VII HEPATITIS AGUDA

DR. EMMET B. KEEFFE

La mayoría de los casos de hepatitis aguda son causados por virus, pero también los medicamentos y toxinas pueden ser los responsables. La hepatitis viral aguda clásica es causada por uno de cinco agentes etiológicos: el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis D (VHD) o el virus de la hepatitis E (VHE). En los Estados Unidos, alrededor del 50 porciento de los casos reportados de hepatitis viral aguda en los adultos se clasifican como infección por VHB, el 30 porciento como infección del VHA y el 20 porciento como infección del VHC. La infección por VHD (hepatitis delta) ocurre como una infección agregada en los portadores crónicos del VHB o como una coinfección durante la infección por el VHB. La infección por el VHE ocurre principalmente en otras partes del mundo, aunque se han reportado algunos casos de viajeros que regresaron a los Estados Unidos. Los cinco virus pueden causar hepatitis, pero solo tres (VHB, VHC y VHD) provocan infección crónica. Se han identificado nuevos virus que causan hepatitis, y que pueden explicar los casos caracterizados antes como hepatitis viral no A-E. Por último, diversos virus que provocan enfermedad sistémica afectan también al hígado, por ejemplo el citomegalovirus y el virus Epstein-Barr.

Hepatitis viral

Los cinco tipos de hepatitis viral son semejantes y no pueden distinguirse con seguridad según las manifestaciones clínicas o las pruebas de laboratorio de rutina. La infección puede ser asintomática o puede asociarse con síntomas catarrales inespecíficos, una minoría de los pacientes presentan ictericia. La alteración de laboratorio característica en la hepatitis aguda es la elevación de aminotransferasas, típicamente mayor de 300 UI/L y, en ocasiones hasta 1,000 a 3,000 UI/L. La etiología específica de la hepatitis viral está determinada por las pruebas serológicas [ver tabla 1].

Tabla 1 Diagnóstico serológico de la hepatitis viral aguda

Enfermedad Serología Comentarios Hepatitis A  Anti-VHA IgM  Especificidad razonable  Hepatitis B  AgHBs Anti-HBcIgM  Puede ser negativo en fase tardía Indica hepatitis aguda  Hepatitis C  Anti-VHC ARN VHC  Aparece tarde Aparece pronto  Hepatitis D  AgHBs y anti-VHD anti-HBc IgM+ anti-HBc IgM-  El anti-VHD puede aparecer tarde Coinfección Superinfección  Hepatitis E Anti-VHE No autorizado en EUA  VHA-virus de la hepatitis A HBc-centro del virus de la hepatitis B AgHBs-antígeno de hepatitis B  VHC-virus de la hepatitis C VHD-virus de la hepatitis D VHE-virus de la hepatitis E

CLASIFICACION Y PATOLOGIA

Virus de la hepatitis A

El virus de la hepatitis A es un picornavirus semejante a los poliovirus y rinovirus, que causan el catarro común. Inicialmente se descubrió en las heces, pero también se ha encontrado en el suero de pacientes con infección aguda y en el citoplasma de células hepáticas y la bilis de los animales infectados.¹ El virus tiene una sola cadena positiva de ARN, no tiene cubierta y posee tres polipéptidos principales en su cápside. Sin embargo, su composición antigénica es muy semejante en todo el mundo, lo que explica la eficacia global de la globulina inmune y de la vacuna contra la hepatitis A.

En los animales el VHA puede encontrarse en células hepáticas después de una semana a partir de la inoculación y aparece posteriormente en bilis y heces. Probablemente existe viremia leve desde el momento en que el virus aparece en las células hepáticas. Los anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis A se detectan al iniciarse las manifestaciones clínicas, y suelen desaparecer después de 60 a 120 días.² Los anticuerpos IgG alcanzan títulos elevados durante la convalescencia, persisten indefinidamente y confieren inmunidad.

Virus de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B (también llamado partícula Dane) tiene un diámetro total de 42 nm y consiste en un núcleo central de 28 nm rodeado por una cubierta proteica. El núcleo contiene proteínas, un ADN circular de cadena doble y una ADN polimerasa [ver figura 1 y tabla 2].³ Estudios de anticuerpos por inmunofluorescencia han mostrado núcleos de virus de la hepatitis B en los hepatocitos infectados; aparentemente el núcleo se desplaza desde el núcleo celular hasta el citoplasma, en donde adquiere su capa protectora y se convierte en el virus completo. El virus de la hepatitis B puede encontrarse en el suero de casi todos los enfermos en etapas tempranas de la hepatitis B aguda.

Figura 1

Virus de la hepatitis B

Tabla 2 Características del virus de la hepatitis B, esferas y filamentos

Morfología  Composición  Significado  Virus de la hepatitis B Núcleo de 28 nm de diámetro; envoltura proteica superficial de 14 nm de diámetro El núcleo contiene proteína, ADN circular de doble cadena, ADN polimerasa y AgHBc; la capa externa contiene pre-S1, pre-S2 y polipéptidos S(P24) en sus formas glucosilada y no glucosilada; es posible que las proteínas pre-S1 y pre-S2 faciliten la unión del virión de la hepatitis B a la membrana del hepatocito Virus infeccioso Esferas y filamentos Ambos con diámetro de 22 nm Ambas estan formada de pre-S1, pre-S2 y polipéptidos S(P24) en sus formas glucosilada y no glucosilada, algunos lípidos y proteína sérica adherente ; el polipéptido S(P24) es el principal componente del AgHBs Proteínas virales producidas en exceso; son la fuente principal de AgHBs en el suero

