VII CANCER DE MAMA

DRA. NANCY E. DAVIDSON

Es posible que en 1999 se hayan diagnosticado alrededor de 176,000 casos de cáncer de mama invasor, el cáncer más común que no es de piel en las mujeres americanas, causando alrededor de 44,000 fallecimientos.¹ La incidencia y mortalidad han alcanzado una meseta y han disminuido un poco tanto en los Estados Unidos² como en algunas partes de Europa occidental. Esto se ha atribuido a varios factores, como detección temprana por el uso de mamografía de escrutinio y uso apropiado de tratamiento adyuvante sistémico. Recientemente se han publicado extensas revisiones sobre el cáncer de mama y su tratamiento. ³

Etiología y epidemiología

La incidencia del cáncer de mama en los Estados Unidos ha aumentado en forma constante desde la Segunda Guerra Mundial. Se han identificado múltiples factores de riesgo para esto. El cáncer de mama es una enfermedad predominante de mujeres, aunque también ocurre en hombres, con una incidencia de aproximadamente el 1 por ciento en relación al observado en mujeres. Entre los principales factores de riesgo se incluyen edad avanzada e historia familiar. La incidencia aumenta con la edad y alrededor del 75 por ciento de los cánceres de mama se diagnostican en mujeres mayores de 50 años. El diagnóstico del cáncer de mama en familiares de primer grado menores de 50 años se asocia con un riesgo tres a cuatro veces mayor. Alrededor del 5 a 8 por ciento de los casos de cáncer de mama ocurre en familias con riesgo alto. Se han identificado varios síndromes de cáncer de mama familiar con alteraciones moleculares específicas. Entre estos se incluyen el síndrome de cáncer de mama-ovario, que se atribuye a mutaciones de línea germinal en cualquiera de dos genes de susceptibilidad para el cáncer de mama, BRCA1 y BRCA2. Estas mutaciones se heredan en forma autosómica dominante y pueden trasmitirse tanto por línea materna como paterna. Los estudios de asociación iniciales sugieren que la mutación de línea germinal en cualquiera de estos dos genes se asocia con un riesgo de cáncer de mama durante la vida de hasta 85 por ciento. Sin embargo, estudios de población más recientes indican que se desarrolla cáncer de mama en el 50 a 60 por ciento de los portadores.⁴ Otros síndromes hereditarios de cáncer de mama son el síndrome Li-Fraumeni, que se asocia con mutaciones de línea germinal en el gen supresor de tumores p53,⁵ y la enfermedad de Cowden, que se asocia a mutaciones heredadas en el gen PTEN.⁶ Los factores de riesgo reproductivos incluyen menarca temprana, menopausia tardía, primer embarazo tardío y nuliparidad. Todos estos parecen condicionar una exposición prolongada de la mama a estrógenos. Estudios patológicos cuidadosos han demostrado que ciertos tipos de patología mamaria, como la hiperplasia atípica y el carcinoma lobular in situ, se asocian también con mayor riesgo. Además, ciertos factores ambientales y de otro tipo aumentan el riesgo de cáncer de mama. Estos factores incluyen exposición a radiación ionizante durante la adolescencia,⁷ uso prolongado de sustitución hormonal,⁸ uso continuo de anticonceptivos orales,⁹ y consumo de alcohol. ¹⁰ Estudios epidemiológicos a gran escala han sido incapaces de demostrar una relación convincente entre la exposición a ciertos pesticidas¹¹ o dieta rica en grasas^12,13 y el desarrollo de cáncer de mama.

Prevención

Existe gran interés en el desarrollo de estrategias para prevenir el cáncer de mama. Los enfoques farmacológicos son los que hasta el momento están más desarrollados. Se ha probado el uso del antiestrógeno no esteroide tamoxifén, base en el manejo del cáncer de mama, como agente quimiopreventivo. Un estudio extenso en los Estados Unidos distribuyó en forma aleatoria a 13,388 mujeres de alto riesgo para recibir tamoxifén o placebo durante 5 años.¹⁴ La inclusión a este estudio se basó en un mayor riesgo de cáncer de mama y los factores de riesgo empleados para ello fueron edad mayor de 60 años, diagnóstico de carcinoma lobular in situ o edad de 35 a 59 años con varios factores de riesgo que, cuando se combinaran, dieran como resultado un riesgo de 1.67 por ciento o mayor de desarrollar cáncer de mama en 5 años. En este último grupo de mujeres el riesgo se calculó por la modificación de un modelo de riesgo validado previamente. El uso de tamoxifén se asoció con reducción en el diagnóstico de cáncer de mama en alrededor del 50 por ciento, y el beneficio se observó en todos los grupos de edad. Otros efectos del tamoxifén se resumen en la tabla 1. Como regla general, el aumento en eventos adversos serios, como cáncer de endometrio o eventos tromboembólicos, se limitó a mujeres mayores de 50 años. Con base en estos datos, la Food and Drug Administration ha autorizado el uso del tamoxifén para disminuir la ocurrencia de cáncer de mama en las mujeres con riesgo alto, definido por los mismos datos de este estudio de prevención. En Inglaterra¹⁵ e Italia¹⁶ se realizaron otros dos estudios de prevención con tamoxifén. Ninguno mostró ventajas con el uso de tamoxifén y este dato se ha atribuido al menor tamaño y las variaciones en los criterios de selección de los dos estudios. En especial, el pequeño tamaño de la muestra y el menor riesgo basal de cáncer de mama pueden haber limitado la capacidad de estos estudios para detectar un efecto del tamoxifén. En la actualidad se realiza otro estudio multinacional, el Estudio de Intervención Internacional de Cáncer de Mama. En la tabla 2 se destacan las características de los estudios reportados.

Tabla 1 Evolución en el Estudio de Quimioprevención  con Tamoxifén NSABP P-114

Evolución Placebo (N=6,576) Tamoxifén (N=6,576) Relación de riesgo Intervalo de confianza al 95% Cáncer de mama invasor 175 89 0.51 0.39-0.66 Cáncer endometrial 15 36 2.53 1.35-4.97 Otros cánceres 97 97 1.00 0.75-1.35 Infarto del miocardio 28 31 1.11 0.65-1.92 Evento cerebrovascular 24 38 1.59 0.93-2.77 Embolia pulmonar 6 18 3.01 1.15-9.27 Trombosis venosa profunda 22 35 1.60 0.91-2.86 Fracturas 137 111 0.81 0.63-1.05 Desarrollo de cataratas 507 574 1.14 1.01-1.29 NSABP P-1¾ Proyecto nacional de cirugía adyuvante para mama e intestino en EUA

Tabla 2 Estudios de quimioprevención con tamoxifén para el cáncer de mama

Estudio Número de participantes Eventos de cáncer de  mama Seguimiento promedio Características de los participantes Resultados NSABP P-1 13,388 358 55 meses Riesgo ³1.67 % a 5 años  de desarrollar cáncer de mama  No THS concomitante 76% con familiar en primer grado afectado 39% mayor de 50 años Reducción global del 49 % en el diagnóstico de cáncer de mama en el grupo con tamoxifén  Italia 5,408 41 46 meses No se requirió riesgo aumentado  Se permitio THS 12 % con un familiar en primer grado afectado 38 % de menos de 50 años  Se requirió histerectomía No hubo diferencia en el diagnóstico de cáncer de mama excepto en quienes recibieron  THS Reino Unido 2,471 70 70 meses Mayor riesgo por historia familiar THS concomitande en 26 % 96 %con familiar en primer grado afectado 62 % menores de 50 años No hubo diferencia en la incidencia de cáncer de mama THS- tratamiento hormonal sustitutivo

Otros moduladores selectivos de los receptores de estrógenos son motivo de investigación actual. Uno solo, el raloxifeno, está autorizado para emplearse en la prevención de osteoporosis de mujeres posmenopáusicas. Los resultados iniciales de los estudios de osteoporosis sugieren que el raloxifeno puede también disminuir el riesgo de cáncer de mama y útero. ¹⁷ Sin embargo, sus efectos preventivos sobre el cáncer no se han examinado en forma directa. La capacidad del raloxifeno para prevenir el cáncer de mama se comparará con el del tamoxifén en el próximo estudio sobre prevención de cáncer de mama en los Estados Unidos, que se realizará en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama. Además, con base en modelos preclínicos, el fenretidine, un derivado de la vitamina A, ha sido evaluado como agente quimiopreventivo de cáncer de mama en un estudio italiano, cuyo seguimiento continúa.

