PIEL INDUCIDA POR ANTICOAGULANTES
- ERUPCIONES LIQUENOIDES INDUCIDAS POR FARMACOS
- VASCULITIS INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
- Conclusión
VI REACCIONES CUTANEAS ADVERSAS POR MEDICAMENTOS
DR. NEAL H. SHEAR
SANDRA KNOWLES, B. SC.
DRA. LORI SHAPIRO
Una reacción adversa por medicamentos (RAM) se define como cualquier efecto nocivo, no intencionado e indeseable causado por un medicamento y que ocurre con las dosis usadas en humanos para profilaxis, diagnóstico o tratamiento.1 Las erupciones cutáneas se encuentran entre las manifestaciones más comunes de RAM.
Durante los últimos 15 años ha ocurrido un cambio dramático en nuestros conocimientos sobre las erupciones cutáneas inducidas por fármacos, que no se ha aplicado hasta ahora en la práctica clínica. El mejor enfoque para tratar las erupciones inducidas por medicamentos consiste en hacer el diagnóstico. Es claro que los fármacos causan síndromes especiales y se requiere un examen completo del paciente. Este capítulo revisa la fisiopatología y manifestaciones clínicas de las RAM cutáneas que son importantes para su correcto diagnóstico y tratamiento.
Epidemiología
Los estudios de epidemiología han demostrado que ocurren RAM en alrededor del 10 a 20 porciento de todos los pacientes hospitalizados2 y que el 3 a 6 por ciento de todos los ingresos hospitalarios son el resultado de RAM.3 En el Programa Cooperativo de Vigilancia de Fármacos de Boston,4 la prevalencia de RAM cutáneas en pacientes hospitalizados fue de 2.2 por ciento. Los antibióticos fueron responsables del 75 por ciento de las reacciones detectadas. Se ha calculado que los costos directos del hospital por RAM en los Estados Unidos son de alrededor de 1.56 billones de dólares por año.5 Las RAM constituyen la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos.6
Etiología
Las reacciones cutáneas a fármacos suelen ocurrir en pacientes con cuadro clínico complicado que puede incluir la exposición a múltiples agentes. Los nuevos fármacos iniciados en las 6 semanas previas son agentes causales potenciales, lo mismo que los medicamentos empleados en forma intermitente, incluyendo las preparaciones que se expenden sin receta y los remedios derivados de hierbas y naturistas.
Diagnóstico
MANIFESTACIONES CLINICAS
La morfología de las erupciones cutáneas puede ser exantematosa, urticariana, ampollosa o pustular. La magnitud de la reacción es variable. Por ejemplo, una vez que se ha evaluado la morfología de la reacción puede realizarse un diagnóstico específico (v.gr., erupción fija a drogas o pustulosis exantematosa generalizada). La reacción puede también presentarse como un síndrome (v.gr., reacción semejante a enfermedad del suero o a un síndrome de hipersensibilidad). Ocurre fiebre en las RAM cutáneas más serias.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial puede incluir exantemas virales (v.gr., mononucleosis infecciosa e infección por parvovirus B19), infecciones bacterianas, síndrome de Kawasaki, enfermedades del tejido conectivo y neoplasias.7
PRUEBAS DE LABORATORIO
La prueba cutánea a la penicilina con determinantes mayores y menores es útil para confirmar la reacción de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE a este antibiótico.8 Pueden ser útiles las pruebas orales en el diagnóstico de las RAM; sin embargo, no deben usarse si ha ocurrido antes una reacción seria, como síndrome de Stevens Johnson (SEJ) o necrolisis epidérmica tóxica (NET). Las pruebas con parche pueden ser útiles en el diagnóstico de las erupciones fijas por drogas o la dermatitis por contacto.9
Erupciones exantematosas
ERUPCIONES SIMPLES
Las erupciones exantematosas, también conocidas como morbiliformes, maculopapulares o escarlatiniformes, son las RAM cutáneas más comunes.4 Los exantemas simples son cambios eritematosos en la piel sin ampollas o pústulas.
Muchos medicamentos pueden causar erupciones exantematosas, incluyendo las penicilinas, sulfonamidas, barbitúricos y medicamentos antiepilépticos.4 Se desarrollan erupciones exantematosas en el 3 a 7 por ciento de los pacientes que reciben aminopenicilinas como la ampicilina y la amoxicilina. Sin embargo, estas erupciones pueden desarrollarse hasta en el 60 a 100 por ciento de los pacientes que toman estos antibióticos en forma conjunta con alopurinol o que tienen leucemia linfocítica, mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus o hiperuricemia.
Los estudios sugieren que algunas erupciones exantematosas representan hipersensibilidad mediada por células.10,11 la etiología de la erupción por ampicilina en pacientes con una infección viral se desconoce, pero la erupción no parece ser mediada por IgE y los pacientes pueden tolerar todos los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo la ampicilina, una vez que se ha resuelto el proceso infeccioso. Se ha observado una reacción semejante en el 50 por ciento de los pacientes infectados por VIH que se exponen a sulfonamidas.12
Los exantemas simples son simétricos y casi siempre generalizados. El prurito es el síntoma asociado más común. No suele ocurrir fiebre con las erupciones exantematosas simples. Estas erupciones suelen ocurrir en la primera semana de iniciado el tratamiento y casi siempre se resuelven en 7 a 14 días.13 El exantema se vuelve de rojo brillante a café cuando comienza a resolverse y puede ocasonar descamación.14
Algunos pacientes con erupciones exantematosas inducidas por ampicilina o amoxicilina pueden desarrollar un resultado positivo en una prueba del parche o una prueba intradérmica tardía.11,12 Sin embargo, las pruebas cutáneas no se consideran útiles en el diagnóstico de una erupción exantematosa.
El diagnóstico diferencial de una erupción exantematosa inducida por drogas incluye exantemas virales (debe investigarse mononucleosis infecciosa), enfermedades del tejido conectivo, infecciones bacterianas e infecciones por rickettsias. También debe pensarse en un síndrome de hipersensibilidad dentro del diagnóstico diferencial (ver adelante).
El tratamiento de las erupciones exantematosas simples suele ser de apoyo. Por ejemplo, los antihistamínicos orales usados en conjunto con compresas húmedas pueden aliviar el prurito. Los esteroides tópicos están indicados cuando los antihistamínicos no causan alivio. Se usan esteroides sistémicos solo en casos severos. Se recomienda suspender el agente agresor.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Síndrome de hipersensibilidad
El síndrome de hipersensibilidad es una reacción compleja a los fármacos que afecta varios órganos y sistemas. La triada de fiebre, erupción cutánea y afección a órganos internos indica este síndrome potencialmente grave. Ocurre en alrededor de uno de cada 3,000 exposiciones a agentes como anticonvulsivantes aromáticos (v.gr., fenitoína, fenobarbital y carbamacepina15), antibióticos sulfonamidas, dapsona, minociclina y alopurinol.16,17
Se ha sugerido que el metabolismo de los anticonvulsivantes aromáticos por el citocromo P-450 tiene un papel pivote en el desarrollo del síndrome de hipersensibilidad.18 En la mayoría de las personas los metabolitos químicamente reactivos que se producen se detoxifican por las epóxido hidrolasas. Si la detoxificación es defectuosa uno de los metabolitos puede actuar como hapteno e iniciar una respuesta inmune, estimular apoptosis o causar necrosis celular en forma directa.
En un estudio,18 el 75 por ciento de los pacientes con reacción o síndrome de hipersensibilidad a un anticonvulsivante aromático mostró reactividad cruzada in vitro a los otros dos anticonvulsivantes aromáticos. Además, las pruebas in vitro han demostrado que existe ocurrencia familiar de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes.18 Aunque el lamotrigine no es un anticonvulsivante aromático, puede causar también una reacción de hipersensibilidad.19,20
Los antibióticos sulfonamidas pueden provocar reacciones de hipersensibilidad en las personas susceptibles. La vía metabólica principal de las sulfonamidas incluye la acetilación del fármaco a un metabolito no tóxico y su excreción renal. Una vía metabólica alternativa, cuantitativamente más importante en pacientes que son acetiladores lentos, incluye al sistema oxidasa de función mixta del citocromo P-450. Estas enzimas transforman el compuesto original en metabolitos reactivos, principalmente hidroxilaminas y compuestos nitrosos, que producen citotoxicidad independiente de los anticuerpos preformados específicos contra el fármaco. En la mayoría de las personas ocurre detoxificación de estos metabolitos. Sin embargo, pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes que son incapaces de detoxificar los metabolitos (v.gr., los que tienen deficiencia de glutatión).21 Aunque el defecto de detoxificación se presenta en el 2 por ciento de la población, solo una de cada 10,000 personas manifiesta un síndrome de hipersensibilidad en respuesta a las sulfonamidas. Los hermanos y otros familiares en primer grado de los pacientes con defectos de detoxificación tienen mayor riesgo (quizá uno de cuatro) de tener un defecto semejante.