Dos partículas adicionales aparecen en el citoplasma de los hepatocitos y en el suero de los pacientes con hepatitis B: una esfera con un diámetro de 22 nm y un tratamiento en forma de bastón de las mismas dimensiones. Estas partículas se encuentran en casi todos los pacientes con hepatitis B en el momento del comienzo de la ictericia. La cubierta superficial del virión de la hepatitis B, las esferas y los filamentos están formados de polipéptidos pre-S1, pre-S2 y S (P24) en sus formas glucosiladas y no glucosiladas. El polipéptido S (P24) es la principal proteína del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHB_s). Es probable que la adhesión del virus a las membranas plasmáticas del hepatocito, mediada por la proteína pre-S1 y posiblemente por la proteína pre-S2, sea el primer paso en la infección del hígado.⁴

El antígeno de superficie de la hepatitis B tiene cinco subtipos principales de determinantes: a, d, y, y r.⁵ En ocasiones se han encontrado otros determinantes. Todos los sueros AgHB_s positivos contienen el determinante a; los de y, así como los w y r son mutuamente excluyentes. Por lo tanto, existen cuatro patrones posibles de subtipos; adw, ayw, adr y ayr; los tres primeros son frecuentes, el último es raro. Se han realizado muchos intentos para correlacionar el subtipo con la evolución clínica; sin embargo, parece que su presencia está más acorde con las diferentes distribuciones geográficas del virus de la hepatitis B que con el grado de virulencia. El subtipo adw es el más frecuente en Europa y el continente americano; el adr prevalece en la mayor parte del Lejano Oriente.

Virus de la hepatitis C

El virus de la hepatitis C es un virus ARN de cadena única y sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb de longitud y que es responsable de la mayor parte de los casos de hepatitis no-A no-B.^6,7 Se relaciona principalmente con los pestivirus y los favivirus y se cree que es un género diferente dentro de la familia Flaviviridae. Las proteínas estructurales se codifican en el extremo 5, que tiene un alto grado de conservación [ver figura 2]. A continuación se localizan el núcleo del VHC, las proteínas de cubierta y cuatro proteínas no estructurales localizadas en el extremo 3. Con base en el análisis de la secuencia de ácidos nucleicos, se han identificado en todo el mundo por lo menos nueve genotipos principales y 30 subgrupos. Los genotipos del VHC se dividen en tipos (1,2,3, etc.) y subtipos (la, Ib, 2a, etc.). Los genotipos específicos del VHC pueden tener diferentes evoluciones clínicas o respuestas ante el tratamiento con interferón (v.gr., los tipos 2 y 3 responden mejor al tratamiento que el tipo 1). En los Estados Unidos el genotipo 1 es el más común, correspondiendo a alrededor del 70 porciento de los casos. El genotipo 2 causa alrededor del 15 porciento de los casos, y el genotipo 3 el cinco porciento. Otros genotipos no son comunes en los Estados Unidos. Se ha observado coinfección con más de un genotipo, en especial en hemofílicos con exposición repetida al VHC.³ El VHC también existe como un espectro de secuencias relacionadas en forma estrecha (llamado cuasiespecie) semejante a una secuencia genómica dominante. Esta heterogeneidad genética es más común cuando la duración de la infección es mayor y puede asociarse con peor respuesta al tratamiento con interferón.

Figura 2

Virus de la hepatitis C

Virus de la hepatitis D

El virus de la hepatitis D, o agente delta, es un virus ARN de una sola cadena circular y de polaridad negativa, que requiere la presencia de una infección por el virus de la hepatitis B para manifestarse.⁹ El virus es más pequeño que ningún otro virus animal conocido y tiene cierta semejanza con los, virus de las plantas conocidos como viroides.^l0 Este virus circula en la sangre asociado con el antígeno de la hepatitis D, el genoma ARN y una cubierta externa compuesta de AgHB_s. Aunque el antígeno de la hepatitis D, el virus ARN y los anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis D (anti-VHD) pueden encontrarse en el plasma de pacientes infectados, el único marcador serológico comercialmente disponible para esta infección es el llamado anticuerpo total o de IgG contra el antígeno de la hepatitis D (anti-VHD). Este anticuerpo se determina por inmunoanálisis enzirnálico. Cuando los anti-VHD están presente en el suero, los marcadores del virus de la hepatitis B, como el antígeno e de la hepatitis B (AgHB_C), el ADN del VHB y la ADN polimerasa suelen estar ausentes. Si bien la infección por hepatitis D tiene una distribución universal, es más frecuente en los países mediterráneos, Medio Oriente y norte de Africa. El virus es responsable de las epidemias de hepatitis fulminante en América del Sur. Esta infección es poco frecuente en los Estados Unidos y norte de Europa, excepto en los adictos a drogas intravenosas y los sujetos expuestos a productos sanguíneos contaminados. La infección por hepatitis D tampoco es frecuente en el sureste de Asia y China, áreas donde la hepatitis B es común. La vacunación eficaz de la hepatitis B prevendrá la infección por hepatitis D.

Virus de la hepatitis E

El virus de la hepatitis E es un ARN virus de una sola cadena de sentido positivo de alrededor de 7.5 kb que causa una hepatitis no-A no-B de trasmisión enteral.¹¹ El virus ya ha sido clonado y el diagnóstico de esta infección puede hacerse con facilidad por identificación serológica de anticuerpos anti-VHE (no disponibles aún en forma comercial en los Estados Unidos). El VHE ha sido identifica do por microscopía inmunoelectrónica en las heces de pacientes con hepatitis E aguda.^12,13 Se ha observado variación en las cepas de diferentes partes del mundo (v.gr., las cepas de VHE B o Burma y las M o México tienen una similitud en secuencias de solo el 76 porciento). La hepatitis E aguda se observa en los países en desarrollo, y se han diagnosticado casos esporádicos en los Estados Unidos en viajeros que regresan de áreas endémicas.