Se han sugerido estrategias de prevención que incluyen alteraciones en el estilo de vida. La Iniciativa sobre Salud en la Mujer, de los EUA, está examinando el valor de la dieta baja en grasa como medio de prevenir el cáncer de mama. El ejercicio regular, en especial durante la adolescencia, puede asociarse con menor riesgo de cáncer de mama. Por inferencias de los estudios epidemiológicos mencionados antes, la abstinencia de alcohol puede disminuir un poco el riesgo de cáncer de mama.

Se ha considerado a la mastectomía profiláctica como un medio para disminuir el riesgo de cáncer de mama, en especial en las mujeres con riesgo alto por historia familiar intensa o en mujeres portadoras de los genes mutados de susceptibilidad. No se han realizado estudios prospectivos sobre la cirugía preventiva. Sin embargo, los estudios de bases de datos sugieren que la mastectomía bilateral profiláctica puede disminuir el desarrollo de cáncer de mama hasta en un 90 por ciento.¹⁸ Es importante que las mujeres que consideran este método de prevención conozcan sobre reportes de desarrollo de cáncer en remanentes de tejido mamario después de la cirugía profiláctica. Tampoco se sabe si la cirugía profiláctica es mejor que el escrutinio intensivo aunado con el tratamiento apropiado para cualquier cáncer que se diagnostique.

Escrutinio

Las estrategias de escrutinio recomendadas para el cáncer de mama incluyen la triada de auto examen mamario (AEM), examen clínico de la mama por un profesional de la salud y mamografía de escrutinio. Aunque se ha manejado como un componente importante de la detección temprana, el AEM tiene un valor incierto. Un estudio aleatorio extenso que comparó el AEM convencional con la observación en más de 260,000 mujeres trabajadoras textiles de China, no mostró ventajas clínicas con el AEM.¹⁹ A pesar de ello, la Sociedad Americana contra el Cáncer recomienda el AEM mensual para todas las mujeres mayores de 20 años.

Por el contrario, el escrutinio regular por mamografía²⁰ y examen clínico mamario parece disminuir la mortalidad por cáncer de mama en 25 a 30 por ciento en las mujeres mayores de 50 años. Persiste controversia considerable respecto al valor de la mamografía de escrutinio del examen clínico de mama en las mujeres de 40 a 50 años de edad. En la actualidad la Sociedad Americana contra el Cáncer y el Instituto Nacional contra el Cáncer de los EUA recomiendan el escrutinio anual con mamografía en las mujeres mayores de 40 años que tienen un riesgo estándar de cáncer de mama. Una segunda área de controversia es la edad a la que puede cesar la mamografía de escrutinio. Ningún estudio aleatorio ha evaluado el papel de la mamografía como escrutinio en mujeres mayores de 70 años. Sin embargo, podría ser razonable continuar realizando mamografías en las mujeres ancianas con esperanza de vida mayor de 5 años, es probable que las pacientes cuya supervivencia es limitada por otros padecimientos médicos no se beneficien con esta medida. No se han realizado estudios sobre las estrategias de escrutinio dirigidas en forma explícita a las mujeres con riesgo alto, en especial las que tienen mutaciones BRCA1 y BRCA2. En ausencia de datos relevantes, un enfoque lógico consiste en comenzar el escrutinio con mamografía a los 25 años de edad o 5 años antes de la edad en que se realizó el diagnóstico más temprano de cáncer de mama en la familia inmediata o ampliada.

Se han investigado mucho sobre el valor del ultrasonido, la imagen por resonancia magnética y la imagen con tecnecio-99m sestamibi para el escrutinio. En la actualidad estas modalidades se usan solo como estudios diagnósticos auxiliares y no tienen utilidad para el escrutinio en personas asintomáticas. El estudio de estos métodos como herramientas de escrutinio deriva en parte del conocimiento de que el 10 a 15 por ciento de los cánceres de mama no se detectan por mamografía.

Estadificación y pronóstico

La clasificación TNM del estadio clínico se basa en la evaluación clínica del tamaño del tumor, el estado nodal y la evidencia de enfermedad metastásica.²¹ Sin embargo, es preferible la estadificación patológica porque proporciona un cálculo más exacto de la afección y el pronóstico [ver tabla 3]. La mayoría de las pacientes tienen cáncer de mama en estadio I o II. En ellas tiene poco valor realizar una evaluación de laboratorio extensa. Los estudios en la paciente asintomática con cáncer de mama en estadio aparente I o II pueden limitarse a una biometría hemática, química sanguínea y tele de tórax. No se justifica realizar estudios radiológicos o de laboratorio más sofisticados por su bajo índice de positividad. Sin embargo, las pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad metastásica o las mujeres con evidencia clínica de cáncer de mama en estadio III o IV deben someterse a una evaluación más intensiva de los sitios comunes de metástasis, como evaluación del hueso o hígado por medio de gamagrama y tomografía computada, respectivamente. En la figura 1 se presentan los lineamientos actuales de estadificación.

Figura 1

Sistema TNM para el cáncer de mama

 

Tabla 3 Factores pronósticos del cáncer de mama

Establecidos Afección a ganglios linfáticos Mayor tamayo del tumor Grado histológico alto Ausencia de expresión de receptores de estrógenos y progesterona En investigación Expresión aumentada de oncogenes c-erb-B2, p53 Indice de proliferación aumentado (freacción en fase S o Ki67)

La estadificación es el componente más importante para establecer el pronóstico. De hecho, el estado de los ganglios linfáticos axilares y el tamaño del tumor son los dos determinantes más importantes de la evolución para los pacientes con cáncer de mama temprano. Otros factores establecidos que ayudan a definir el pronóstico son el contenido de receptores de estrógenos y progesterona en la masa tumoral primaria y el grado histológico. Los factores biológicos cuya utilidad aún está en evaluación incluyen la expresión de los oncogenes c-erb-B2 (HER-2/neu) y p53, y varias medidas de proliferación celular como la fracción de fase S o Ki67.²² Los factores asociados con mal pronóstico son la afección de los ganglios linfáticos, el mayor tamaño tumoral, el grado histológico avanzado y la ausencia de expresión de receptores de estrógeno y progesterona. Además, la expresión exagerada de los oncogenes, así como las medidas de mayor proliferación celular, pueden asociarse con evolución clínica adversa.

Una nueva área de investigación es la de los factores predictivos, identificación de características biológicas que correlacionan con la sensibilidad o resistencia de un tumor a un tratamiento en particular. El único factor predictivo establecido para el cáncer de mama es la expresión de receptores de estrógeno y progesterona. La mayoría de los tumores que expresan estos receptores son sensibles al inicio a las terapias endócrinas, mientras que menos del 10 por ciento de los tumores negativos a receptores demuestran una respuesta. Algunos investigadores están examinando la posibilidad de que la expresión exagerada de la proteína HER-2 indique la necesidad de quimioterapia basada en doxorrubicina o quimioterapia en dosis altas.²³ En forma semejante, otros estudios evalúan la posibilidad de que la expresión exagerada de HER-2 se asocie con resistencia a terapias hormonales, como al tratamiento con tamoxifén.

Cáncer de mama temprano (estadios I y II)

DIAGNOSTICO

Muchos casos de cáncer de mama temprano, clínicamente oculto, se diagnostican con base en los cambios de arquitectura o las microcalcificaciones que se observan en la mamografía. Las mujeres con cáncer de mama clínicamente evidente suelen presentarse con molestias específicas, como una masa palpable, cambio en el contorno de la mama o cambios en la piel o el pezón. Tanto en el cáncer clínico como subclínico es obligatoria la evaluación patológica para establecer el diagnóstico. En el pasado se empleaba de rutina la biopsia incisional o excisional con este fin. En la actualidad las modalidades estándar pueden ser la aspiración con aguja fina o con trócar. Estos procedimientos pueden realizarse en el consultorio en las pacientes con lesiones palpables sospechosas. En las pacientes con lesiones no palpables la biopsia se realiza guiada por mamografía, ultrasonido o IRM. Estas técnicas permiten un diagnóstico exacto, que puede ser seguido de un plan terapéutico definitivo, con lo que se requiere solo un procedimiento quirúrgico. En forma alternativa, las mujeres cuyo diagnóstico es sin duda benigno pueden evitar una biopsia abierta. Sin embargo, es obligatorio realizar una evaluación más profunda en las lesiones sospechosas que tienen diagnóstico dudoso después de la aspiración con aguja o trócar. Además, se requiere de la mamografía bilateral para identificar cualquier lesión no sospechada en la mama contralateral que también pudiera requerir evaluación.²⁴