Otras aminas aromáticas, como la procainamida, la dapsona y el acebutolol, se metabolizan también a compuestos químicamente reactivos. Los autores recomiendan que los pacientes que desarrollan síntomas compatibles con una reacción de hipersensibilidad eviten estas aminas aromáticas porque existe la posibilidad de reacción cruzada. Sin embargo, no ocurre reacción cruzada entre las sulfonamidas y fármacos que no son aminas aromáticas (v.gr., sulfonilureas, diuréticos tiacídicos, furosemide y acetazolamida).
La reacción de hipersensibilidad ocurre con más frecuencia en la primera exposición al fármaco y los síntomas iniciales comienzan 1 a 6 semanas después de la exposición [ver tabla 1]. En la mayoría de los pacientes ocurren fiebre y malestar, que pueden asociarse con faringitis y linfadenopatía cervical. En algunos pacientes puede ocurrir linfocitosis atípica con eosinofilia subsecuente durante las fases iniciales de la reacción. La erupción cutánea, que ocurre en alrededor del 85 por ciento de los pacientes, puede variar de una erupción exantematosa [ver figura 1] al síndrome más serio de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. El hígado suele afectarse, ocurriendo hepatitis, y también otros órgans como el riñón (v.gr., nefritis intersticial y vasculitis), el sistema nervioso central (v.gr., encefalitis y meningitis aséptica) y los pulmones (v.gr., neumonitis intersticial, síndrome de insuficiencia respiratoria y vasculitis). Un subgrupo de pacientes puede volverse hipotiroideo por una tiroiditis autoinmune que ocurre en los primeros 2 meses después del inicio de los síntomas.22
Después de la sospecha de síndrome de hipersensibilidad por el complejo sintomático de fiebre, erupción y linfadenopatía, algunas pruebas de laboratorio pueden usarse para evaluar la afección a órganos internos, que puede ser asintomática. Debe realizarse una citología hemática completa, examen de orina y medición de las transaminasas hepáticas y de la creatinina sérica. Además, el clínico debe guiarse por síntomas que sugieran afección orgánica específica (v.gr., síntomas respiratorios). La función tiroidea debe evaluarse al iniciar los síntomas y 2 a 3 meses después. La biopsia de piel puede ser útil cuando el paciente tiene una erupción ampollosa o pustular. Por desgracia, no se dispone de pruebas diagnósticas o confirmatorias. Se usa una prueba in vitro empleando un sistema microsomal hepático de ratón para propósitos de investigación y para caracterizar a los pacientes que desarrollan este síndrome de hipersensibilidad.18,23 Debido a la severidad de las reacciones no se recomienda intentar de nuevo el medicamento por vía oral.
Aunque el papel de los esteroides es controvertido, la mayoría de los clínicos eligen iniciar prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/día cuando los síntomas son severos. Pueden usarse antihistamínicos, esteroides tópicos o ambos para aliviar los síntomas. Debido a que el riesgo de desarrollar síndrome de hipersensibilidad en los familiares de primer grado de los pacientes que han tenido este tipo de reacciones es bastante más grande que en la población general, debe aconsejarse a los familiares sobre esta posibilidad.
Erupciones urticarianas
ERUPCIONES SIMPLES
Urticaria y angioedema
La urticaria se caracteriza por ronchas eritematosas y pruriginosas de tamaño variable que pueden ocurrir con cualquier medicamento. Cuando los tejidos dérmicos profundos y subcutáneos también están edematizados la reacción se conoce como angioedema.
La urticaria y el angioedema suelen ser resultado de una reacción de hipersensibilidad inmediata tipo I. Este mecanismo se ejemplifica en las reacciones inmediatas a la penicilina y otros antibióticos. La unión del fármaco o su metabolito a la IgE unida a las superficies de las células cebadas de la piel causa activación, degranulación y liberación de mediadores vasoactivos como histamina, leucotrienos y prostaglandinas.24
Las reacciones urticarianas pueden también deberse a activación no inmunológica de los mediadores inflamatorios. Los medicamentos como el ácido acetilsalicílico, los antinflamatorios no esteroides (AINE),25 el medio de contraste y los analgésicos narcóticos26 pueden causar liberación directa de la histamina de las células cebadas, independientemente de la IgE. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son causa frecuente de angioedema.27 El mecanismo de esta reacción no es claro pero puede relacionarse con acúmulo de bradicinina o activación del sistema del complemento.
Aunque los medicamentos tienden a causar urticaria, angioedema o ambos, otros agentes causales son alimentos, factores físicos (v.gr., dermografismo y urticaria colinérgica) y factores idiopáticos. Ciertos alimentos contienen proteínas que pueden reaccionar en forma cruzada con proteínas del látex, como los plátanos, el kiwi, los aguacates y las nueces, y pueden provocar prurito y edema oral o ampollas después de su ingestión. Las personas con mayor riesgo de desarrollar alergia al látex son los niños con espina bífida y los trabajadores del área de la salud.28,29 La alergia al látex puede manifestarse como urtinaria por contacto en sitios de exposición al látex, como edema de los labios en un paciente que ha inflado un globo o usado un chupón. El contacto con polvo aerosolizado de los guantes de látex a los que puede adherirse proteína de látex puede provocar síntomas en las mucosas, como prurito, inflamación ocular, rinorrea, estornudos o sibilancias. También puede ocurrir anafilaxia.30
Los síntomas y signos de las reacciones alérgicas mediadas por IgE típicamente son prurito, urticaria, rubor cutáneo, angioedema, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, congestión nasal, rinorrea, edema laríngeo y broncoespasmo, hipotensión o ambos. No suele ocurrir fiebre con la urticaria o el angioedema. En general, las lesiones individuales de urticaria duran menos de 24 horas, aunque pueden desarrollarse nuevas lesiones en forma continua. Con el tratamiento con inhibidores de la ECA el inicio de las reacciones adversas suele ser en horas, pero puede ocurrir hasta una semana a varios meses después de iniciado el tratamiento.31 Con el tratamiento el angioedema resultante suele resolverse en 48 horas.
Las pruebas cutáneas pueden ser útiles en casos de urticaria mediada por IgE. Por ejemplo, las pruebas cutáneas de penicilina a determinantes mayores y menores identifica alrededor del 99 por ciento de los pacientes que han tenido una reacción mediada por IgE a la penicilina.8 La prueba cutánea con látex es un indicador sensible de sensibilización por IgE.32 Para los agentes con peso molecular alto, como insulina,33 protamina,34 y vacunas que contienen huevo, las reacciones cutáneas inmediatas positivas indican a los pacientes con riesgo de reacciones mediadas por IgE.
Se recomienda suspender el agente causal. Cuando ocurre angioedema o anafilaxia puede requerirse tratamiento inmediato con epinefrina y esteroides sistémicos. Casi siempre se logra alivio sintomático con antihistamínicos (bloqueadores de los receptores H1).
ERUPCIONES COMPLEJAS
Reacciones semejantes a enfermedad del suero
Las reacciones semejantes a enfermedad del suero se definen por fiebre, erupción cutánea (casi siempre urticaria) y artralgias, que ocurren 1 a 3 semanas después del inicio del medicamento. Pueden existir otros síntomas, como linfadenopatía y eosinofilia. A diferencia de la enfermedad del suero real, las reacciones semejantes a enfermedad del suero no tienen complejos inmunes, hipocomplementemia, vasculitis, ni lesiones renales [ver tabla 1].
Los estudios epidemiológicos en niños sugieren que el riesgo de reacción semejante a enfermedad del suero es mayor con cefaclor que con otros antibióticos, incluyendo otras cefalosporinas.35,36 La incidencia global de reacciones semejantes a enfermedad del suero por cefaclor parece ser de 0.024 a 0.2 por esquema prescrito del medicamento.
Aunque se desconoce la patogenia, se ha postulado que en los huéspedes genéticamente susceptibles el metabolismo del cefaclor produce un metabolito reactivo que puede unirse a proteínas tisulares y despertar una respuesta inflamatoria que se manifiesta como una reacción semejante a enfermedad del suero.37
Otros fármacos que han sido implicados en este tipo de reacción son el cefprozil38 y la minocliclina.17,39 La incidencia de reacciones semejantes a enfermedad del suero causadas por estos medicamentos se desconoce.
Se recomienda la suspensión del fármaco responsable y el tratamiento sintomático con antihistamínicos y esteroides tópicos para los pacientes con reacciones parecidas a enfermedad del suero. Algunos pacientes con síntomas más severos pueden requerir un esquema breve con esteroides orales. En el futuro deberá evitarse el medicamento causal. Para el cefaclor y el cefprozil el riesgo de reacción cruzada con los antibióticos beta-lactámicos es pequeño y casi siempre se toleran bien otras cefalosporinas.40 Sin embargo, algunos clínicos recomiendan que los pacientes que han tenido reacciones semejantes a enfermedad del suero por cefaclor eviten todos los medicamentos beta-lactámicos.41
Erupciones ampollosas
ERUPCIONES SIMPLES
Erupciones fijas a drogas
Las erupciones fijas a drogas suelen aparecer como máculas solitarias, pruriginosas, eritematosas, rojo brillante u obscuro, que evolucionan hacia una placa edematosa [ver figura 2]. En algunos pacientes pueden existir múltiples lesiones. Puede ocurrir formación de ampollas y erosión en las superficies mucosas.