Virus de la hepatitis F y G

Alrededor del cinco al 20 porciento de los casos de hepatitis aguda y crónica no se explican por los cinco virus de hepatitis conocidos y se ha supuesto que son causados por agentes no A-E. Un nuevo virus se ha denominado tentativamente virus de la hepatitis F (VHF) porque se identificó en los extractos de heces de pacientes franceses con hepatitis no A-E, y también se ha trasmitido a monos rhesus.¹⁴ El agente parece tener 27 a 37 nm de diámetro y contiene una doble cadena de ADN de aproximadamente 20 kb. Se requiere confirmación de esta observación y una mejor caracterización del virus y de la enfermedad asocia da antes de que se establezca que el VHF causa hepatitis clásica.

También se ha identificado un virus de la hepatitis G (VHG) como una coinfección en pacientes con infección por VHC y en individuos con hepatitis no A-E.¹⁵ El VHG parece ser semejante o incluso idéntico al virus GB (VGB), que recientemente fue clonado.^16,l7 Dos virus, el VGB-A y el VGB-B parecen ser virus no humanos que son contaminantes en el suero humano por tamarines, y un tercer virus, el VGB-C es un virus humano muy relacionado en su genotipo al VHG.

EPIDEMIOLOGIA

Dado que sus pronósticos son muy diferentes, es de gran importancia tener siempre en cuenta los aspectos epidemiológicos de las distintas formas de hepatitis viral (A, B, C, D y E) y los estudios especiales que nos permiten diferenciar entre unas y otras [ver tablas I y 3].^l8 En la hepatitis tipo A, el virus se excreta de 14 a 21 días antes de la aparición de la ictericia. Aunque el paciente puede continuar diseminándolo durante las primeras dos semanas de la enfermedad, deja de ser infeccioso a los 21 días del inicio de la enfermedad. Sin embargo, el virus puede detectarse en las heces si el paciente sufre una recaída.¹⁹ La hepatitis A se trasmite por medio de alimentos que han sido contaminados por las manos sucias (con heces) de sujetos infectados. Esta enfermedad es muy contagiosa; la trasmisión entre miembros de una familia es muy frecuente, y se han descrito varias epidemias que se iniciaron a partir de un solo enfermo.²⁰ Asimismo, se ha informado de brotes de hepatitis A en guarderías; los niños de uno a dos años de edad son los que se infectan con mayor frecuencia. La enfermedad se extiende entre los empleados de estos centros, los contactos domésticos y los familiares cercanos de los niños con una frecuencia alarmante.^2l Han ocurrido varias epidemias de hepatitis A, en las cuales la fuente de origen fueron mariscos contaminados con agua de drenaje.²² Este tipo de hepatitis constituye una de las infecciones intestinales de trasmisión sexual entre varones homosexuales.⁷³ La hepatitis A también es frecuente entre adictos a drogas intravenosas, pero el mecanismo de trasmisión es incierto.²⁴ La viremia ocurre entre uno y 25 días antes de la aparición de los síntomas, a pesar de lo cual la trasmisión por el suero o productos sanguíneos ocurre rara vez. Los individuos que han sufrido una hepatitis tipo A desarrollan imnunidad a la enfermedad (casi la mitad de los habitantes de los EUA tiene niveles altos de anticuerpos contra el virus de la hepatitis A.²⁵ Se desconoce la existencia de algún reservorio humano o no humano para el virus de la hepatitis A.

Tabla 3 Características de la hepatitis viral aguda tipo A, tipo B, tipo C, tipo D y tipo E

Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D Tipo E Forma de trasmisión Fecal-oral; mariscos contaminados con agua de alcantarillado Percutánea,venérea Percutánea y en la comunidad Percutánea Fecal-oral Periodo de incubación (dias) 20-37(15-49)* 60-110(25-160)* 35-70(21-84)* Comparable al de la hepatitis B 10-56 Resultado de las determinaciones de anticuerpos y antígenos en suero Desarrollo de anticuerpos IgM en la fase temprana e IgG en la convalescencia El antígeno (AgHBs) y el anticuerpo (antiHBc)aparecen tempranamente y persisten en portadores Aparecen anti-VHC en seis semanas a nueve meses Los anti-VHD aparecen tardíamente y tienen corta duración Se detectan anticuerpos 1gM en los primeros 26 días de iniciada la ictericia; los anticuerpos1gG persisten en forma indefinida Inmunidad 45%de la población tiene anticuepos contra la hepatitis A en el suero y probablemente sea inmune 5 a 15 % de la población tiene anti-HBs Desconocida Los pacientes inmunes a la hepatitis B también están portegidos contra la hepatitis D Desconocida Frecuencia Está aumentando la frecuencia en adultos Está aumentando en los Estados Unidos 80%-90%de las hepatitis postransfusionales, 12%-25% de las hepatitis esporádicas Poco frecuente en los Estados Unidos, pero frecuente en los adictos a drogas que utilizan la vía intravenosa Rara en los Estados Unidos Evolución No evoluciona a hepatopatía crónica 5% a 10% de los adultos y 80 a 90% de los niños desarrollan hepatopatía crónica 70%-90% desarrollan hepatopatía crónica >95%en la resolución de la coinfección de la hepatitis D y la hepatitis B aguda; infección crónica frecuente si coexiste infección de hepatitis D en portadores crónicos de hepatitis B  No evoluciona a hepatopatía crónica Prevención de la enfermedad después de la exposición Concentrado  de g-globulina (0.02 ml/kg); disminuye de 7 a 8 veces la incidencia de la enfermedad  La inmunoglobulina y la vacuna de la hepatitis B previenen la emfermedad clínica en adultos y el estado de portador en lactantes La eficacia de la g-globulina concentrada es dudosa Desconocida Dudosa Indice de mortalidad 0-0.2% con hepatitis fulminante 0.3-1.5% Incierto, puede ser semejante a la mortalidad de la hepatitis B 2-20% para la hepatitis ictérica aguda 1 a 2%; puede ser hasta del 10% - 15% en las mujeres embarazadas * Límite habitual; entre paréntesis aparecen los límites máximos.