TRATAMIENTO LOCAL DEL CANCER DE MAMA EN ESTADIO TEMPRANO

Carcinoma in situ

Debido al mayor uso de la mamografía de escrutinio y a la mayor atención hacia el cáncer de mama, los carcinomas in situ ocupan en la actualidad el 20 por ciento de todos los casos de cáncer de mama recién diagnosticados. La mayoría de estos carcinomas son carcinomas ductales in situ (CDIS). Estas lesiones se asocian con un riesgo de alrededor del 30 por ciento de cáncer de mama invasivo subsecuente en la mama ipsilateral. El riesgo de cáncer de mama metastásico con el CDIS es pequeño, por lo que no se realiza de rutina disección de los ganglios linfáticos axilares. Por lo tanto, las decisiones de manejo se centran principalmente en la mama afectada. La mastectotomía total, que es el tratamiento tradicional, tiene alta probabilidad de curación. Los estudios sugieren que la conservación de la mama es apropiada en muchas mujeres con CDIS. Las contraindicaciones son mal resultado cosmético o enfermedad multifocal. Se han diseñado varios modelos usando factores patológicos para predecir la evolución y guiar las decisiones sobre el tratamiento local, los factores clave son el tamaño y grado de la lesión y el estado de los bordes quirúrgicos.²⁵ Si el objetivo es la conservación de la mama, será importante realizar una excisión adecuada para obtener bordes libres de tumor. El examen mamográfico cuidadoso y la mamografía posextirpación son cruciales para evaluar si la lesión se ha extirpado en su totalidad. Un estudio aleatorio extenso ha demostrado que la adición de radioterapia, comparado con la lumpectomía sola, disminuye la posibilidad de recurrencia de cáncer invasivo o in situ.²⁶ Sin embargo, algunas mujeres con lesiones favorables que aceptan someterse a vigilancia estrecha son candidatas para la extirpación local aislada. Un estudio demostró un pequeño beneficio con el uso de un esquema de 5 años con tamoxifén en mujeres con CDIS sometidas a extirpación del tumor y radioterapia.²⁷ Tanto la recurrencia ipsilateral como el desarrollo de cáncer contralateral se redujeron en alrededor del 50 por ciento.

Existen controversias respecto a si el carcinoma lobular in situ (CLIS) es realmente una lesión maligna. El diagnóstico suele ser un hallazgo incidental en la biopsia y parece asociarse con un riesgo del 30 por ciento de desarrollar cáncer invasivo en cualquiera de las mamas. Las mujeres con CLI suelen considerarse candidatas para vigilancia cuidadosa con examen regular y mamografía. Puede considerarse la mastectomía total bilateral para las mujeres con otros factores de riesgo o con gran preocupación. El Estudio de Prevención de Cáncer de Mama con Tamoxifén en los Estados Unidos sugirió que el tratamiento por 5 años con tamoxifén disminuye el riesgo de cáncer invasivo a la mitad en las mujeres con CLIS, por lo que puede también considerarse este tipo de quimioprevención en estas pacientes.¹⁴

Cáncer de mama invasivo

Aunque la mastectomía radical (eliminación de la mama afectada, el contenido axilar y la musculatura de la pared torácica subyacente) fue la base del tratamiento del cáncer de mama por muchas décadas, rara vez se realiza en la actualidad. Múltiples estudios aleatorios han demostrado de modo uniforme e inequívoco que el tratamiento conservador de la mama (TCM), que incluye lumpectomía y radioterapia, y la mastectomía radical modificada, que consiste en la eliminación de la mama y los ganglios axilares, proporcionan tasas de supervivencia idéntica para las mujeres con cáncer en estadio I o II.²⁸ La preferencia de la paciente (más que la del médico) debe guiar la decisión respecto a estas dos opciones. Las contraindicaciones médicas para el TCM son enfermedad multifocal, embarazo que impida la administración oportuna de radioterapia y radioterapia previa. Aunque el número de pacientes tratadas con TCM ha aumentado en forma sustancial en los últimos 10 años, existen grandes diferencias geográficas respecto al uso de la conservación de la mama en los Estados Unidos.²⁹

Persisten ciertos aspectos controversiales sobre el tratamiento local. El primero es la necesidad de disección axilar. Debido a que la posibilidad de diseminación por micrometástasis se relaciona con el número de ganglios linfáticos afectados, la disección axilar proporciona información pronóstica sobre la magnitud de la afección ganglionar. El beneficio terapéutico de la disección axilar es mínimo y es probable que se limite a la minoría de las mujeres que tienen enfermedad con ganglios linfáticos positivos. La morbilidad asociada con la cirugía del cáncer de mama se relaciona principalmente con los efectos adversos de la disección axilar. Por desgracia, el uso de factores pronósticos derivados del tumor primario no ha demostrado ser una alternativa aceptable para evaluar el estado de los ganglios linfáticos axilares. Por lo tanto, existe gran interés actual en otras formas de evaluar el estado de los ganglios, y el mapeo de ganglios centinela es un área de gran interés.

El mapeo de ganglios centinela consiste en inyectar un marcador radioactivo, colorante azul o ambos, en un área alrededor del tumor de mama primario. La sustancia inyectada viaja con rapidez hacia el ganglio linfático axilar dominante, el llamado ganglio centinela. Este ganglio puede localizarse por medio de una pequeña incisión axilar e inspeccionarse en forma visual o con un contador manual. Si el ganglio centinela no tiene tumor, es probable que tampoco los otros ganglios lo tengan por lo que puede evitarse la cirugía axilar. Las mujeres en las que el ganglio centinela contiene tumor deben someterse a disección axilar estándar. Los estudios iniciales sugieren que la experiencia del cirujano es un factor clave para identificar el ganglio centinela. Un estudio multi-institucional que incluyó a 11 cirujanos mostró que el ganglio centinela se localizó en más del 90 por ciento de las veces, pero la tasa de éxito (i.e., la capacidad individual del cirujano para identificar el ganglio centinela) varió de 79 a 98 por ciento.³⁰ En este estudio de 405 pacientes, los valores predictivos positivos y negativos para la capacidad del ganglio centinela de caracterizar el estado de los ganglios linfáticos axilares fue mayor del 95 por ciento. Si es posible emplear esta técnica en forma generalizada con resultados semejantes, la mayoría de las mujeres con cáncer de mama en estadio temprano podrán evitar los efectos adversos potenciales de la disección axilar. Sin embargo, en la actualidad muchos cirujanos consideran este método como en fase experimental, más que como estándar de la atención.³¹

Una segunda área de debate se refiere a la radioterapia.³² La radioterapia es un componente crucial del TCM, las mujeres sometidas a lumpectomía sola tienen tasas de recurrencia de hasta 40 por ciento, mientras que la tasa de recurrencia es menor del 10 por ciento con la radioterapia apropiada. Los intentos por identificar a las mujeres cuyos tumores son tan favorables que puede evitarse la radioterapia en forma segura no han tenido éxito. Además, los esfuerzos por omitir en forma rutinaria la radioterapia de los algoritmos de tratamiento en mujeres ancianas no son adecuados porque las tasas de recaída local son inaceptablemente altas. Esta estrategia de tratamiento local mínimo es adecuado solo para las pacientes con enfermedades concomitantes significativas que limitan su esperanza de vida.

Otra controversia se refiere al valor de la radioterapia posmastectomía. Aunque alguna vez se consideró de rutina, está práctica se abandonó en mucho porque varios estudios aleatorios y un meta análisis no mostraron beneficio en la supervivencia con esta medida. En estos trabajos, la incidencia de recurrencia local y regional se redujo en 50 a 75 por ciento, aunque la toxicidad cardiaca aumentó.³² Como resultado, la radioterapia posmastectomía se limitó a las pacientes con enfermedad local amplia, con afección en la piel, pared torácica o ganglios linfáticos. El interés en este campo ha aumentado recientemente por la publicación de dos estudios aleatorios de mastectomía con o sin radioterapia subsecuente.^33,34 Estos estudios mostraron una ventaja en la supervivencia de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios positivos que recibieron radiación. A diferencia de muchos estudios antiguos, estos dos estudios incorporaron un tratamiento sistémico adyuvante y técnicas modernas de radioterapia. Muchos radioncólogos recomiendan en la actualidad la radioterapia posmastectomía para las mujeres con más de tres ganglios linfáticos afectados, y esta medida debe considerarse en mujeres jóvenes con uno a tres ganglios linfáticos positivos. Los escépticos han argumentado que la tasa de recurrencia local en las mujeres tratadas solo con mastectomía en estos dos estudios es mayor que la observada en la actualidad en los Estados Unidos, por lo que los resultados positivos por la adición de la radioterapia pueden en realidad solo reflejar el salvamento de pacientes que se sometieron a una cirugía inadecuada.