Las erupciones fijas a drogas recurren en la misma zona de piel después de la readministración del medicamento causal. Muchos medicamentos han sido implicados en la producción de erupciones fijas a drogas, incluyendo fenolftaleína, ibuprofen, sulfonamidas, tetraciclinas y barbitúricos. La patogenia de las erupciones fijas a drogas no se ha dilucidado del todo.
Las erupciones fijas a drogas son más comunes en los genitales y el área perianal, aunque pueden ocurrir en cualquier zona de la piel. El inicio de la lesión puede ser súbito, desarrollándose 30 minutos a 8 a 16 horas después de la ingestión del medicamento. En los pacientes que continúan tomando el fármaco agresor el número de sitios de erupción puede aumentar en forma gradual.42
Después de la fase aguda inicial, que dura días a semanas, se desarrolla hiperpigmentación residual. Algunos pacientes pueden quejarse de ardor o picazón en los sitios afectados. Las manifestaciones sistémicas, que ocurren en el 25 por ciento de los casos, pueden incluir fiebre, malestar y síntomas abdominales.43
Existen pruebas diagnósticas no concluyentes, pero puede ser útil una prueba de provocación con el fármaco sospechoso para confirmar el diagnóstico. La prueba del parche en el sitio de lesión previa causa una respuesta positiva en alrededor del 30 por ciento de los pacientes.44
El tratamiento incluye suspensión del agente causal y tratamiento sintomático (v.gr., esteroides tópicos).
Seudoporfiria
La seudoporfiria es un trastorno cutáneo fototóxico que puede recordar a la porfiria cutánea tarda (PCT) o a la porfiria eritropoyética (PEP). Las tetraciclinas, el furosemide y el naproxen han sido implicados en la seudoporfiria PCT y PEP.14
La erupción puede comenzar un día después del inicio del tratamiento o ocurrir hasta un año después. La seudoporfiria PCT se caracteriza por fragilidad de la piel, formación de ampollas y cicatrices en las áreas expuestas a la luz del sol, y se asocia con un metabolismo de la porfirina normal. El segundo patrón clínico semeja a la PEP y se manifiesta como ardor cutáneo, eritema, vesículas, cicatrices angulares y engrosamiento céreo de la piel.
Debido al riesgo de cicatrización facial permanente, el fármaco implicado debe suspenderse cuando ocurre fragilidad, ampollas y cicatrización de la piel.45 Además, debe recomendarse al paciente el uso de pantallas solares de amplio espectro y ropa protectora.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Enfermedad lineal por IgA inducida por fármacos
La enfermedad lineal por IgA es una dermatosis bulosa autoinmune que se identifica por el depósito lineal de IgA en la zona de la membrana basal.46 Este padecimiento puede ser inducido por medicamentos como vancomicina, litio, diclofenaco y amiodarona. Es posible que la enfermedad inducida por fármacos represente una respuesta inmunológica al fármaco agresor.
La enfermedad lineal por IgA inducida por fármacos es heterogénea en su presentación clínica. Se han mostrado casos que morfológicamente recuerdan al eritema multiforme, el penfigoide buloso y la dermatitis herpetiforme. Las lesiones mucosas o conjuntivales son menos comunes en la enfermedad inducida por drogas que en la enfermedad idiopática. Ocurre remisión espontánea una vez que se suspende el agente agresor, y los depósitos inmunes desaparecen de la piel al resolverse las lesiones.47
Se requiere de la biopsia para el diagnóstico. Histológicamente los dos padecimientos son similares. Un estudio sugiere que, como en el caso de la variedad idiopática, el antígeno blanco no es único en la enfermedad inducida por fármacos. Aunque el 13 a 30 por ciento de los pacientes con enfermedad lineal por IgA esporádica tienen anticuerpos circulantes contra la membrana basal, estos no se han reportado en los casos inducidos por fármacos.48
Pénfigo inducido por fármacos
El pénfigo puede ser inducido o desencadenado por fármacos (i.e., la enfermedad latente es desenmascarada por la exposición al fármaco).
Los fármacos que causan pénfigo son la penicilina, la rifampicina, la fenilbutazona, el propranolol, la progesterona, el piroxicam, el interferón beta, la interleucina-2 y la levodopa.49 Es posible que un grupo amido activo encontrado en fármacos tiol como la penicilina y las cefalosporinas y en fármacos no tiol como el enalapril contribuya a la patogenia del pénfigo.50,51
El pénfigo foliáceo [ver figura 3]50,52 causado por penicilamina y otros fármacos tiol tiende a resolverse en forma espontánea en el 35 a 50 por ciento de los casos. El intervalo promedio de inicio es de 1 año y se detectan anticuerpos antinucleares en el 25 por ciento de los pacientes afectados.
La mayoría de los pacientes con pénfigo inducido por fármacos no tiol presentan datos clínicos, histológicos, inmunológicos y de evolución semejantes a los del pénfigo vulgar idiopático [ver figura 4]. El pénfigo inducido por fármacos se asocia con afección de mucosas. Ocurre recuperación espontánea después de la suspensión del medicamento en el 15 por ciento de los pacientes afectados.
El tratamiento del pénfigo inducido por fármacos comienza con la suspensión del medicamento agresor. Suelen requerirse esteroides sistémicos hasta que desaparezcan todos los síntomas de enfermedad activa. Se requiere vigilancia periódica después de la remisión para detectar las recaídas tempranas. El suero del paciente debe ser vigilado con regularidad en busca de autoanticuerpos.53
Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
Estas erupciones, que pueden representar variantes del mismo proceso patogénico, constituyen un espectro desde el eritema multiforme (EM) hasta las reacciones más serias, como el SSJ y la NET [ver figura 5].
Un gran porcentaje de los casos de EM y SEJ no se relacionan con fármacos y pueden ser secundarios a varios factores predisponentes, incluyendo infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes. Los medicamentos que con más frecuencia se citan como causantes de EM, SEJ y NET son los anticonvulsivantes, los antibióticos (v.gr., sulfonamidas), el alopurinol y los AINE (v.gr., piroxixam).54
Un gran porcentaje de casos de EM y SEJ no se relacionan con fármacos y pueden deberse a otros factores predisponentes, como infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes. Los fármacos que con más frecuencia producen EM, SEJ y NET son los anticonvulsivantes, los antibióticos (v.gr., sulfonamidas), el alopurinol y los AINE (v.gr., piroxicam).54
La patogenia de las RAM cutáneas severas se desconoce, aunque se ha postulado una base metabólica. Las sulfonamidas y los anticonvulsivantes, los dos grupos de fármacos que con más frecuencia se asocian con SEJ y NET, se metabolizan a metabolitos tóxicos que después son detoxificados por la mayoría de las personas. Sin embargo, en los pacientes con un defecto genético, el metabolito puede unirse en forma covalente a proteínas. En algunos de estos pacientes el complejo metabolito-proteína puede despertar una respuesta inmune que cause una RAM cutánea.55
Desde el punto de vista clínico, los patrones de reacción de EM, SEJ y NET se caracterizan por la triada de erosiones en las mucosas, lesiones en blanco de tiro y necrosis epidérmica con desprendimiento de la piel.56 Mientras más severa es la reacción mayor probabilidad existe de que sea causada por fármacos. Se han reportado casos de RAM cutánea severa asociada con lamotrigine hasta en uno de cada 1,000 adultos, y esta cifra es mayor aún en niños. El riesgo aumenta en presencia de ácido valproico.
Para descartar la afección concomitante a órganos internos deben realizarse citologías hemáticas completas, mediciones de enzimas hepáticas y radiografías de tórax.
El tratamiento del EM, SEJ y NET incluye suspender el fármaco sospechoso y medidas de apoyo como cuidado de las lesiones, hidratación y apoyo nutricional.58,59 El uso de esteroides en el SEJ y la NET es motivo de controversia. Algunos clínicos consideran que los esteroides pueden ser benéficos cuando se administran en forma temprana en la enfermedad y en dosis relativamente altas.60 Sin embargo, otros sugieren que los esteroides no acortan el tiempo de recuperación y pueden incrementar el riesgo de complicaciones, incluyendo infecciones secundarias y hemorragia gastrointestinal.58,61 Estudios no controlados han demostrado que la plasmaféresis puede ser eficaz en el tratamiento de la NET.62 Los pacientes que han desarrollado una RAM cutánea severa (EM, SEJ o NET) no deben intentar recibir el fármaco de nuevo ni ser desensibilizados con el medicamento.