La hepatitis B se trasmite básicamente a través de la inoculación percutánea con productos serológicos o sanguíneos infectados. El AgHB_s Y el ADN del VHB pueden detectarse en muchas otras secreciones corporales,^26,27 aun que se desconoce la importancia que esto tiene en el proceso de diseminación de la enfermedad. La forma más común de trasmisión de la hepatitis B en varones homosexuales puede ser el contacto oral o genital con lesiones hemorrágicas asintomáticas de la mucosa rectal.²⁸ La hepatitis B también puede ser trasmitida de la madre embaraza da portadora al neonato. Un porcentaje significativo de la población tiene anticuerpos contra el AgHB (anti-HB_s).²⁵ La prevalencia varía entre las diversas subpoblaciones: los caucásicos de clase media tienen una prevalencia del 5 porciento, los afroamericanos de clase media, del 12 por ciento, los afroamericanos de clase baja, del 24 porciento, los chino-americanos, del 37 porciento, y los varones blancos homosexuales, del 48 porciento. La presencia de este anticuerpo indica inmunidad para la hepatitis B.

Antes de la existencia de pruebas que permitieran detectar el VHC y, por tanto, eliminarlo de las unidades de sangre, el VHC causaba la gran mayoría de los casos de hepatitis postransfusional.^29,30 En la actualidad el porcentaje de trasmisión del VHC por transfusiones ha disminuido, y el VHC es responsable de sólo alrededor de cuatro porciento de los casos de hepatitis relacionada con transfusiones.³¹ El riesgo de hepatitis C postransfusional es de alrededor de tres casos por 10,000 unidades de sangre transfundida.³² Este virus es responsable de más del 80 porciento de todos los casos de hepatitis no-A no-B, que a su vez constituyen la cuarta parte de los casos de hepatitis viral aguda en los Estados Unidos.³³

El virus de la hepatitis C se trasmite por vía parenteral (v.gr., transfusiones, abuso de drogas intravenosas, exposición ocupacional a sangre o derivados de sangre). Se ha calculado que el riesgo de trasmisión por un solo incidente de punción con una aguja es de alrededor de cuatro a 10 porciento.³⁴ Muchos casos de hepatitis C se adquieren en la comunidad. Entre los factores de riesgo probables están la exposición en el hogar, el contacto sexual y los compañeros sexuales múltiples.³¹ Un estudio no logró demostrar la trasmisión del virus a los familiares o contactos sexuales de pacientes adultos.³⁵ Otro estudio indicó que la trasmisión heterosexual de la hepatitis C es muy poco frecuente: sólo uno de 41 compañeros sexuales sin otros factores de riesgo tuvo evidencia de infección.³⁶ La prevalencia de la infección entre las compañeras sexuales de varones hemofílicos con anticuerpos positivos es de 2.7 porciento, lo que confirma la ineficacia de la trasmisión heterosexual de este virus.³⁷ Dos trabajos adicionales confirman que la trasmisión sexual del virus es poco frecuente y destacan la importancia de la exposición parenteral, en especial entre los adictos a drogas intravenosas.^38,39 Una explicación posible para la escasa trasmisión sexual y familiar se basa en la ausencia de ARN del VHC en las secreciones de los pacientes infectados.⁴⁰ Existe controversia en relación con la trasmisión vertical del VHC. Aunque se ha detectado ARN de VHC en infantes nacidos de madres infectadas por VHC,⁴¹ otros reportes ponen en duda esta forma de trasmisión. En un estudio realizado en Suecia, existió solo un caso de trasmisión aparente de madre a hijo entre 14 madres y 21 infantes.⁴² En un trabajo realizado en Estados Unidos, no se encontraron evidencias de trasmisión vertical entre 23 madres y 24 niños.⁴³ En muchos de los casos de infección adquirida en la comunidad no se detectan factores de riesgo.

El anticuerpo contra el virus de la hepatitis C se encuentra en el 0.5 porciento de los donadores de sangre que tienen concentraciones normales de aminotransferasas.²⁹ Debe suponerse que los individuos que tengan anticuerpos que den portar la infección. Es necesario enfatizar que en el 10 porciento de los casos la infección por VHC puede estable cerse solamente determinando el ARN del VHC o los anticuerpos totales contra el antígeno del VHC.³¹ Existen pocas evidencias de que la presencia de anticuerpos contra el VHC confiera inmunidad ante una nueva infección.⁴⁴

Los receptores de órganos provenientes de donadores con anticuerpos contra VHC tienen una gran probabilidad de infectarse.⁴⁵ Algunos investigadores han propuesto que si la condición médica del receptor no permite otras opciones, se considere el uso de un órgano de donador infectado.⁴⁶ Este aspecto requiere de un mayor análisis.