TRATAMIENTO SISTEMICO DE CANCER DE MAMA EN ESTADIO TEMPRANO

Una justificación para el uso del tratamiento sistémico en el cáncer de mama en fase temprana es el conocimiento de que muchas mujeres con cáncer de mama primario tienen micrometástasis distantes en el momento del diagnóstico. Con el tiempo se desarrolla enfermedad metastásica en la mayoría de estas mujeres a pesar del tratamiento con cirugía y radioterapia. Por lo tanto, con frecuencia se emplea tratamiento sistémico en estas pacientes para prevenir o retrasar la recurrencia de la enfermedad. Los algoritmos de tratamiento que se usan en la actualidad son resultado de más de 40 años de estudios clínicos, y se han recopilado de análisis secuenciales que evalúan la experiencia mundial con el uso de ablación ovárica, tratamiento con tamoxifén y quimioterapia. Los resultados más recientes del meta análisis para cada modalidad de tratamiento se resumen a continuación.^35-37

Ablación ovárica

La ablación ovárica por cirugía o radioterapia es la forma más antigua de tratamiento sistémico para el cáncer de mama avanzada. También fue la primera forma de tratamiento sistémico adyuvante estudiada en forma sistémática. El meta análisis de 1995 para ablación ovárica evaluó 2,102 mujeres menores de 50 años que participaron en 12 estudios aleatorios comenzados antes de 1990.³⁵ La edad se usó como indicador de estado premenopáusico. Algunos, pero no todos, los estudios de ablación ovárica incluyeron quimioterapia. En estos estudios el estado de receptor de estrógenos no fue un criterio general de inclusión. En general, estos estudios mostraron reducción del 25 por ciento en los momios de recurrencia y reducción del 24 por ciento en los momios anuales de muerte para las mujeres sometidas a ablación ovárica en ausencia de quimioterapia. El beneficio fue más modesto para las mujeres tratadas tanto con ablación como con quimioterapia, 8 a 10 por ciento de reducción. Esto no es sorprendente porque la quimioterapia adyuvante puede causar el inicio de la menopausia y es probable que los beneficios de la ablación ovárica se limiten a las mujeres que no son menopáusicas. Los beneficios se observaron en mujeres tanto con ganglios positivos como negativos, pero el beneficio absoluto fue mayor en las mujeres con ganglios positivos que tenían riesgo basal mayor de recurrencia. Por ejemplo, la tasa de recurrencia libre de supervivencia a 15 años fue de 37 por ciento para las mujeres con ganglios positivos que fueron sometidas a ablación ovárica sin quimioterapia adyuvante, comparado con 24 por ciento de mujeres con ganglios positivos que no recibieron ablación ni quimioterapia. Para las mujeres con ganglios negativos las tasas de supervivencia a 15 años para estos dos grupos fueron de 75 y 66 por ciento respectivamente. Por lo tanto, la mejoría absoluta en la supervivencia fue de 13 por ciento para las mujeres con ganglios positivos y de 9 por ciento para las que tenían ganglios negativos. El meta análisis incluyó también 1,354 mujeres de 50 o más años de edad que participaron en estos estudios. No es sorprendente que no existiera efecto significativo de la ablación ovárica en estas mujeres, ya que probablemente muchas eran posmenopáusicas.

El interés en este enfoque general ha revivido con el advenimiento de los agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Estos agentes producen una castración médica temporal por sus efectos sobre el eje hipotálamo-hipófisis, y su uso provoca una reducción en la producción de esteroides ováricos. Estudios aleatorios en pacientes con cáncer de mama metastásico sugieren que estos medicamentos, que incluyen al goserelin y al leuprolide, son tan eficaces como la ooforectomía.³⁸ En la actualidad varios estudios comparan la eficacia del tratamiento con LHRH con la de la quimioterapia sola, así como la eficacia de una combinación de LHRH y quimioterapia con LHRH o quimioterapia solas. En estos estudios los esquemas se administraron por 2 a 5 años. Las investigaciones están dirigidas principalmente a mujeres cuyos tumores expresan receptores hormonales y que por lo tanto tienen mayor probabilidad de beneficiarse del manejo endócrino. Los resultados estarán disponibles en los próximos años.

Tamoxifén

El agonista-antagonista mixto tamoxifén se ha vuelto el antineoplásico más prescrito. Recientemente se ha revisado en la literatura su aplicación clínica.³⁹ Después de los estudios iniciales que demostraron su eficacia en cáncer de mama avanzado, varios trabajos han investigado su utilidad en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano. La información de la mayoría de los estudios aleatorios se reúne en un análisis de tamoxifén de 1995, que incluyó a 37,000 mujeres que participaron en 55 investigaciones.³⁶ Alrededor de 8,000 de estas mujeres tuvieron expresión baja o nula de receptores de estrógenos en sus tumores. El tamoxifén tuvo un efecto mínimo sobre la evolución. Estos datos apoyan los datos preclínicos y clínicos que sugieren que el principal modo de acción del tamoxifén es a través de su interacción con el receptor de estrógenos. Por lo tanto, el análisis principal se limitó a 18,000 mujeres con tumores positivos a receptores y 12,000 mujeres en las que se desconocía el estado de receptor, 8,000 de las cuales parecían tener tumores positivos a receptores de esteroides.³⁶ En estos pacientes el beneficio del tamoxifén aumentó con la duración del tratamiento, las reducciones proporcionales en la recurrencia y mortalidad a 10 años fueron de 47 y 26 por ciento, respectivamente, con esquemas de tratamiento con tamoxifén por 5 años. El beneficio pareció ampliarse más allá del periodo de 5 años de administración del medicamento. De nuevo, las reducciones proporcionales fueron semejantes para las mujeres con ganglios positivos o negativos, pero las mejorías absolutas fueron mayores en las mujeres con ganglios positivos. Para este grupo de pacientes las tasas de supervivencia a 10 años fueron de 61 por ciento con tamoxifén y 50 por ciento con placebo, para las mujeres sin ganglios afectados estas tasas fueron de 79 y 73 por ciento, respectivamente. Es importante mencionar que existió beneficio independientemente de la edad, estado de menopausia, dosis de tamoxifén y uso de quimioterapia. Esta revisión proporcionó también información sobre la evolución del cáncer que no es de mama, demostrando un pequeño incremento en el cáncer uterino y reducción en el cáncer de mama contralateral. El tamoxifén no tuvo efecto sobre la incidencia de otras neoplasias o sobre la incidencia de muerte por otras causas.

Quimioterapia

La revisión de 1995 resume los resultados de 40,000 mujeres que participaron en 69 estudios de quimioterapia.³⁷ Estos estudios analizan tres aspectos generales: poliquimioterapia comparado con no quimioterapia, quimioterapia de larga duración comparada con esquemas breves y esquemas que contienen antraciclina comparado con la combinación clásica de ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo (CMF). La quimioterapia combinada redujo la recurrencia en 35 por ciento en las mujeres menores de 50 años y en 20 por ciento en las mujeres de 50 a 69 años de edad. La mortalidad se redujo en el 27 por ciento en las mujeres más jóvenes y en 11 por ciento en las de mayor edad. Como en el caso de otras modalidades, las reducciones proporcionales fueron semejantes en las pacientes con ganglios negativos y positivos. El beneficio absoluto fue mayor para las mujeres con ganglios positivos menores e 50 años, las que tuvieron un incremento en las tasa de supervivencia a 10 años de 43 a 53 por ciento. Por el contrario, las mujeres de 50 a 69 años de edad con ganglios negativos tuvieron un incremento absoluto en la supervivencia a 10 años de solo 2 por ciento, de 67 a 69 por ciento. En este análisis, el tratamiento por 3 a 6 meses fue tan eficaz como los esquemas más prolongados. La antraciclina causó un incremento ligero en la supervivencia a 5 años comparado con el esquema CMF (72 por ciento para la antraciclina y 69 por ciento para la CMF). La evolución de la quimioterapia no se afectó por el estado de receptor de estrógenos o el uso de tamoxifén, ni la quimioterapia se asoció con incremento en las muertes por otras causas diferentes al cáncer de mama.