Erupciones pustulares
ERUPCIONES SIMPLES
Erupciones acneiformes
Algunas erupciones que morfológicamente se parecen al acné vulgar pueden deberse a la ingestión de medicamentos. Los yoduros, bromuros, hormona adrenocorticotrópica, esteroides, isoniacida, andrógenos, litio, dactinomcina y fenitoína pueden inducir lesiones acneiformes.63 En el 1 a 2 por ciento de niños adolescentes tratados con testosterona por estatura corta se desarrolló acné fulminante.64
El acné inducido por fármacos puede aparecer en áreas típicas, como brazos y piernas, y suele ser monomorfo.65 Por lo general no existen comedones ni fiebre. Las erupciones acneiformes no afectan niños prepúberes, lo que indica que el ambiente hormonal es un prerrequisito. La tretinoína tópica puede ser útil cuando no pueda suspenderse el medicamento.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Pustulosis exantematosa generalizada aguda
La pustulosis exantematosa generalizada aguda se caracteriza por inicio agudo, con fiebre y una erupción cutánea con pústulas estériles no foliculares sobre una base de eritema y edema66 [ver figura 6], la leucocitosis es otro hallazgo común. Ocurre descamación generalizada dos semanas después. El diagnóstico diferencial incluye psoriasis pustulosa, síndrome de hipersensibilidad con pústulas y erupciones pustulares de la infancia.
La pustulosis exantematosa generalizada aguda se asocia principalmente con antibióticos beta-lactámicos y macrólidos.67 Sin embargo, se ha implicado a muchos otros fármacos, incluyendo bloqueadores de los canales del calcio y analgésicos. En la mayoría de los pacientes se requiere suspender el tratamiento.
Otras erupciones
NECROSIS DE LA PIEL INDUCIDA POR ANTICOAGULANTES
Los medicamentos anticoagulantes pueden inducir estados hipercoagulables con infarto vascular subsecuente y necrosis cutánea [ver figura 7]. Tanto la coumarina como la heparina pueden causar necrosis cutánea. Los datos clínicos que ayudan a distinguir estas reacciones son la localización, el tiempo, la cuenta de plaquetas y el diagnóstico principal [ver tabla 2].
La patogenia de la necrosis cutánea inducida por coumarina consiste en el desarrollo paradójico de trombos oclusivos en las vénulas cutáneas y subcutáneas causados por un estado de hipercoagulabilidad temporal. Esto es resultado de la supresión de la proteína C, un anticoagulante natural, en mayor grado que de los factores procoagulantes naturales. La necrosis cutánea inducida por coumarina se asocia con deficiencia de proteína C y S, pero no se justifica la investigación de este dato antes del tratamiento.
Se calcula que una de cada 10,000 personas que reciben coumarina tienen riesgo de este evento adverso.68 La prevalencia es de cuatro veces más en mujeres que en varones. En ambos sexos la incidencia máxima ocurre en las sexta y séptima décadas de la vida. Los pacientes afectados tienden a ser obesos.
La necrosis de la piel inducida por coumarina comienza 3 a 5 días después del inicio del tratamiento. Se desarrollan placas rojas y dolorosas en los sitios ricos en tejido adiposo, como mamas, glúteos y caderas. Estas placas pueden formar ampollas, ulcerarse o convertirse en áreas necróticas. En el 25 por ciento de los pacientes existe una infección asociada, como neumonía, infección viral o erisipela. El síndrome del ortejo morado ocurre 3 a 8 semanas después de iniciado el tratamiento con coumarina.
El tratamiento consiste en suspender el anticoagulante, administrar vitamina K e infundir heparina en dosis terapéuticas. Se ha usado el plasma fresco congelado y los concentrados de proteína C purificados.69 Se recomiendan medidas de apoyo para la piel. Se requiere cirugía plástia en el 60 por ciento de los pacientes afectados.
Una complicación del tratamiento con heparina es la trombocitopenia y trombosis secundarias.70 La trombocitopenia tipo 1 inducida por heparina consiste en una reducción leve y temporal en la cuenta de plaquetas durante los primeros 4 días de tratamiento y se relaciona con el efecto proagregante de plaquetas de la heparina. La trombocitopenia por heparina tipo 2 es una trombocitopenia severa que ocurre 4 a 14 días después del inicio de la heparina y antes cuando ha existido una exposición previa. La principal complicación de la trombocitopenia inducida por heparina de tipo 2 es la trombosis, arterial o venosa. Los eventos incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio, trombosis cerebral e infarto en las extremidades que requiere amputación en el 20 por ciento de los pacientes. El tratamiento requiere de la suspensión de la heparina y de formas alternativas de anticoagulación, como danaparoide o ancrod.
ERUPCIONES LIQUENOIDES INDUCIDAS POR FARMACOS
El liquen plano inducido por fármacos produce lesiones que son clínica e histológicamente indistinguibles del liquen plano idiopático. Muchos medicamentos, incluyendo beta bloqueadores, penicilamina, AINE, oro e inhibidores de la ECA, en especial captopril, pueden producir este tipo de reacción.
El periodo latente entre el inicio de la administración del medicamento y la aparición de la erupción es variable. El tiempo promedio latente es entre 2 meses y 3 años para la penicilamina, alrededor de 1 año para los agentes bloqueadores beta adrenérgicos y de 3 a 6 meses para los inhibidores de la ECA. El perido de latencia puede ser menor si el paciente ha estado expuesto antes al fármaco.71,72 En general, suele ocurrir resolución de las lesiones en 2 a 4 meses.
Se ha intentado en algunos pacientes volver a probar el medicamento, con reactivación de los síntomas en 4 a 15 días.72 La prueba del parche no ha sido útil en la mayoría de los casos de liquen plano inducido por medicamentos. Sin embargo, los resultados de las pruebas del parche realizadas con inductores de contacto de erupciones tipo liquen plano (v.gr., reveladores de películas de color y materiales de restauración dental) suelen ser positivas.71
VASCULITIS INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
La vasculitis inducida por medicamentos representa alrededor del 10 porciento de las vasculitis cutáneas agudas y suele afectar los vasos pequeños [ver figura 8].73 Debe pensarse en vasculitis inducida por fármacos en cualquier paciente con vasculitis de pequeños vasos confinada a la piel.74 Los medicamentos que se asocian con vasculitis incluyen alopurinol, penicilina y aminopenicilinas, sulfonamidas, tiacidas, hidantoínas, propiltiouracilo, retinoides, quinolonas e interferones.75 El intervalo promedio de inicio de la vasculitis inducida por fármacos es de 7 a 21 días.76
La característica clínica de la vasculitis cutánea es la púrpura palpable, que se encuentra clásicamente en las extremidades inferiores, aunque puede afectarse cualquier sitio de la piel. La urticaria puede ser una manifestación de vasculitis de pequeños vasos. A diferencia de la urticaria alérgica no vasculítica, la urticaria vasculítica dura más de 1 día, puede evolucionar a lesiones purpúricas y asociarse con hipocomplementemia.77 Otras características son las bulas hemorrágicas, la urticaria, las úlceras, los nódulos, la enfermedad de Raynaud y la necrosis digital.16 El mismo proceso vasculítico puede afectar órganos internos, como el hígado, riñón, intestino y SNC, y es potencialmente grave.
Desde el punto de vista histológico los vasos pequeños de la dermis muestran necrosis fibrinoide, infiltración de polimorfonucleares en la pared de los vasos sanguíneos, extravasación de eritrocitos y polvo nuclear. La inmunofluorescencia directa puede mostrar depósitos de IgM y C3 en las paredes de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, estas reacciones son mediadas por complejos inmunes. Los complejos inmunes pueden estar compuestos de anticuerpos dirigidos contra haptenos relacionados al medicamento, pero esto no se ha demostrado.
La vasculitis inducida por fármacos puede ser difícil de diagnosticar y el diagnóstico casi siempre es de exclusión.78 Deben eliminarse otras causas alternativas de vasculitis cutánea, como infección o enfermedad autoinmune.
El tratamiento consiste en suspensión del medicamento. Los esteroides sistémicos pueden ser benéficos.
Conclusión
Las reacciones por fármacos son un problema de tratamiento que suele requerir de experiencia y de un enfoque multidisciplinario. Debemos ser capaces de reconocer las enfermedades inducidas por nuevos fármacos, como la pustulosis exantematosa generalizada, y definir mejor algunos síndromes, como las reacciones adversas por medicamentos cutáneas severas, el síndrome de hipersensibilidad por medicamentos, la reacción semejante a enfermedad del suero y el lupus inducido por medicamentos. En la actualidad se cree que estas últimas cuatro entidades son causadas por la formación de metabolitos oxidativos reactivos y quizá la formación de anticuerpos contra complejos fármaco-proteína y proteínas de la piel, enzimas citocromo P-450 o ambos. El papel de la reacción cruzada con antígenos virales aún no es claro. La predisposición a erupciones inducidas por fármacos puede ser genética y la orientación familiar es parte del plan de tratamiento. Se están empleando pruebas in vitro en ciertas instituciones para manejar a los pacientes y sus familiares. El tratamiento de las reacciones severas, tanto sistémicas como cutáneas, es aún motivo de investigación y debate. Las opciones van desde suspensión obligada del agente agresor hasta uso de fármacos inmunosupresores o plasmaféresis.
Bibliografía
DR. NEAL H. SHEAR
SANDRA KNOWLES, B. SC.