El riesgo de desarrollar hepatitis postransfusional varía notablemente en función del producto sanguíneo que vaya a ser utilizado. La albúmina y la inmunoglobulina sérica parecen estar libres de riesgo, pero el plasma combinado con concentrados del factor protrombina puede contener cantidades patógenas del virus.⁴⁷ Desgraciadamente, el riesgo no parece disminuir con el uso de eritrocitos lavados, congelados o de donadores seleccionados.⁴⁸

La hepatitis D se presenta sólo en pacientes con hepatitis B y se trasmite por vía percutánea. La inrección simultánea por los virus de la hepatitis B y D puede producir hepatitis aguda más grave que la causada sólo por el VHB.^49,50

La hepatitis E es una causa frecuente de grandes epidemias de hepatitis viral aguda en países en desarrollo. Esta enfermedad se caracteriza por presentarse en adultos y tiene una mortalidad muy alta en mujeres embarazadas.¹² Se han estudiado dos epidemias que se presentaron en comunidades rurales de México.¹³ En ambas la tasa de ataque agudo fue alta, durante un periodo de cuatro meses se desarrolló ictericia en más del cinco porciento de la población loca. La infección por hepatitis E también se ha observado en inmigrantes a los Estados Unidos⁵¹ y entre personas que viajan a México y a la India subcontinental.⁵²

MANIFESTACIONES CLINICAS

Signos y síntomas

La hepatitis viral puede presentarse de forma súbita o gradual. Los síntomas son muy variables [ver tabla 4].⁵³ Los datos iniciaies más frecuentes son fatiga, astenia, somnolencia, anorexia, náusea y coluria. El vómito persistente puede causar deshidratación. Normalmente hay febrícula, los calosfríos son raros. Puede haber dolor franco localizado en el cuadrante superior derecho del abdomen, pero lo más común es que existan molestias abdominales vagas. El prurito también es frecuente, pero rara vez llega a ser intenso. Un reducido número de casos presenta diarrea. Cerca de la mitad de los pacientes tienen mialgias o artralgias, y algunos llegan a tener artritis aguda con dolor local, rubor, edema e incluso derrames. La sintomatología articular generalmente se relaciona con infección por virus tipo B y E. Muchos de estos síntornas desaparecen cuando comienza la ictericia o poco después. En algunos casos raros de hepatitis severa puede haber confusión, estupor e incluso coma. Estos enfermos también presentan hedor hepático y asterixis.

Tabla 4 Incidencia de síntomas en la hepatitis viral aguda

Síntoma Porcentaje de pacientes Coluria 94   Fatiga 91  Anorexia 90  Náusea 87  Fiebre 76  Vómito 71  Cefalea 70  Molestias abdominales 62  Acolia 52  Mialgias 52  Somnolencia 49  Irritabilidad 43  Prurito 42  Diarrea 25  Artralgias 21

Tanto las escleróticas como la piel suelen encontrarse ictéricas. El hígado frecuentemente está aumentado de tamaño y muy doloroso. El bazo llega a ser palpable en alrededor del 10 porciento de los pacientes. La aparición de asterixis, edemaperiférico importante o ascitis implicaque el proceso es severo y sugiere un mal pronóstico.⁵⁴

ESTUDIOS DE LABORATORIO

La mayoría de los pacientes tiene anemia leve y linfocitosis relativa. El recuento de leucocitos es habitualmente normal, pero puede ser mayor a 12,000/mm³. La bilirrubina sélica no suele rebasar los 15 a 20 mg/dl; niveles por encima de 30 mg/dl implican un padecimiento severo o la asociación de hemólisis. Tanto la aspartato aminotransferasa (AST) como la alanino aminotransferasa (ALT) séricas, se elevan de siete a 14 días antes de la aparición de la ictericia, empezando a disminuir poco tiempo después de que esto ocurra. El grado de elevación no siempre refleja la severidad de la enfermedad, pero los niveles inferiores a 500 UI/L reflejan invariablemente una forma leve de la enfermedad.

La fosfatasa alcalina también tiende a elevarse un poco, y lo hace en gran proporción en los pocos casos que desarrollan colestasis en las etapas tardías del proceso agudo. Los niveles sericos de gamaglobulinas son normales o ligeramente altos; las concentraciones superiores a 3 g/dl sugieren hepatitis crónica activa, más que hepatitis viral aguda. Ios niveles séricos de albúmina y el tiempo de protrombina reflejan la capacidad de síntesis hepática y están disminuidos en la hepatitis aguda severa.

ESTUDIOS SEROLOGICOS

Se usan ensayos serológicos para identificar cada tipo de hepatitis viral [ver tabla 1]. El anticuerpo IgM contra el VHA (anti-VHA IgM) aparece pronto y es muy específico para la hepatitis aguda A. Típicamente persiste durante un promedio de tres meses y después es sustituido por anti VHA IgG, que dura durante toda la vida y confiere inmunidad para infecciones futuras.