Otras consideraciones sobre la quimioterapia

Selección de los agentes Los estudios iniciales sobre quimioterapia adyuvante usaban melfalán como único agente. Debido a que se encontró que la quimioterapia combinada permitía mayores respuestas en la enfermedad metastásica, se inició el uso de poliquimioterapia como adyuvante. El estudio clave de Bonadonna y colaboradores⁴⁰ estableció que el CMF era un esquema adecuado para las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. La ventaja de supervivencia del CMF persistió hasta después de 20 años de seguimiento. Debido a la eficacia de la doxorrubicina (Adriamicina) en la enfermedad metastásica, deben analizarse también los esquemas que contengan doxorrubicina. Los estudios que han comparado esquemas que contienen ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo (CAF), o esquemas semejantes, contra esquemas de CMF, han demostrado solo un pequeño beneficio por el uso de doxorrubicina. Un estudio extenso comparó el CAF con el CMF en el tratamiento del cáncer de mama con ganglios negativos y mostró tasas de supervivencia libres de recurrencia a 5 años de 85 y 82 por ciento respectivamente, encontrando una ventaja modesta con el uso del CAF.⁴¹ La selección de un esquema que contenga doxorrubicina dependerá de las preferencias de la paciente y del médico, considerando la relación toxicidad-beneficio.

Los estudios actuales evalúan el papel de los taxanes paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere) como tratamiento adyuvante. Un estudio comparó el valor de cuatro ciclos de una combinación de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) con cuatro ciclos de AC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel para el cáncer de mama con ganglios positivos y demostró mejoría temprana y pequeña en la supervivencia libre de recurrencia al agregar el paclitaxel.⁴² En la actualidad se realizan otros estudios sobre taxanes, sea en secuencia o en combinación. En la tabla 4 se describen algunos esquemas estándar de quimioterapia adyuvante.

Tabla 4 Algunos esquemas de quimioterapia adyuvante de usos común

Acrónimo Fármacos Dosis  Esquema CMF Ciclofosfamida Metrotrexate 5-Fluorouracilo 100 mg/m2 v.o./día/14 días 40 mg/m2 I.V.días 1 y 8 600 mg/m2 I.V. días 1 y 8 Tratamiento repetido cada 28 días durante 6 ciclos CAF Ciclofosfamida Doxorrubicina Fluouracilo 100 mg/m2/día V.O. por 14 días 30 mg/m2 I.V. los días 1 y 8 500 mg / m2  I.V. los días 1 y 8 Repetir tratamiento cada 28 días por 6 ciclos FAC Fluouracilo Doxorrubicina Ciclofosfamida 500  mg/m2  I. V. los días 1 y 8 50 mg/m2 I.V. el día 1 500 mg/m2 I.V. el día 1 Repetir el tratamiento cada 21 días por 6 ciclos AC     AC - T Doxorrubicina (Adriamicina) Ciclofosfamida   Doxorrubicina (Adriamicina) Ciclofosfamida seguido de Paclitaxel 60 mg/m2 I.V. el día 1 600 mg/m2 I.V. el día 1   60 mg/m2 I.V.el día 1 600 mg/m2  I.V.el día 1 175 mg/m2  I.V.el día 1 Repetir el tratamiento cada 21 días por 4 ciclos   Repetir el tratamiento cada 21 días por 4 ciclos   Repetir cada 21 días por 4 ciclos

Duración Los primeros estudios sobre quimioterapia adyuvante analizaron esquemas que duraron hasta 2 años. Los estudios posteriores demostraron que el tratamiento que duraba 2 años no era mejor que el que duraba 1 año, y después se demostró que el tratamiento por 6 meses era equivalente a 1 año de tratamiento. La toxicidad fue mayor con los esquemas prolongados y el cumplimiento disminuyó a mayor duración del tratamiento. Otros estudios compararon un solo ciclo de quimioterapia en el periodo posoperatorio con periodos más prolongados y demostraron en forma invariable mejor evolución con el tratamiento prolongado. Debido a estos estudios, en la actualidad la quimioterapia adyuvante se administra por 3 a 6 meses, dependiendo del esquema elegido.³⁷

Como ya se mencionó, los estudios secuenciales han demostrado que el tratamiento con tamoxifén durante 5 años da mejores resultados que los esquemas de menor duración. Sin embargo, los estudios de esquemas que han durado más de 5 años no han demostrado ventajas con los esquemas más prolongados.⁴³ En la actualidad el esquema con tamoxifén por 5 años se considera como estándar.

Dosis Los datos preclínicos apoyan la hipótesis de que la dosis de quimioterapia es un determinante importante de destrucción celular. Como consecuencia, se ha estudiado en forma extensa el valor de aumentar la dosis en forma progresiva. Varios estudios han proporcionado evidencias convincentes de que disminuir la dosis por debajo del nivel estándar se asocia con peor evolución. En un estudio pivote que analizó este aspecto, 1,550 mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir dosis bajas, medias o altas de CAF.⁴⁴ La dosis baja de CAF se asoció en forma clara con tasas de recurrencia altas y poca supervivencia después de los 9 años promedio de seguimiento. La dosis alta en este estudio fue equivalente a la dosis estándar que se usa en el tratamiento adyuvante en la actualidad. Los estudios preliminares sugieren que los esquemas de dosis altas son superiores solo en las pacientes cuyos tumores tienen factores biológicos de mal pronóstico. Por el contrario, el incremento de la dosis, que ha sido posible por el uso de factores estimuladores de colonias, no es benéfico. Tres estudios aleatorios grandes no pudieron demostrar que el incremento de cuatro veces en la dosis de ciclofosfamida tuviera ningún valor,^45,46 lo mismo que el incremento del 50 por ciento en la dosis de doxorrubicina.⁴² Por lo tanto, la administración rutinaria de quimioterapia en dosis altas no está justificada porque puede aumentar la toxicidad sin influir en la evolución.

En la actualidad se investiga en forma muy activa la eficacia de la quimioterapia en dosis muy altas combinada con trasplante autólogo de la médula ósea o apoyo con células progenitoras de sangre periférica. Los datos preclínicos sugieren una curva de dosis-respuesta escalonada para los agentes alquilantes sobre las células del cáncer de mama. Un efecto adverso obligado es la aplasia de la médula ósea, que puede revertirse administrando células hematopoyéticas autólogas de células tronco después de terminar la administración de la quimioterapia. Se han realizado estudios piloto con este método en mujeres con riesgo alto por múltiples ganglios positivos y se han observado buenos resultados en los estudios de fase II,^47,48 aunque no se sabe si este beneficio aparente se relaciona con los criterios de selección del paciente, los efectos del tratamiento o ambos. Se han realizado también estudios aleatorios grandes y aún se esperan los resultados definitivos. Mientras tanto, el trasplante autólogo de células tronco, aunque promisorio, no ha demostrado ser superior al tratamiento estándar.

Momento La quimioterapia adyuvante convencional suele comenzarse unos meses después de la cirugía. No se aconseja retrasarla en forma innecesaria. También se ha evaluado en varios estudios aleatorios el uso de quimioterapia primaria (i.e., quimioterapia administrada antes de la cirugía o la radioterapia). Los resultados de estos estudios muestran que la quimioterapia primaria puede aumentar la tasa de conservación de la mama por su capacidad para reducir el tamaño del tumor, un efecto que se encontró en más del 80 por ciento de las mujeres estudiadas. Sin embargo, no ocurrió un beneficio objetivo en la evolución clínica. En el estudio más extenso, 1,500 mujeres con cáncer de mama palpable fueron distribuidas para recibir cuatro ciclos de quimioterapia AC antes o después de la cirugía.⁴⁹ Después de 5 años, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global fueron idénticas. Por lo tanto, la quimioterapia primaria es una alternativa segura y comparable con la quimioterapia adyuvante tradicional, en especial para las mujeres que desean conservar la mama y no que no se consideran candidatas apropiadas para cirugía conservadora de la mama en el momento del diagnóstico.

Debido a la prevalencia de TCM, otro aspecto importante es la relación entre la quimioterapia y la radioterapia. Un estudio aleatorio comparó la evolución de mujeres tratadas con quimioterapia AC seguida de radioterapia a la mama con la evolución de pacientes que recibieron primero radioterapia y después quimioterapia AC idéntica. Este estudio demostró una tendencia hacia mejor evolución en las pacientes que recibieron primero la quimioterapia.⁵⁰ Otras estrategias incluyen quimioterapia y radioterapia concomitantes y el tratamiento llamado sandwich, en el que se administran varios ciclos de quimioterapia seguidos de radioterapia y después del resto de los ciclos de quimioterapia. La quimio y radioterapia simultáneas requieren omitir ciertos fármacos, como la doxorrubicina y el metotrexate, durante el periodo de la radioterapia para evitar toxicidad. Los datos disponibles en la actualidad no son suficientes para juzgar en forma definitiva los efectos del tratamiento simultáneo o en sandwich sobre la evolución a largo plazo.