DRA. LORI SHAPIRO
Una reacción adversa por medicamentos (RAM) se define como cualquier efecto nocivo, no intencionado e indeseable causado por un medicamento y que ocurre con las dosis usadas en humanos para profilaxis, diagnóstico o tratamiento.1 Las erupciones cutáneas se encuentran entre las manifestaciones más comunes de RAM.
Durante los últimos 15 años ha ocurrido un cambio dramático en nuestros conocimientos sobre las erupciones cutáneas inducidas por fármacos, que no se ha aplicado hasta ahora en la práctica clínica. El mejor enfoque para tratar las erupciones inducidas por medicamentos consiste en hacer el diagnóstico. Es claro que los fármacos causan síndromes especiales y se requiere un examen completo del paciente. Este capítulo revisa la fisiopatología y manifestaciones clínicas de las RAM cutáneas que son importantes para su correcto diagnóstico y tratamiento.
Epidemiología
Los estudios de epidemiología han demostrado que ocurren RAM en alrededor del 10 a 20 porciento de todos los pacientes hospitalizados2 y que el 3 a 6 por ciento de todos los ingresos hospitalarios son el resultado de RAM.3 En el Programa Cooperativo de Vigilancia de Fármacos de Boston,4 la prevalencia de RAM cutáneas en pacientes hospitalizados fue de 2.2 por ciento. Los antibióticos fueron responsables del 75 por ciento de las reacciones detectadas. Se ha calculado que los costos directos del hospital por RAM en los Estados Unidos son de alrededor de 1.56 billones de dólares por año.5 Las RAM constituyen la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos.6
Etiología
Las reacciones cutáneas a fármacos suelen ocurrir en pacientes con cuadro clínico complicado que puede incluir la exposición a múltiples agentes. Los nuevos fármacos iniciados en las 6 semanas previas son agentes causales potenciales, lo mismo que los medicamentos empleados en forma intermitente, incluyendo las preparaciones que se expenden sin receta y los remedios derivados de hierbas y naturistas.
Diagnóstico
MANIFESTACIONES CLINICAS
La morfología de las erupciones cutáneas puede ser exantematosa, urticariana, ampollosa o pustular. La magnitud de la reacción es variable. Por ejemplo, una vez que se ha evaluado la morfología de la reacción puede realizarse un diagnóstico específico (v.gr., erupción fija a drogas o pustulosis exantematosa generalizada). La reacción puede también presentarse como un síndrome (v.gr., reacción semejante a enfermedad del suero o a un síndrome de hipersensibilidad). Ocurre fiebre en las RAM cutáneas más serias.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial puede incluir exantemas virales (v.gr., mononucleosis infecciosa e infección por parvovirus B19), infecciones bacterianas, síndrome de Kawasaki, enfermedades del tejido conectivo y neoplasias.7
PRUEBAS DE LABORATORIO
La prueba cutánea a la penicilina con determinantes mayores y menores es útil para confirmar la reacción de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE a este antibiótico.8 Pueden ser útiles las pruebas orales en el diagnóstico de las RAM; sin embargo, no deben usarse si ha ocurrido antes una reacción seria, como síndrome de Stevens Johnson (SEJ) o necrolisis epidérmica tóxica (NET). Las pruebas con parche pueden ser útiles en el diagnóstico de las erupciones fijas por drogas o la dermatitis por contacto.9
Erupciones exantematosas
ERUPCIONES SIMPLES
Las erupciones exantematosas, también conocidas como morbiliformes, maculopapulares o escarlatiniformes, son las RAM cutáneas más comunes.4 Los exantemas simples son cambios eritematosos en la piel sin ampollas o pústulas.
Muchos medicamentos pueden causar erupciones exantematosas, incluyendo las penicilinas, sulfonamidas, barbitúricos y medicamentos antiepilépticos.4 Se desarrollan erupciones exantematosas en el 3 a 7 por ciento de los pacientes que reciben aminopenicilinas como la ampicilina y la amoxicilina. Sin embargo, estas erupciones pueden desarrollarse hasta en el 60 a 100 por ciento de los pacientes que toman estos antibióticos en forma conjunta con alopurinol o que tienen leucemia linfocítica, mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus o hiperuricemia.
Los estudios sugieren que algunas erupciones exantematosas representan hipersensibilidad mediada por células.10,11 la etiología de la erupción por ampicilina en pacientes con una infección viral se desconoce, pero la erupción no parece ser mediada por IgE y los pacientes pueden tolerar todos los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo la ampicilina, una vez que se ha resuelto el proceso infeccioso. Se ha observado una reacción semejante en el 50 por ciento de los pacientes infectados por VIH que se exponen a sulfonamidas.12
Los exantemas simples son simétricos y casi siempre generalizados. El prurito es el síntoma asociado más común. No suele ocurrir fiebre con las erupciones exantematosas simples. Estas erupciones suelen ocurrir en la primera semana de iniciado el tratamiento y casi siempre se resuelven en 7 a 14 días.13 El exantema se vuelve de rojo brillante a café cuando comienza a resolverse y puede ocasonar descamación.14
Algunos pacientes con erupciones exantematosas inducidas por ampicilina o amoxicilina pueden desarrollar un resultado positivo en una prueba del parche o una prueba intradérmica tardía.11,12 Sin embargo, las pruebas cutáneas no se consideran útiles en el diagnóstico de una erupción exantematosa.
El diagnóstico diferencial de una erupción exantematosa inducida por drogas incluye exantemas virales (debe investigarse mononucleosis infecciosa), enfermedades del tejido conectivo, infecciones bacterianas e infecciones por rickettsias. También debe pensarse en un síndrome de hipersensibilidad dentro del diagnóstico diferencial (ver adelante).
El tratamiento de las erupciones exantematosas simples suele ser de apoyo. Por ejemplo, los antihistamínicos orales usados en conjunto con compresas húmedas pueden aliviar el prurito. Los esteroides tópicos están indicados cuando los antihistamínicos no causan alivio. Se usan esteroides sistémicos solo en casos severos. Se recomienda suspender el agente agresor.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Síndrome de hipersensibilidad
El síndrome de hipersensibilidad es una reacción compleja a los fármacos que afecta varios órganos y sistemas. La triada de fiebre, erupción cutánea y afección a órganos internos indica este síndrome potencialmente grave. Ocurre en alrededor de uno de cada 3,000 exposiciones a agentes como anticonvulsivantes aromáticos (v.gr., fenitoína, fenobarbital y carbamacepina15), antibióticos sulfonamidas, dapsona, minociclina y alopurinol.16,17
Se ha sugerido que el metabolismo de los anticonvulsivantes aromáticos por el citocromo P-450 tiene un papel pivote en el desarrollo del síndrome de hipersensibilidad.18 En la mayoría de las personas los metabolitos químicamente reactivos que se producen se detoxifican por las epóxido hidrolasas. Si la detoxificación es defectuosa uno de los metabolitos puede actuar como hapteno e iniciar una respuesta inmune, estimular apoptosis o causar necrosis celular en forma directa.
En un estudio,18 el 75 por ciento de los pacientes con reacción o síndrome de hipersensibilidad a un anticonvulsivante aromático mostró reactividad cruzada in vitro a los otros dos anticonvulsivantes aromáticos. Además, las pruebas in vitro han demostrado que existe ocurrencia familiar de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes.18 Aunque el lamotrigine no es un anticonvulsivante aromático, puede causar también una reacción de hipersensibilidad.19,20
Los antibióticos sulfonamidas pueden provocar reacciones de hipersensibilidad en las personas susceptibles. La vía metabólica principal de las sulfonamidas incluye la acetilación del fármaco a un metabolito no tóxico y su excreción renal. Una vía metabólica alternativa, cuantitativamente más importante en pacientes que son acetiladores lentos, incluye al sistema oxidasa de función mixta del citocromo P-450. Estas enzimas transforman el compuesto original en metabolitos reactivos, principalmente hidroxilaminas y compuestos nitrosos, que producen citotoxicidad independiente de los anticuerpos preformados específicos contra el fármaco. En la mayoría de las personas ocurre detoxificación de estos metabolitos. Sin embargo, pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes que son incapaces de detoxificar los metabolitos (v.gr., los que tienen deficiencia de glutatión).21 Aunque el defecto de detoxificación se presenta en el 2 por ciento de la población, solo una de cada 10,000 personas manifiesta un síndrome de hipersensibilidad en respuesta a las sulfonamidas. Los hermanos y otros familiares en primer grado de los pacientes con defectos de detoxificación tienen mayor riesgo (quizá uno de cuatro) de tener un defecto semejante.
Otras aminas aromáticas, como la procainamida, la dapsona y el acebutolol, se metabolizan también a compuestos químicamente reactivos. Los autores recomiendan que los pacientes que desarrollan síntomas compatibles con una reacción de hipersensibilidad eviten estas aminas aromáticas porque existe la posibilidad de reacción cruzada. Sin embargo, no ocurre reacción cruzada entre las sulfonamidas y fármacos que no son aminas aromáticas (v.gr., sulfonilureas, diuréticos tiacídicos, furosemide y acetazolamida).