Diversas pruebas son útiles para el médico que atiende a un paciente con hepatitis aguda B [ver tabla 5]. El AgHB_s que se encuentra presente en la superficie del virión de la hepatitis B y en la circulación como esferas y filamentos, puede medirse por un radioinmunoensayo de tase sólida o por un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA). Aparece en el suero de las personas infectadas en una a dos semanas después de la inyección parenteral del virus infeccioso y puede persistir por meses.⁵⁵ Si el AgHB_s permanece en el suero de la persona por más de seis meses después del episodio agudo es posible que persista en forma indefinida. El anticuerpo contra el AgHB_s suele aparecer en sangre dos a cuatro meses después de un ataque agudo de hepatitis B, en la mayoría de los casos después de que ya no es posible detectar AgHB_s. El anticuerpo contra el antígeno central (anti-HB_c) aparece pronto en la sangre de las personas infectadas y persiste de modo indefinido.⁵⁶ Se encuentran títulos altos de anti-HB IgM en los pacientes con enfermedad aguda, y éste puede ser el único marcador de Ia hepatitis aguda B si ya no es posible detectar el AgHB_s. La detección del AgHB_C, una proteína soluble derivada de la partícula central, correlaciona con la presencia de ADN de VHB y polimerasa de ADN e indica que el virus está en fase de replicación activa. El suero positivo para AgHB_C es muy infeccioso.⁵⁷ Una mujer embarazada con AgHB_s positivo tiene más probabilidad de trasmitir el VHB a su hijo si su sangre contiene también AgHB_C o ADN de VHB . La detección de anticuerpo contra AgHB_C asociado con la ausencia de ADN de VHB evidencía que la replicación viral es mínima y que la sangre es mucho menos infecciosa.

Tabla 5 Pruebas para la infección viral por hepatitis B

Símbolo Características AgHBs Antígeno de superficie de la hepatitis B: presente en la cubierta superficial del virus de la hepatitis B y en los filamentos y esferas de 22 nm de díametro; el antígeno de superficie purificado expresado en células levaduriformes se usa en las vacunas recombinantes de la hepatitis B. Anti-HBs Anticuerpos contra el AgHBs; presente en la fase de convalecencia e infección aguda de la hepatitis B y después de la vacunación con éxito contra la hepatitis B; la inmunoglobulina anti-hepatitis B obtenida de sueros con niveles altos de este anticuerpo es eficaz en la prevención de la infección por virus B Anti-HBc Anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B: presente en todos los pacientes con cualquier forma de infección de la hepatitis B; la presencia de este anticuerpo en el suero es evidencia de que el paciente ha sido o está infectado con el virus de la hepatitis B  Anti-HBcIgM Anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B: presente en niveles altos en pacientes con hepatitis B aguda; puede ser el único marcador de infección aguda, cuando no se detecta el AgHBs Anti-VHD Anticuerpos contra el virus de la hepatitis D; marcador serológico de coinfección o sobrein fección por hepatitis D en pacientes con hepatitis B AgHBe Proteína soluble derivada del núcleo del virus de la hepatitis B: refleja la presencia del virus de la hepatitis B circulando en la sangre; el suero positivo para este antígeno es muy infeccioso Anti-HBe El Anti-HBe aparece semanas o meses después de que el AgHBe ya no se detectan sangre (ni los virus circulantes de la hepatitis B);el suero positivo para este anticuerpo es sustancialmente menos infeccioso.

El ELISA de primera generación para el VHC comenzó a usarse en forma comercial en 1990, y sigue siendo la forma más práctica de diagnosticar la hepatitis aguda y crónica de tipo C.⁵⁸ En 1992 un ELISA anti-VHC de segunda generación sustituyó al ensayo original. Esta prueba emplea múltiples antígenos (c200, que incorporan c33c y cl00-3de las regiones NS3 y NS4 del genoma VHC, y c22-3 de la región central), lo que explica su mayor sensibilidad y especificidad en comparación con la prueba de primera generación (que emplea solo el antígeno cl00-3). El estudio suplementario más usado por su especificidad es el ensayo de inmunoblotting recombinante de segunda generación (RIBA-2), que incorpora cuatro antígenos como bandas separadas: c33c, c22-3, c100-3 y 5-1-1. La reacción de dos de las cuatro bandas se considera como una prueba positiva, y la reacción de solo una banda se considera como indeterminada. Se han desarrollado pruebas de ELISA y RIBA de tercera generación, que pronto estarán disponibles en los Estados Unidos.

La detección de ARN del VHC en el suero puede usarse para establecer la viremia y ha sido muy empleada en el tratamiento de la hepatitis crónica C. El diagnóstico de hepatitis C aguda puede establecerse también pronto en la infección aguda, antes de la aparición de anti-VHC, usando ensayos para ARN de VHC. Por desgracia, aún debe estandarizarse el ARN del VHC en suero y los estudios son costosos. El ARN del VHC en suero puede detectarse por estudios tanto cuantitativos como cualitativos. Los resultados del estudio cuantitativo pueden ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con interferón, ya que los pacientes con niveles más bajos de viremia responden mejor que los que tienen niveles más altos. Por último, en los pacientes con niveles normales de aminotransferasas y un anti-VHC reactivo, la presencia o ausencia de ARN el VHC puede distinguir entre la infección con viremia y la recuperación de una infección previa.

La infección por virus de la hepatitis D se diagnostica por la detección del anti-VHD con AgHB_s. Los pacientes con hepatitis D aguda tendrán AgHB_s con anti-HB_c IgM junto con anti-VHD (i.e., coinfección), mientras que los pacientes con hepatitis crónica B con infección agregada por VHD tendrán anti-HBc negativo.

La hepatitis E se diagnostica por la detección de anticuerpos contra el VHE (anti-VHE). Este se encuentra en el suero de pacientes tanto con infección aguda como convalescientes. El estudio ha sido ya autorizado en Estados Unidos.