Tratamiento quimioendócrino

Quimioterapia y tamoxifén En vista de los beneficios de la quimioterapia adyuvante y endócrina cuando se administran solas, una pregunta lógica es el papel del tratamiento combinado. Varios estudios piloto han examinado el valor de la quimioterapia combinada con tamoxifén en el cáncer de mama con ganglios negativos y positivos. Uno de ellos analizó el valor del tamoxifén solo o combinado con CMF o metotrexate y fluorouracilo (MF) para las mujeres con cáncer de mama positivo a receptores esteroides y ganglios negativos.⁵¹ Aunque se observaron tasas menores de recurrencia y mejores tasas de supervivencia en todas las mujeres que recibieron tratamiento combinado, la magnitud del beneficio del tratamiento combinado fue mayor en las mujeres jóvenes o que tenían tumores grandes.

También se ha estudiado la eficacia de la quimioterapia en combinación con tamoxifén para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores esteroides y ganglios positivos.^52-54 Varios estudios recientes sugieren que la adición de tamoxifén a la quimioterapia disminuye las tasas de recurrencia en 5 a 7 por ciento a 5 años, haciendo que la combinación de quimioterapia y tamoxifén sea una opción razonable para estas mujeres. En forma semejante, la adición de tamoxifén a la quimioterapia para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama positivo a receptores esteroides y ganglios positivos causó una mejoría del 10 por ciento en la supervivencia a 5 años libre de recurrencia.⁵⁹ No fue sorprendente que la adición de tamoxifén a la quimioterapia no mejoró la evolución clínica en las mujeres con cáncer de mama negativo a receptores esteroides. De hecho, un estudio aleatorio extenso sugiere que la administración de tamoxifén después de la quimioterapia se asoció con peor evolución que el uso solo de quimioterapia en una población de mujeres con cáncer de mama negativo a receptores esteroides y sin afección ganglionar.⁴¹

Juntos, estos estudios sugieren que el tratamiento quimiohormonal es una opción lógica para muchas mujeres con cánceres de mama positivos a receptores esteroides. Sin embargo, es indispensable explicar a la paciente la magnitud de los beneficios potenciales y efectos adversos porque muchas mujeres pueden considerar que el beneficio del tratamiento combinado es muy pequeño como para justificar su toxicidad.

Aún no se ha definido si el tratamiento con quimioterapia y tamoxifén debe ser concomitante o secuencial. Podría argumentarse que la administración inmediata de ambos esquemas permitirá mejor evolución. Sin embargo, los datos preclínicos han sugerido que el tamoxifén puede abolir los efectos de algunos agentes quimioterápicos. Además, el uso concomitante de tamoxifén y quimioterapia aumenta las complicaciones tromboembólicas. El aspecto del tratamiento concomitante o secuencial se evaluó en un estudio multicéntrico que comparó la eficacia de la combinación CAF y tamoxifén con CAF seguido de tamoxifén en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo a receptores esteroides y ganglios positivos.⁵⁴ No existió diferencia después de 4 años de seguimiento, pero se requieren más evaluaciones al respecto. Mientras tanto, muchos oncólogos recomiendan el tratamiento secuencial para minimizar las posibles interacciones farmacológicas negativas y la formación de trombos.

Quimioterapia y ablación ovárica La combinación de quimioterapia y ablación ovárica ha sido evaluada en estudios que usaron ooforectomía quiúrgica o administración de análogos de LHRH por 2 a 5 años. Un estudio extenso no demostró ventajas en la supervivencia después de 5 años de quimioterapia CAF seguida de 5 años de goserelin en 1,500 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama positivo a receptores de esteroides y ganglios positivos.⁵⁰ La vigilancia continúa y el análisis general sugiere que los beneficios de la ablación ovárica pueden no ser aparentes sino hasta muchos años después. Es posible que este resultado no sea sorprendente porque uno de los efectos adversos de la quimioterapia adyuvante en mujeres jóvenes es la inducción de la menopausia. Lo más probable es que cualquier beneficio por la ablación ovárica se limite a las mujeres que persisten premenopáusicas después de la quimioterapia adyuvante. Esta hipótesis no se ha examinado en forma adecuada. Sin embargo, la combinación de quimioterapia y ablación ovárica no se emplea en forma rutinaria.

Tratamiento endócrino combinado Debido a que los diferentes agentes endócrinos tienen diferentes mecanismos de acción, el tratamiento hormonal combinado puede dar mejores resultados que el uso de medicamentos aislados. De hecho, el tratamiento endócrino combinado para el cáncer de mama metastásico puede aumentar la tasa de respuesta, aunque con más toxicidad y sin efecto sobre la evolución a largo plazo. Se ha evaluado en mujeres premenopáusicas la ablación ovárica combinada con tamoxifén y en mujeres posmenopáusicas se está valorando la combinación de tamoxifén y un inhibidor de la aromatasa. Ambos enfoques se consideran aún en etapa de investigación.

Lineamientos para la administración de tratamiento adyuvante

Varios grupos han diseñado lineamientos de tratamiento adyuvante. En la tabla 5 se describen los de la Conferencia de Cáncer de Mama en St. Gallen en 1998, que fue una reunión de internacional de expertos en el tema.⁵⁷ También existe un algoritmo derivado de análisis basados en evidencias realizado por la Red del Centro Nacional contra el Cáncer de los EUA (NCCN).⁵⁸ Este último grupo está formado por expertos en cáncer de mama provenientes de un grupo de centros dedicados al cáncer y designados por el Instituto Nacional del Cáncer de los EUA. Es importante mencionar que estos son lineamientos, no mandatos, y que representan un marco de referencia para poder aconsejar a cada paciente sobre el pronóstico y tratamiento. Por último, es evidente que la terapia adyuvante no es perfecta. En la actualidad continúan realizándose numerosos estudios clínicos, y la participación en los mismos representa una opción excelente de tratamiento para muchas pacientes.

Tabla 5 Recomendaciones de la Conferencia St. Gallen de 1998 para el tratamiento adyuvante en el cáncer temprano de mama

Tipo Tratamiento Bajo riesgo* Riesgo moderado* Riesgo alto++ Sin afección ganglionar Premenopausia  RE o RP positivos RE oRP negativos Posmenopausia RE o RP positivos RE  o RP negativos   Ninguno o  tam - Ninguno o tam -     Tam   ±  quimio - - -   Tam ± quimio Quimio Tam ± quimio Quimio Con afección ganglionar Premenopausia RE o RP positivos RE o RP negativos Posmenopausia RE o RP positivos RE o RP negativos   Quimio ± tam Ablación ovárica Quimio Tam ± quimio Quimio * T£ 1 cm,RE y/o RP positivos, grado 1, edad ³ 35 años. +T>1-2 cm, RE y/o RP positivos y grado 1-2. ++T > 2 cm,RE y/o RP negativos, grado 2-3 edad< 35 años Quimio-quimioterapia,RE-receptor de estrógenos, RP- receptor de progestágenos, tam-tamoxifén

Toxicidad de la quimioterapia adyuvante

El mayor uso de la quimioterapia adyuvante y la mayor supervivencia ha originado más preocupación respecto a la toxicidad. Los efectos colaterales agudos del tratamiento son náusea y vómito, supresión de la médula ósea y pérdida de peso, todos reversibles. La inducción de menopausia es una preocupación común para las mujeres jóvenes. Esta se relaciona con el tipo de quimioterapia y la edad de la paciente. Los esquemas de CMF y semejantes tienen más riesgo de inducir menopausia permanente que el tratamiento con AC. Con cualquier esquema, la incidencia de menopausia es mayor en las mujeres de 40 y más años de edad, la mayoría de las cuales sufrirán menopausia inducida por los medicamentos.⁵⁹ Existe un sesgo contra el uso de tratamiento de sustitución hormonal en estas mujeres posmenopáusicas, aunque la justificación y evidencias que apoyan esta actitud se han puesto en duda.⁶⁰ La cardiomiopatía inducida por doxorrubicina es otra consecuencia a largo plazo, se encuentra evidencia clínica de insuficiencia cardiaca congestiva en alrededor del 1 por ciento de las mujeres que reciben quimioterapia adyuvante que contiene doxorrubicina en dosis estándar. Por último, el uso de los esquemas habituales de quimioterapia adyuvante se asocian con una incidencia muy pequeña de leucemia aguda y no existe evidencia de incremento en otros tumores secundarios.⁶¹

SEGUIMIENTO DE LAS SOBREVIVIENTES CON CANCER DE MAMA

La mayoría de las mujeres presentan cáncer de mama en estadio I o II y reciben el tratamiento local y sistémico apropiado. Un aspecto crítico es el tiempo de seguimiento que debe realizarse en estas pacientes. Dos estudios aleatorios han analizado este aspecto.^62.63 Ambos compararon un esquema de visitas al médico y pruebas de laboratorio programadas (i.e., tele de tórax, gamagrama óseo y estudios de sangre) con un programa de visitas al médico y estudios de laboratorio sólo en función de los síntomas. Juntos, mostraron que el escrutinio de laboratorio de rutina no aumentó la supervivencia o la calidad de vida comparado con un programa de examen clínico cuidadoso y pruebas realizadas solo en caso de signos o síntomas. Alrededor del 70 por ciento de las metástasis fueron detectadas por las mismas pacientes, incluso en las que acudían a evaluación médica y de laboratorio cada 3 meses. Con base en estos y otros estudios, la Sociedad Americana de Oncología Clínica ha publicado lineamientos basados en evidencias para vigilar a las sobrevivientes asintomáticas con cáncer de mama en estadio temprano.⁶⁴ Los lineamientos se resumen en la tabla 6.