La reacción de hipersensibilidad ocurre con más frecuencia en la primera exposición al fármaco y los síntomas iniciales comienzan 1 a 6 semanas después de la exposición [ver tabla 1]. En la mayoría de los pacientes ocurren fiebre y malestar, que pueden asociarse con faringitis y linfadenopatía cervical. En algunos pacientes puede ocurrir linfocitosis atípica con eosinofilia subsecuente durante las fases iniciales de la reacción. La erupción cutánea, que ocurre en alrededor del 85 por ciento de los pacientes, puede variar de una erupción exantematosa [ver figura 1] al síndrome más serio de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. El hígado suele afectarse, ocurriendo hepatitis, y también otros órgans como el riñón (v.gr., nefritis intersticial y vasculitis), el sistema nervioso central (v.gr., encefalitis y meningitis aséptica) y los pulmones (v.gr., neumonitis intersticial, síndrome de insuficiencia respiratoria y vasculitis). Un subgrupo de pacientes puede volverse hipotiroideo por una tiroiditis autoinmune que ocurre en los primeros 2 meses después del inicio de los síntomas.22
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| Figura 1 |
| Síndrome de hipersensibilidad |
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Después de la sospecha de síndrome de hipersensibilidad por el complejo sintomático de fiebre, erupción y linfadenopatía, algunas pruebas de laboratorio pueden usarse para evaluar la afección a órganos internos, que puede ser asintomática. Debe realizarse una citología hemática completa, examen de orina y medición de las transaminasas hepáticas y de la creatinina sérica. Además, el clínico debe guiarse por síntomas que sugieran afección orgánica específica (v.gr., síntomas respiratorios). La función tiroidea debe evaluarse al iniciar los síntomas y 2 a 3 meses después. La biopsia de piel puede ser útil cuando el paciente tiene una erupción ampollosa o pustular. Por desgracia, no se dispone de pruebas diagnósticas o confirmatorias. Se usa una prueba in vitro empleando un sistema microsomal hepático de ratón para propósitos de investigación y para caracterizar a los pacientes que desarrollan este síndrome de hipersensibilidad.18,23 Debido a la severidad de las reacciones no se recomienda intentar de nuevo el medicamento por vía oral.
Aunque el papel de los esteroides es controvertido, la mayoría de los clínicos eligen iniciar prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/día cuando los síntomas son severos. Pueden usarse antihistamínicos, esteroides tópicos o ambos para aliviar los síntomas. Debido a que el riesgo de desarrollar síndrome de hipersensibilidad en los familiares de primer grado de los pacientes que han tenido este tipo de reacciones es bastante más grande que en la población general, debe aconsejarse a los familiares sobre esta posibilidad.
Erupciones urticarianas
ERUPCIONES SIMPLES
Urticaria y angioedema
La urticaria se caracteriza por ronchas eritematosas y pruriginosas de tamaño variable que pueden ocurrir con cualquier medicamento. Cuando los tejidos dérmicos profundos y subcutáneos también están edematizados la reacción se conoce como angioedema.
La urticaria y el angioedema suelen ser resultado de una reacción de hipersensibilidad inmediata tipo I. Este mecanismo se ejemplifica en las reacciones inmediatas a la penicilina y otros antibióticos. La unión del fármaco o su metabolito a la IgE unida a las superficies de las células cebadas de la piel causa activación, degranulación y liberación de mediadores vasoactivos como histamina, leucotrienos y prostaglandinas.24
Las reacciones urticarianas pueden también deberse a activación no inmunológica de los mediadores inflamatorios. Los medicamentos como el ácido acetilsalicílico, los antinflamatorios no esteroides (AINE),25 el medio de contraste y los analgésicos narcóticos26 pueden causar liberación directa de la histamina de las células cebadas, independientemente de la IgE. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son causa frecuente de angioedema.27 El mecanismo de esta reacción no es claro pero puede relacionarse con acúmulo de bradicinina o activación del sistema del complemento.
Aunque los medicamentos tienden a causar urticaria, angioedema o ambos, otros agentes causales son alimentos, factores físicos (v.gr., dermografismo y urticaria colinérgica) y factores idiopáticos. Ciertos alimentos contienen proteínas que pueden reaccionar en forma cruzada con proteínas del látex, como los plátanos, el kiwi, los aguacates y las nueces, y pueden provocar prurito y edema oral o ampollas después de su ingestión. Las personas con mayor riesgo de desarrollar alergia al látex son los niños con espina bífida y los trabajadores del área de la salud.28,29 La alergia al látex puede manifestarse como urtinaria por contacto en sitios de exposición al látex, como edema de los labios en un paciente que ha inflado un globo o usado un chupón. El contacto con polvo aerosolizado de los guantes de látex a los que puede adherirse proteína de látex puede provocar síntomas en las mucosas, como prurito, inflamación ocular, rinorrea, estornudos o sibilancias. También puede ocurrir anafilaxia.30
Los síntomas y signos de las reacciones alérgicas mediadas por IgE típicamente son prurito, urticaria, rubor cutáneo, angioedema, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, congestión nasal, rinorrea, edema laríngeo y broncoespasmo, hipotensión o ambos. No suele ocurrir fiebre con la urticaria o el angioedema. En general, las lesiones individuales de urticaria duran menos de 24 horas, aunque pueden desarrollarse nuevas lesiones en forma continua. Con el tratamiento con inhibidores de la ECA el inicio de las reacciones adversas suele ser en horas, pero puede ocurrir hasta una semana a varios meses después de iniciado el tratamiento.31 Con el tratamiento el angioedema resultante suele resolverse en 48 horas.
Las pruebas cutáneas pueden ser útiles en casos de urticaria mediada por IgE. Por ejemplo, las pruebas cutáneas de penicilina a determinantes mayores y menores identifica alrededor del 99 por ciento de los pacientes que han tenido una reacción mediada por IgE a la penicilina.8 La prueba cutánea con látex es un indicador sensible de sensibilización por IgE.32 Para los agentes con peso molecular alto, como insulina,33 protamina,34 y vacunas que contienen huevo, las reacciones cutáneas inmediatas positivas indican a los pacientes con riesgo de reacciones mediadas por IgE.
Se recomienda suspender el agente causal. Cuando ocurre angioedema o anafilaxia puede requerirse tratamiento inmediato con epinefrina y esteroides sistémicos. Casi siempre se logra alivio sintomático con antihistamínicos (bloqueadores de los receptores H1).
ERUPCIONES COMPLEJAS
Reacciones semejantes a enfermedad del suero
Las reacciones semejantes a enfermedad del suero se definen por fiebre, erupción cutánea (casi siempre urticaria) y artralgias, que ocurren 1 a 3 semanas después del inicio del medicamento. Pueden existir otros síntomas, como linfadenopatía y eosinofilia. A diferencia de la enfermedad del suero real, las reacciones semejantes a enfermedad del suero no tienen complejos inmunes, hipocomplementemia, vasculitis, ni lesiones renales [ver tabla 1].
Los estudios epidemiológicos en niños sugieren que el riesgo de reacción semejante a enfermedad del suero es mayor con cefaclor que con otros antibióticos, incluyendo otras cefalosporinas.35,36 La incidencia global de reacciones semejantes a enfermedad del suero por cefaclor parece ser de 0.024 a 0.2 por esquema prescrito del medicamento.
Aunque se desconoce la patogenia, se ha postulado que en los huéspedes genéticamente susceptibles el metabolismo del cefaclor produce un metabolito reactivo que puede unirse a proteínas tisulares y despertar una respuesta inflamatoria que se manifiesta como una reacción semejante a enfermedad del suero.37
Otros fármacos que han sido implicados en este tipo de reacción son el cefprozil38 y la minocliclina.17,39 La incidencia de reacciones semejantes a enfermedad del suero causadas por estos medicamentos se desconoce.
Se recomienda la suspensión del fármaco responsable y el tratamiento sintomático con antihistamínicos y esteroides tópicos para los pacientes con reacciones parecidas a enfermedad del suero. Algunos pacientes con síntomas más severos pueden requerir un esquema breve con esteroides orales. En el futuro deberá evitarse el medicamento causal. Para el cefaclor y el cefprozil el riesgo de reacción cruzada con los antibióticos beta-lactámicos es pequeño y casi siempre se toleran bien otras cefalosporinas.40 Sin embargo, algunos clínicos recomiendan que los pacientes que han tenido reacciones semejantes a enfermedad del suero por cefaclor eviten todos los medicamentos beta-lactámicos.41
Erupciones ampollosas
ERUPCIONES SIMPLES
Erupciones fijas a drogas
Las erupciones fijas a drogas suelen aparecer como máculas solitarias, pruriginosas, eritematosas, rojo brillante u obscuro, que evolucionan hacia una placa edematosa [ver figura 2]. En algunos pacientes pueden existir múltiples lesiones. Puede ocurrir formación de ampollas y erosión en las superficies mucosas.