ALTERACIONES EN LA MORFOLOGIA HEPATICA

Los hallazgos típicos en la hepatitis viral aguda son la necrosis punteada de los hepatocitos y una reacción inflamatoria que consiste básicamente en infiltrado linfocitario e histiocitario. Frecuentemente se observan cuerpos acidófilos (hepatocitos necrosados) y tapones biliares. La biopsia efectuada en etapas tardías de la evolución revelará datos de notable regeneración de los hepatocitos (células multinucleadas, formación de rosetas) e histiocitos cargados de pigmento. Aunque es más importante en las regiones pericentrales, la necrosis y la reacción inflamatoria aparecen en todo el parénquima. En la hepatitis severa las zonas necróticas unen los espacios porta entre sí o con las zonas centrales, pudiendo abarcar lóbulos completos (necrosis en puentes).⁵⁴ Los espacios porta contienen una reacción inflamatoria leve o moderada con células mononucleares; la membrana limitante, que marca el espacio porta de las células parenquimatosas, puede estar interrumpida. Ocasionalmente el cuadro que se observa en etapas tardías de una hepatitis viral aguda severa puede ser indistinguible del de una hepatitis crónica activa; en este caso, será la duración de la enfermedad, el examen físico y los resultados de laboratorio los que permitirán establecer la diferencia.

EVOLUCION CLINICA

En la hepatitis es característico que los síntomas aparezcan de una a dos semanas antes de la aparición de la coluria y la ictericia. A medida que aumenta la ictericia el paciente recupera el apetito y la afección del estado general disminuye. Los niveles séricos de bilirrubina tienden a ir en aumento durante 10 a 14 días, para después disminuir en dos a cuatro semanas. Las aminotransferasas generalmente empiezan a disminuir un poco antes del grado máximo de ictericia, disminuyendo rápidamente a partir de ese momento. Es habitual que el enfermo se empiece a sentir mucho mejor en el momento en que los niveles de bilirrubina han empezado a disminuir. También es habitual que el proceso evolucione sin complicaciones y que la recuperación sea total, restableciéndose la función hepática normal.

Un pequeño porcentaje de pacientes tiene una evolución atípica. La enfermedad puede prolongarse, sobre todo en ancianos o en aquellos infectados por VHB o VHC. La enfermedad puede durar varios meses, pasando hasta un año antes de la recuperación total. Del seis al l5 porciento de los casos tendrán síntomas recurrentes y deterioro de la función hepática antes de lograr una recuperación total del episodio inicial.⁵⁹ Las recurrencias son generalmente menos severas y duran menos que el episodio inicial. Un pequeño grupo de pacientes tienen una evolución aguda fulminante que les lleva al coma hepático e incluso a la muerte; estas complicaciones parecen ser más frecuentes cuando la hepatitis se debe a infección por VHB o VHE en mujeres embarazadas.⁶⁰ La hepatitis C parece ser poco habitual como causa de enfermedad fulminante.^61,62 En algunos países se ha asociado a un virus mutante de la hepatitis B, que es incapaz de codificar para el antígeno e, con enfermedad fulminante.^63,64 Con frecuencia no es posible identificar el virus, lo que origina especulaciones sobre la participación de otros agentes hepatotóxicos (virus mutantes o virus aún no identificados).⁶⁵ Algunos individuos no llegan a recuperarse totalmente del episodio inicial y desarrollan hepatitis crónica. No ocurrre hepatitis crónica secundaria a la infección por virus A o E. El cinco a l0 porciento de los casos de hepatitis B evolucionan a la cronicidad, y esto es la regla en la hepatitis por virus C.^66,67

Un estudio realizado en Italia encontró que los portadores de AgHB_s asintomáticos y con pruebas de función hepática normales tienen un excelente pronóstico. El riesgo de que se desarrolle carcinoma hepatocelular es bajo, por lo menos durante el periodo de seguimiento promedio de 11 años de este estudio.⁶³ La hepatitis crónica es un problema frecuente en los pacientes con infección por hepatitis C. Un estudio de pacientes seropositivos para anticuerpos contra VHC encontró que el 62 porciento desarrolló hepatitis crónica durante un periodo de nueve a 48 meses.³¹ La progresión de la hepatitis crónica no se relacionó con factores de riesgo. En las pruebas realizadas 42 a 48 meses después del inicio de la infección por hepatitis C, se detectó ARN de VHC en el suero de 12 de 13 pacientes con hepatitis crónica y en 15 de 15 pacientes cuya hepatitis se había resuelto.³¹ Por lo tanto, parece ser que el VHC es una causa muy importante de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos.

Además, es probable que cuando un individuo se infecta, permanezca como reservorio del virus en forma indefinida, a pesar de que la función hepática sea normal.⁶⁹ Sin embargo, el pronóstico de estas personas no siempre es malo, según lo indicó otro estudio que incluyó a 586 pacientes con hepatitis no-A no-B que fueron vigilados durante un periodo de 18 años: no existió aumento en la mortalidad general después de la hepatitis no-A no-B asociada con transfusiones, pero sí un pequeño aumento en la mortalidad relacionada con daño hepático.⁷⁰ Estos datos indican que aunque la hepatitis crónica es una complicación frecuente de la hepatitis aguda no-A no-B, el desarrollo subsecuente de cirrosis o de carcinoma hepatocelular es raro,por lo menos durante un periodo de 18 años.⁷¹ Por otro lado, si se desarrolla carcinoma hepatocelular, es muy probable que esté relacionado con cirrosis secundaria a infección por VHC.⁷²

Complicaciones raras y ocasionalmente fatales de la hepatitis aguda incluyen: anemia aplástica, anemia hemolítica, hipoglucemia y poliarteritis. El virus de la hepatitis B parece tener cierta participación en la etiopatogenia del carcinoma hepatocelular primario, probablemente a través de la integración de su ADN al genoma de los hepatocitos del huésped.⁷³ Al parecer, el riesgo es mayor si la infección ocurrió a edad muy temprana o cuando existe también hepatopatía crónica.