Tabla 6 Lineamientos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica para la vigilancia de las sobrevivientes asintomáticas a cáncer de mama temprano64

Se recomienda Educación del paciente sobre signos y síntomas de recurrencia Historia y examen físico cada 3-6 meses de los primeros 3 años, cada 6-12 meses los siguientes 2 y despues cada año Autoexamen de la mama mensual Mamografìa anual Escrutinio adecuado para otros cánceres según la edad No se recomienda Biometría hemática completa Perfil químico automatizado Marcadores tumorales (v.gr.,ACE, CA2729,CA15-3) Gamagrama óseo Radiografía de tórax TC de tórax, abdomen, pelvis y cerebro

Cáncer de mama en estadio III

El cáncer de mama en estadio III corresponde al 10 por ciento de todos los cánceres de mama y se caracteriza por un tumor primario que mide más de 5 cm, invasión neoplásica de la piel o pared torácica, o tumor o ganglios linfáticos fijos. Los cánceres de mama inflamatorios pertenecen a esta categoría. El cáncer de mama inflamatorio se caracteriza por edema de la mama, eritema, calor y apariencia en piel de naranja (caracterizada por apariencia puntiforme debida a infiltración del tumor por los linfáticos intradérmicos), y puede o no existir una masa. Estas lesiones se asocian con alto riesgo de recurrencia de enfermedad local y metástasis a distancia. Debido a que hasta la tercera parte de las mujeres con cáncer de mama en estadio clínico III tienen metástasis en el momento del diagnóstico, muchos oncólogos realizan una evaluación de éstas al hacer el diagnóstico, incluso en pacientes asintomáticas. El diagnóstico suele establecerse por aspiración con aguja fina o trócar. El tratamiento combinado es el mejor para el cáncer de mama en esta etapa. Varios meses de quimioterapia u hormonoterapia preoperatorias causan regresión parcial del tumor en la mayoría de las pacientes, permitiendo realizar una mastectomía o cirugía conservadora de la mama. Debe evitarse la cirugía definitiva en el momento del diagnóstico por el riesgo alto de recurrencia subsecuente a la pared torácica. Después se emplea radioterapia para aumentar el control local. Algunos estudios sugieren que es conveniente la administración posterior de más quimioterapia, hormonoterapia o ambas. El tratamiento multimodal causa una supervivencia libre de enfermedad a 5 años de alrededor del 50 por ciento. Los algoritmos se vigilancia son semejantes a los recomendados para mujeres con cáncer en estadio I o II.

Cáncer de mama metastásico o en estadio IV

Aunque pocas veces es curable, el cáncer de mama avanzado es una enfermedad muy tratable. La paliación o prevención de los síntomas es el principal objetivo de la enfermedad. La supervivencia promedio después del diagnóstico de enfermedad metastásica es de 18 a 24 meses, aunque el rango es grande. Los estudios longitudinales han demostrado algunas pacientes que sobreviven mucho tiempo, la mayoría con enfermedad indolente.⁶⁵

DIAGNOSTICO

Como se mencionó, la mayoría de las mujeres con enfermedad avanzada presentan síntomas o datos físicos anormales. Los sitios frecuentes de recaída son el hueso, los tejidos blandos locales, el pulmón y el hígado. Si se sospechan metástasis se justifica realizar estudios de imagen (v.gr., gamagrafía ósea, TC de tórax y abdomen) y hematológicos y bioquímicos de rutina para evaluar la localización y severidad de la afección. Debido a la gravedad del diagnóstico, es mejor contar con confirmación patológica. Esto permite verificar si existe recurrencia de la enfermedad y excluir otros diagnósticos, como un segundo cáncer primario, que justificaría un tratamiento diferente. El incremento en los marcadores tumorales, como el CA2729 o el antígeno carcinoembriónico (ACE) no son patognomónicos de enfermedad recurrente, aunque pueden ser adyuvantes útiles para evaluar los efectos del tratamiento.

TRATAMIENTO

A diferencia del cáncer de mama en fase inicial, el papel de la cirugía en la enfermedad metastásica es limitado. Puede ser apropiado en algunos casos, como para extirpar un nódulo pulmonar solitario o para una estabilización ortopédica para prevenir o tratar una fractura de hueso largo. La radioterapia es la base en el manejo de la enfermedad avanzada. Puede usarse en cualquier momento de la evolución para tratar la enfermedad localizada, como las metástasis cerebrales o las metástasis óseas dolorosas. Sin embargo, al final el tratamiento endócrino y la quimioterapia son el modo principal de manejo para la enfermedad diseminada. Los principios para seleccionar el tratamiento incluyen la paliación máxima de los síntomas, la prevención de complicaciones relacionadas con la enfermedad y la reducción al máximo de la toxicidad por el tratamiento. Para lograr estos objetivos se prefiere el tratamiento endócrino siempre que sea posible. En la figura 2 se presenta un algoritmo para la selección del tratamiento sistémico en el cáncer de mama en estadio IV.

Figura 2

Tratamiento del cáncer de mama en estadio IV

Tratamiento endócrino

Los factores que apoyan el uso de tratamiento hormonal son la expresión de receptores hormonales, el intervalo largo sin enfermedad, la ausencia de afección visceral y la ausencia de síntomas. Más de la mitad de las mujeres que satisfacen estos criterios responden a un curso inicial de tratamiento endócrino. Esta respuesta dura 9 a 12 meses en promedio y su duración predice la posibilidad de respuesta a un segundo esquema cuando el primero falla. Es menos probable que el segundo esquema sea eficaz y la duración de la respuesta es más corta; de nuevo, el periodo de respuesta indica la respuesta a un tercer esquema endócrino. De esta manera, algunas mujeres pueden recibir varios esquemas de tratamiento endócrino con buen control de la enfermedad por varios años.

En la actualidad se dispone de muchos tipos de tratamiento hormonal.⁶⁶ El tratamiento quirúrgico (con excepción de la ooforectomía) y el tratamiento de primera generación, como el tratamiento con estrógenos en dosis altas y con aminoglutetimide, han sido sustituidos por agentes con mecanismos específicos de acción, como los antiestrógenos, los inhibidores de la aromatasa, los agonistas de LHRH y los progestágenos. Debido a que todos los tratamientos endócrinos tienen eficacia antitumoral semejante, la selección suele hacerse con base en el estado de menopausia y la toxicidad, usando primero el esquema menos tóxico. Se presenta en la figura 3 un algoritmo para la selección del tratamiento endócrino.

Figura 3

Tratamiento hormonal del cáncer de mama en estadio IV

Se requieren varios meses de tratamiento antes de que pueda juzgarse la eficacia de un esquema hormonal recién iniciado. Además, en algunas pacientes puede ocurrir una recaída tumoral relacionada a las hormonas (un síndrome consistente en empeoramiento de los síntomas y aumento en los marcadores tumorales durante las primeras semanas de tratamiento). Esta respuesta paradójica suele ser de corta duración y no debe confundirse con progresión de la enfermedad.

Quimioterapia

Eventualmente la mayoría de las mujeres desarrollan enfermedad refractaria a los hormonales y son candidatas para recibir quimioterapia. De nuevo la regla es la quimioterapia seriada. Tradicionalmente se ha usado AC, CAF o CMF como esquemas iniciales, con una tasa de respuesta de 40 a 80 por ciento, dependiendo de las características de la paciente. Un meta análisis de estudios aleatorios sugiere que los esquemas que contienen antraciclinas pueden ser un poco más eficaces, pero la toxicidad también es mayor.⁶⁷ Se administran dos a cuatro ciclos de tratamiento y se busca evidencia de estabilización o mejoría de la enfermedad. La duración del tratamiento no se ha establecido. Varios estudios compararon la estrategia del tratamiento continuo hasta el momento de la progresión de la enfermedad con la estrategia de emplear varios ciclos de tratamiento seguidos de suspensión del tratamiento, con reintroducción del mismo en el momento de progresión de la enfermedad.^68,69 Además, estos estudios han demostrado que la supervivencia es la misma con los dos enfoques, pero la calidad de vida, juzgada por las mismas pacientes, puede ser mejor con el tratamiento continuo. Por lo tanto, las decisiones sobre continuar o suspender un tratamiento en particular dependerán de la percepción de efectos adversos y beneficios tanto del médico como de la paciente.