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| Figura 2 |
| Erupción fija a drogas |
Las erupciones fijas a drogas recurren en la misma zona de piel después de la readministración del medicamento causal. Muchos medicamentos han sido implicados en la producción de erupciones fijas a drogas, incluyendo fenolftaleína, ibuprofen, sulfonamidas, tetraciclinas y barbitúricos. La patogenia de las erupciones fijas a drogas no se ha dilucidado del todo.
Las erupciones fijas a drogas son más comunes en los genitales y el área perianal, aunque pueden ocurrir en cualquier zona de la piel. El inicio de la lesión puede ser súbito, desarrollándose 30 minutos a 8 a 16 horas después de la ingestión del medicamento. En los pacientes que continúan tomando el fármaco agresor el número de sitios de erupción puede aumentar en forma gradual.42
Después de la fase aguda inicial, que dura días a semanas, se desarrolla hiperpigmentación residual. Algunos pacientes pueden quejarse de ardor o picazón en los sitios afectados. Las manifestaciones sistémicas, que ocurren en el 25 por ciento de los casos, pueden incluir fiebre, malestar y síntomas abdominales.43
Existen pruebas diagnósticas no concluyentes, pero puede ser útil una prueba de provocación con el fármaco sospechoso para confirmar el diagnóstico. La prueba del parche en el sitio de lesión previa causa una respuesta positiva en alrededor del 30 por ciento de los pacientes.44
El tratamiento incluye suspensión del agente causal y tratamiento sintomático (v.gr., esteroides tópicos).
Seudoporfiria
La seudoporfiria es un trastorno cutáneo fototóxico que puede recordar a la porfiria cutánea tarda (PCT) o a la porfiria eritropoyética (PEP). Las tetraciclinas, el furosemide y el naproxen han sido implicados en la seudoporfiria PCT y PEP.14
La erupción puede comenzar un día después del inicio del tratamiento o ocurrir hasta un año después. La seudoporfiria PCT se caracteriza por fragilidad de la piel, formación de ampollas y cicatrices en las áreas expuestas a la luz del sol, y se asocia con un metabolismo de la porfirina normal. El segundo patrón clínico semeja a la PEP y se manifiesta como ardor cutáneo, eritema, vesículas, cicatrices angulares y engrosamiento céreo de la piel.
Debido al riesgo de cicatrización facial permanente, el fármaco implicado debe suspenderse cuando ocurre fragilidad, ampollas y cicatrización de la piel.45 Además, debe recomendarse al paciente el uso de pantallas solares de amplio espectro y ropa protectora.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Enfermedad lineal por IgA inducida por fármacos
La enfermedad lineal por IgA es una dermatosis bulosa autoinmune que se identifica por el depósito lineal de IgA en la zona de la membrana basal.46 Este padecimiento puede ser inducido por medicamentos como vancomicina, litio, diclofenaco y amiodarona. Es posible que la enfermedad inducida por fármacos represente una respuesta inmunológica al fármaco agresor.
La enfermedad lineal por IgA inducida por fármacos es heterogénea en su presentación clínica. Se han mostrado casos que morfológicamente recuerdan al eritema multiforme, el penfigoide buloso y la dermatitis herpetiforme. Las lesiones mucosas o conjuntivales son menos comunes en la enfermedad inducida por drogas que en la enfermedad idiopática. Ocurre remisión espontánea una vez que se suspende el agente agresor, y los depósitos inmunes desaparecen de la piel al resolverse las lesiones.47
Se requiere de la biopsia para el diagnóstico. Histológicamente los dos padecimientos son similares. Un estudio sugiere que, como en el caso de la variedad idiopática, el antígeno blanco no es único en la enfermedad inducida por fármacos. Aunque el 13 a 30 por ciento de los pacientes con enfermedad lineal por IgA esporádica tienen anticuerpos circulantes contra la membrana basal, estos no se han reportado en los casos inducidos por fármacos.48
Pénfigo inducido por fármacos
El pénfigo puede ser inducido o desencadenado por fármacos (i.e., la enfermedad latente es desenmascarada por la exposición al fármaco).
Los fármacos que causan pénfigo son la penicilina, la rifampicina, la fenilbutazona, el propranolol, la progesterona, el piroxicam, el interferón beta, la interleucina-2 y la levodopa.49 Es posible que un grupo amido activo encontrado en fármacos tiol como la penicilina y las cefalosporinas y en fármacos no tiol como el enalapril contribuya a la patogenia del pénfigo.50,51
El pénfigo foliáceo [ver figura 3]50,52 causado por penicilamina y otros fármacos tiol tiende a resolverse en forma espontánea en el 35 a 50 por ciento de los casos. El intervalo promedio de inicio es de 1 año y se detectan anticuerpos antinucleares en el 25 por ciento de los pacientes afectados.
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| Figura 3 |
| Pénfigo foliáceo |
La mayoría de los pacientes con pénfigo inducido por fármacos no tiol presentan datos clínicos, histológicos, inmunológicos y de evolución semejantes a los del pénfigo vulgar idiopático [ver figura 4]. El pénfigo inducido por fármacos se asocia con afección de mucosas. Ocurre recuperación espontánea después de la suspensión del medicamento en el 15 por ciento de los pacientes afectados.
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| Figura 4 |
| Pénfigo vulgar |
El tratamiento del pénfigo inducido por fármacos comienza con la suspensión del medicamento agresor. Suelen requerirse esteroides sistémicos hasta que desaparezcan todos los síntomas de enfermedad activa. Se requiere vigilancia periódica después de la remisión para detectar las recaídas tempranas. El suero del paciente debe ser vigilado con regularidad en busca de autoanticuerpos.53
Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
Estas erupciones, que pueden representar variantes del mismo proceso patogénico, constituyen un espectro desde el eritema multiforme (EM) hasta las reacciones más serias, como el SSJ y la NET [ver figura 5].
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| Figura 5 |
| Necrolisis epidérmica tóxica |
Un gran porcentaje de los casos de EM y SEJ no se relacionan con fármacos y pueden ser secundarios a varios factores predisponentes, incluyendo infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes. Los medicamentos que con más frecuencia se citan como causantes de EM, SEJ y NET son los anticonvulsivantes, los antibióticos (v.gr., sulfonamidas), el alopurinol y los AINE (v.gr., piroxixam).54
Un gran porcentaje de casos de EM y SEJ no se relacionan con fármacos y pueden deberse a otros factores predisponentes, como infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes. Los fármacos que con más frecuencia producen EM, SEJ y NET son los anticonvulsivantes, los antibióticos (v.gr., sulfonamidas), el alopurinol y los AINE (v.gr., piroxicam).54
La patogenia de las RAM cutáneas severas se desconoce, aunque se ha postulado una base metabólica. Las sulfonamidas y los anticonvulsivantes, los dos grupos de fármacos que con más frecuencia se asocian con SEJ y NET, se metabolizan a metabolitos tóxicos que después son detoxificados por la mayoría de las personas. Sin embargo, en los pacientes con un defecto genético, el metabolito puede unirse en forma covalente a proteínas. En algunos de estos pacientes el complejo metabolito-proteína puede despertar una respuesta inmune que cause una RAM cutánea.55
Desde el punto de vista clínico, los patrones de reacción de EM, SEJ y NET se caracterizan por la triada de erosiones en las mucosas, lesiones en blanco de tiro y necrosis epidérmica con desprendimiento de la piel.56 Mientras más severa es la reacción mayor probabilidad existe de que sea causada por fármacos. Se han reportado casos de RAM cutánea severa asociada con lamotrigine hasta en uno de cada 1,000 adultos, y esta cifra es mayor aún en niños. El riesgo aumenta en presencia de ácido valproico.
Para descartar la afección concomitante a órganos internos deben realizarse citologías hemáticas completas, mediciones de enzimas hepáticas y radiografías de tórax.
El tratamiento del EM, SEJ y NET incluye suspender el fármaco sospechoso y medidas de apoyo como cuidado de las lesiones, hidratación y apoyo nutricional.58,59 El uso de esteroides en el SEJ y la NET es motivo de controversia. Algunos clínicos consideran que los esteroides pueden ser benéficos cuando se administran en forma temprana en la enfermedad y en dosis relativamente altas.60 Sin embargo, otros sugieren que los esteroides no acortan el tiempo de recuperación y pueden incrementar el riesgo de complicaciones, incluyendo infecciones secundarias y hemorragia gastrointestinal.58,61 Estudios no controlados han demostrado que la plasmaféresis puede ser eficaz en el tratamiento de la NET.62 Los pacientes que han desarrollado una RAM cutánea severa (EM, SEJ o NET) no deben intentar recibir el fármaco de nuevo ni ser desensibilizados con el medicamento.
Erupciones pustulares
ERUPCIONES SIMPLES
Erupciones acneiformes
Algunas erupciones que morfológicamente se parecen al acné vulgar pueden deberse a la ingestión de medicamentos. Los yoduros, bromuros, hormona adrenocorticotrópica, esteroides, isoniacida, andrógenos, litio, dactinomcina y fenitoína pueden inducir lesiones acneiformes.63 En el 1 a 2 por ciento de niños adolescentes tratados con testosterona por estatura corta se desarrolló acné fulminante.64
El acné inducido por fármacos puede aparecer en áreas típicas, como brazos y piernas, y suele ser monomorfo.65 Por lo general no existen comedones ni fiebre. Las erupciones acneiformes no afectan niños prepúberes, lo que indica que el ambiente hormonal es un prerrequisito. La tretinoína tópica puede ser útil cuando no pueda suspenderse el medicamento.
ERUPCIONES COMPLEJAS
Pustulosis exantematosa generalizada aguda
La pustulosis exantematosa generalizada aguda se caracteriza por inicio agudo, con fiebre y una erupción cutánea con pústulas estériles no foliculares sobre una base de eritema y edema66 [ver figura 6], la leucocitosis es otro hallazgo común. Ocurre descamación generalizada dos semanas después. El diagnóstico diferencial incluye psoriasis pustulosa, síndrome de hipersensibilidad con pústulas y erupciones pustulares de la infancia.
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| Figura 6 |
| Pustulosis exantematosa generalizada aguda |
La pustulosis exantematosa generalizada aguda se asocia principalmente con antibióticos beta-lactámicos y macrólidos.67 Sin embargo, se ha implicado a muchos otros fármacos, incluyendo bloqueadores de los canales del calcio y analgésicos. En la mayoría de los pacientes se requiere suspender el tratamiento.
Otras erupciones
NECROSIS DE LA PIEL INDUCIDA POR ANTICOAGULANTES
Los medicamentos anticoagulantes pueden inducir estados hipercoagulables con infarto vascular subsecuente y necrosis cutánea [ver figura 7]. Tanto la coumarina como la heparina pueden causar necrosis cutánea. Los datos clínicos que ayudan a distinguir estas reacciones son la localización, el tiempo, la cuenta de plaquetas y el diagnóstico principal [ver tabla 2].
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| Figura 7 |
| Necrosis cutánea inducida por coumarina |
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La patogenia de la necrosis cutánea inducida por coumarina consiste en el desarrollo paradójico de trombos oclusivos en las vénulas cutáneas y subcutáneas causados por un estado de hipercoagulabilidad temporal. Esto es resultado de la supresión de la proteína C, un anticoagulante natural, en mayor grado que de los factores procoagulantes naturales. La necrosis cutánea inducida por coumarina se asocia con deficiencia de proteína C y S, pero no se justifica la investigación de este dato antes del tratamiento.
Se calcula que una de cada 10,000 personas que reciben coumarina tienen riesgo de este evento adverso.68 La prevalencia es de cuatro veces más en mujeres que en varones. En ambos sexos la incidencia máxima ocurre en las sexta y séptima décadas de la vida. Los pacientes afectados tienden a ser obesos.
La necrosis de la piel inducida por coumarina comienza 3 a 5 días después del inicio del tratamiento. Se desarrollan placas rojas y dolorosas en los sitios ricos en tejido adiposo, como mamas, glúteos y caderas. Estas placas pueden formar ampollas, ulcerarse o convertirse en áreas necróticas. En el 25 por ciento de los pacientes existe una infección asociada, como neumonía, infección viral o erisipela. El síndrome del ortejo morado ocurre 3 a 8 semanas después de iniciado el tratamiento con coumarina.
El tratamiento consiste en suspender el anticoagulante, administrar vitamina K e infundir heparina en dosis terapéuticas. Se ha usado el plasma fresco congelado y los concentrados de proteína C purificados.69 Se recomiendan medidas de apoyo para la piel. Se requiere cirugía plástia en el 60 por ciento de los pacientes afectados.
Una complicación del tratamiento con heparina es la trombocitopenia y trombosis secundarias.70 La trombocitopenia tipo 1 inducida por heparina consiste en una reducción leve y temporal en la cuenta de plaquetas durante los primeros 4 días de tratamiento y se relaciona con el efecto proagregante de plaquetas de la heparina. La trombocitopenia por heparina tipo 2 es una trombocitopenia severa que ocurre 4 a 14 días después del inicio de la heparina y antes cuando ha existido una exposición previa. La principal complicación de la trombocitopenia inducida por heparina de tipo 2 es la trombosis, arterial o venosa. Los eventos incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio, trombosis cerebral e infarto en las extremidades que requiere amputación en el 20 por ciento de los pacientes. El tratamiento requiere de la suspensión de la heparina y de formas alternativas de anticoagulación, como danaparoide o ancrod.
ERUPCIONES LIQUENOIDES INDUCIDAS POR FARMACOS
El liquen plano inducido por fármacos produce lesiones que son clínica e histológicamente indistinguibles del liquen plano idiopático. Muchos medicamentos, incluyendo beta bloqueadores, penicilamina, AINE, oro e inhibidores de la ECA, en especial captopril, pueden producir este tipo de reacción.
El periodo latente entre el inicio de la administración del medicamento y la aparición de la erupción es variable. El tiempo promedio latente es entre 2 meses y 3 años para la penicilamina, alrededor de 1 año para los agentes bloqueadores beta adrenérgicos y de 3 a 6 meses para los inhibidores de la ECA. El perido de latencia puede ser menor si el paciente ha estado expuesto antes al fármaco.71,72 En general, suele ocurrir resolución de las lesiones en 2 a 4 meses.
Se ha intentado en algunos pacientes volver a probar el medicamento, con reactivación de los síntomas en 4 a 15 días.72 La prueba del parche no ha sido útil en la mayoría de los casos de liquen plano inducido por medicamentos. Sin embargo, los resultados de las pruebas del parche realizadas con inductores de contacto de erupciones tipo liquen plano (v.gr., reveladores de películas de color y materiales de restauración dental) suelen ser positivas.71
VASCULITIS INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
La vasculitis inducida por medicamentos representa alrededor del 10 porciento de las vasculitis cutáneas agudas y suele afectar los vasos pequeños [ver figura 8].73 Debe pensarse en vasculitis inducida por fármacos en cualquier paciente con vasculitis de pequeños vasos confinada a la piel.74 Los medicamentos que se asocian con vasculitis incluyen alopurinol, penicilina y aminopenicilinas, sulfonamidas, tiacidas, hidantoínas, propiltiouracilo, retinoides, quinolonas e interferones.75 El intervalo promedio de inicio de la vasculitis inducida por fármacos es de 7 a 21 días.76
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| Figura 8 |
| Vasculitis leucocitoclástica |
La característica clínica de la vasculitis cutánea es la púrpura palpable, que se encuentra clásicamente en las extremidades inferiores, aunque puede afectarse cualquier sitio de la piel. La urticaria puede ser una manifestación de vasculitis de pequeños vasos. A diferencia de la urticaria alérgica no vasculítica, la urticaria vasculítica dura más de 1 día, puede evolucionar a lesiones purpúricas y asociarse con hipocomplementemia.77 Otras características son las bulas hemorrágicas, la urticaria, las úlceras, los nódulos, la enfermedad de Raynaud y la necrosis digital.16 El mismo proceso vasculítico puede afectar órganos internos, como el hígado, riñón, intestino y SNC, y es potencialmente grave.
Desde el punto de vista histológico los vasos pequeños de la dermis muestran necrosis fibrinoide, infiltración de polimorfonucleares en la pared de los vasos sanguíneos, extravasación de eritrocitos y polvo nuclear. La inmunofluorescencia directa puede mostrar depósitos de IgM y C3 en las paredes de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, estas reacciones son mediadas por complejos inmunes. Los complejos inmunes pueden estar compuestos de anticuerpos dirigidos contra haptenos relacionados al medicamento, pero esto no se ha demostrado.
La vasculitis inducida por fármacos puede ser difícil de diagnosticar y el diagnóstico casi siempre es de exclusión.78 Deben eliminarse otras causas alternativas de vasculitis cutánea, como infección o enfermedad autoinmune.
El tratamiento consiste en suspensión del medicamento. Los esteroides sistémicos pueden ser benéficos.
Conclusión
Las reacciones por fármacos son un problema de tratamiento que suele requerir de experiencia y de un enfoque multidisciplinario. Debemos ser capaces de reconocer las enfermedades inducidas por nuevos fármacos, como la pustulosis exantematosa generalizada, y definir mejor algunos síndromes, como las reacciones adversas por medicamentos cutáneas severas, el síndrome de hipersensibilidad por medicamentos, la reacción semejante a enfermedad del suero y el lupus inducido por medicamentos. En la actualidad se cree que estas últimas cuatro entidades son causadas por la formación de metabolitos oxidativos reactivos y quizá la formación de anticuerpos contra complejos fármaco-proteína y proteínas de la piel, enzimas citocromo P-450 o ambos. El papel de la reacción cruzada con antígenos virales aún no es claro. La predisposición a erupciones inducidas por fármacos puede ser genética y la orientación familiar es parte del plan de tratamiento. Se están empleando pruebas in vitro en ciertas instituciones para manejar a los pacientes y sus familiares. El tratamiento de las reacciones severas, tanto sistémicas como cutáneas, es aún motivo de investigación y debate. Las opciones van desde suspensión obligada del agente agresor hasta uso de fármacos inmunosupresores o plasmaféresis.
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