En la actualidad existen varias alternativas de primera línea. La combinación de taxanes y antraciclinas causa tasas de respuesta y duración de las mismas que son tan buenas como las observadas con los esquemas AC y CAF.⁷⁰ Debe tenerse precaución sobre su uso continuo porque la combinación doxorrubicina-paclitaxel se ha asociado con tasas altas de insuficiencia cardiaca congestiva. Además, un estudio aleatorio ha demostrado que el uso del paclitaxel solo y el uso de CMF tienen tasas de respuesta, duración y tasas de supervivencia semejantes en pacientes con cáncer de mama en estadio IV recién diagnosticado.⁷¹ Debe mencionarse que las calificaciones de calidad de vida según las pacientes mejoraron durante el tratamiento con paclitaxel pero disminuyeron durante el esquema de CMF.

El aspecto de la quimioterapia de salvamento ha cambiado en forma dramática durante los últimos años con la disponibilidad de agentes nuevos como el paclitaxel, el docetaxel, la vinorelbina y la capecitabina. Todos estos agentes son activos en forma individual. En especial los taxenes han demostrado mejorar la evolución de las mujeres con cáncer de mama resistente a antraciclinas cuando se compara con esquemas más antiguos, como el tratamiento con mitomicina y vinblastina.⁷² Por lo tanto, el paclitaxel y el docetaxel representan alternativas de tratamiento excelentes en estos casos. Los estudios que evalúan la dosis y esquemas de administración óptimos, así como su eficacia relativa, aún están en progreso. La vinorelbina o su antimetabolito oral, la capecitabina, suele usarse como tratamiento de tercera línea. Como con el tratamiento hormonal, las tasas de respuesta y la duración disminuyen con cada cambio sucesivo en el tratamiento. Una pregunta difícil de contestar se relaciona con el momento de suspender del todo la quimioterapia. Aunque no existen reglas fijas, muchas pacientes y médicos optan por un programa de apoyo cuando dos esquemas sucesivos de quimioterapia son incapaces de despertar una respuesta en el tumor o detener su progresión. En la tabla 7 se proporciona una lista de los nuevos agentes disponibles para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.

Tabla 7 Nuevos agentes para el cáncer de mama metatásico disponibles en el comercio en los Estados Unidos3

Medicamento Categoría Tasa de respuesta (%) Hormonal Toremifine  (Fareston) Antiestrógeno 19 - 54 Anastrozole (Arimidex) Inhibidor de la aromatasa 12 - 39 Letroxole (Femara) Inhibidor de la aromatasa 12 - 39 Citotróxicos Docetaxel (Taxotere) Taxane 13 - 68 Paclitaxel (Taxol) Taxane 13 - 68 Vinorelbine (Navelbine) Alcaloide de la vinca 18 - 52 Capecitabine (Xeloda) Inhibidor de la timidilato sintetasa 20 - 36 Gemicitabine (Gemzar) Análogo de purina 25 - 46 Anticuerpos monoclonales     Trastuzamab (Herceptin) Anti-HER-2 15

Como con el cáncer de mama en fase inicial, la utilidad de la quimioterapia en dosis altas combinada con trasplante autólogo de médula ósea o apoyo con células tronco ha sido un área de gran controversia. Se han realizado estudios de fase II de estos enfoques en mujeres con cáncer de mama metastásico recién detectado que respondieron a la quimioterapia en dosis estándar. Estos estudios demuestran tasas altas de respuesta completa y una supervivencia libre de progresión de 15 a 20 por ciento después de 3 a 5 años.⁷³ Debido a que no se sabe si estos aparentemente mejores resultados son consecuencia de los efectos del tratamiento, de la selección de pacientes o de ambos, se han diseñado estudios aleatorios. En un pequeño estudio en Sudáfrica de 90 mujeres con cáncer de mama en estadio IV recién diagnosticado se demostró que la quimioterapia en dosis altas mejoró tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global comparado con un esquema quimioterapia combinada en dosis estándar.⁷⁴ Sin embargo, un estudio amplio de Estados Unidos no demostró ninguna ventaja en la supervivencia para las mujeres que recibieron quimioterapia con CAF seguida de tratamiento alquilante en dosis altas y apoyo con células tronco comparado con quimioterapia CAF seguido de administración a largo plazo de CMF.⁷⁵ Por lo tanto, el papel de este tratamiento en la enfermedad metastásica es en la actualidad un área de activa discusión.

Tratamiento biológico

El mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama ha causado la identificación de nuevos enfoques de tratamiento. El primero autorizado por la Food and Drug Administration es el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin), que actúa contra la proteína transmembrana HER-2. HER-2 (también conocida como c-Erb-B2 o neu) se expresa en forma exagerada en el 20 a 30 por ciento de los cánceres de mama y esta mayor expresión puede asociarse con mal pronóstico y resistencia a ciertos tratamientos. La administración semanal del trastuzumab causó regresión parcial o completa del tumor en el 15 por ciento de las mujeres que ya habían recibido gran cantidad de tratamiento previo y cuyos tumores expresaban mayor cantidad de HER-2.⁷⁶ También se ha probado la administración concomitante de trastuzumab con ciertas citotoxinas. En un estudio reciente aleatorio, el tratamiento concomitante con trastuzumab y paclitaxel aumentó la tasa de respuesta, la duración de la misma y la supervivencia, comparado con paclitaxel solo, en mujeres con cáncer de mama metastásico recién diagnosticado.⁷⁷ El trastuzumab aumentó también los efectos antitumorales de la quimioterapia AC, pero la combinación se asoció con una incidencia del 20 por ciento de insuficiencia cardiaca congestiva. Este dato inesperado destaca la necesidad de una evaluación cuidadosa de los nuevos tratamientos biológicos al introducirlos al ámbito clínico.

Otros blancos moleculares en investigación incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico, así como la familia de las metaloproteinasas de la matriz, que son enzimas que parecen tener un papel importante en la formación de metástasis. Están en estudio moléculas que podrían bloquear la angiogénesis tumoral. Por último, también están en desarrollo nuevos moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y antiestrógenos puros.

Manejo de sostén

Debido a que la paliación de los síntomas y la prevención de las complicaciones de la enfermedad son los principales objetivos del tratamiento en el cáncer de mama en estadio IV, es crucial poner especial atención en el manejo de sostén. El hueso es el sitio de metástasis más común en el cáncer de mama y la afección ósea causa gran morbilidad. Varios estudios han demostrado que la administración regular de un bifosfonato (pamidronato o clodronato), además del tratamiento hormonal o la quimioterapia, puede disminuir el dolor y la incidencia de varios tipos de complicaciones óseas.⁷⁸ Estos datos se explican por la capacidad de estos medicamentos de inhibir la actividad de los osteoclastos, más que por un efecto antineoplásico específico. Por lo tanto, la FDA ha autorizado el uso de pamidronato como tratamiento adyuvante para mujeres con metástasis óseas líticas por cáncer de mama. Aún hay muchos aspectos que siguen sin respuesta, incluyendo el intervalo y duración óptimos del tratamiento. Algunos estudios han sugerido la posibilidad de que el clodronato pueda ayudar a prevenir o retrasar el desarrollo de metástasis en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano.⁷⁹ La cardiotoxicidad de la doxorrubicina puede disminuirse usando el agente cardioprotector dexrazoxane⁸⁰ o preparaciones liposomales. El uso juicioso de factores estimuladores de colonias o eritropoyetina puede ayudar a disminuir los síntomas por hipoplasia de médula ósea relacionada con la quimioterapia. Aún debe determinarse si estas estrategias son mejores a disminuir la dosis de quimioterapia o a transfundir eritrocitos. Debe lograrse un buen control del dolor en la mayoría de las pacientes empleando preparaciones de narcóticos de liberación prolongada oral o transdérmica. Algunos antieméticos excelentes como los inhibidores de los receptores de serotonina ondansetron, granisetron y dolasetron, disminuyen la náusea inducida por la quimioterapia. La aplicación adecuada de estas medidas es crucial para disminuir la morbilidad por la enfermedad y su tratamiento.

 

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