TRATAMIENTO

Aunque se han recomendado una gran variedad de medidas terapéuticas para la hepatitis viral, es poco probable que alguna de ellas llegue a modificar la evolución de la enfermedad. Cuando el paciente se siente mal es razonable reducir la actividad física a un nivel tolerable; en algunos casos esto implicará reposo en cama en las etapas tempranas de la enfermedad. No está justificado limitar la actividad una vez que el enfermo se siente mejor. Dos estudios controlados, realizados en grupos grandes de individuos jóvenes en servicio militar que presentaron hepatitis viral, han aportado datos convincentes de que la actividad física durante el periodo de recuperación, incluso si es intensa, no ocasiona una mayor incidencia de recaídas o de evolución a la cronicidad.^59,74

Aunque no es indispensable para el proceso de recuperación, la dieta hipercalórica (mas de 3,000 calorías por día) puede acortar unos cuantos días la duración de una hepatitis viral aguda.⁵⁹ Por desgracia, esta dieta rara vez es tolerada por pacientes con anorexia y náusea. Tampoco se ha demostrado que la dieta baja en grasas sea benéfica. Los pacientes deben ser motivados para que coman lo más posible. Ocasionalmente la náusea y el vómito son tan intensos que se hace necesaria la hospitalización y el aporte de líquidos y electrólitos por vía intravenosa. Aunque no se ha demostrado que el alcohol afecte en forma negativa la evolución de la hepatitis viral aguda, se recomienda la abstinencia durante las primeras tases. La ingesta alcohólica moderada no está contraindicada una vez que el enfermo se ha recuperado de un episodio agudo.

En aquellos pacientes con hepatitis viral aguda grave que se acompaña de encefalopatía se han recomendado múltiples medidas terapéuticas, ninguna de las cuales parece ser claramente efectiva. Entre las medidas utilizadas se incluyen: esteroides, µ -globulina hiperinmune (anti-HB_s), análogos ceto de aminoácidos esenciales, aminoácidos de cadena ramificada, antagonistas de los receptores H2, exsanguinotransfusiones, perfusión hepática animal, hígados artificiales y trasplante de hígado. En estudios controlados se ha demostrado que ni los esteroides,⁷⁵ ni la cimetidina,⁷⁶ la gama -globulina hiperinmunc,⁷⁷ o la exsanguinotransfusión⁷⁸ tienen efectos benéficos en la evolución de la hepatitis aguda. La cimetidina disminuye la incidencia de hemorragias gastrointestinales, pero sin alterar las cifras de mortalidad.⁷⁶ Los esteroides merecen una mención especial, ya que han sido utilizados con frecuencia y están fácilmente disponibles. Hay cuatro estudios controlados en los que se demuestra que los esteroides no son mejores que el placebo en la hepatitis viral severa;^75,79-81 por ello, y ante sus posibles efectos negativos, dichos medicamentos deben evitarse en esta enfermedad. Aunque no existen estudios controlados completos, el trasplante hepático puede mejorar la supervivencia en pacientes con hepatitis viral aguda severa y encefalopatía hepática grado IV.⁸²

El tratamiento de los enfermos con encefalopatía debe ser conservador y basarse en medidas de sostén. Debe vigilarse la aparición de infecciones bacterianas, que en su caso deben tratarse con antibióticos adecuados. Los trastornos hemorrágicos requerirán de los factores de coagulación apropiados (plasma fresco congelado, plaquetas o ambos) y de transfusiones. La existencia de alteraciones importantes en la coagulación sin evidencia de hemorragia no justifica la administración de grandes cantidades de plasma, ya que ello puede producir insuficiencia cardiaca congestiva. La encefalopatía deberá tratarse con lactulosa (30 ml cada 4 horas) por vía oral. Sin embargo, existen pocas evidencias de que la encefalopatía aguda mejore con el tratamiento.

PREVENCION

La prevención de la hepatitis viral incluye evitar la exposición al virus, la inmunización pasiva usando globulinas y la inmunización activa con vacunas específicas.

Inmunización pasiva

Los concentrados de gama -globulina administrados por vía intramuscular disminuyen de siete a ocho veces la incidencia de hepatitis A clínica. El Servicio de Salud Pública de los EUA recomienda que se administren 0.02 ml/kg a los contactos lo más pronto posible después de la exposición a un caso confirmado de hepatitis A.⁸³ El efecto protector no surte efecto cuando la administración se lleva a cabo más de dos semanas después del contacto. La dosis habitual para adultos es de 2.0 ml; para niños que pesen hasta 25 kg, de 0.5 ml, y para niños entre 25 y 50 kg, de 1.0 ml. Deben aplicarse concentrados de gama -globulina a todas aquellas personas que compartan habitación domiciliaria u hospitalaria con un portador de hepatitis A. También debe administrarse al personal y a los niños de guarderías donde se identifiquen casos de hepatitis A. Cuando se detecta hepatitis A en personas que manipulan alimentos, deberá aplicarse la inmunoglobulina sérica a los compañeros de trabajo, y considerarse su aplicación a los clientes de los establecimientos que expenden alimentos, siempre y cuando éstos sean identificados y tratados dentro de las dos primeras semanas de la exposición. No hay necesidad de administrar la globulina a todos los contactos escolares o laborales, a menos que haya evidencia clara de diseminación; sin embargo, es probable que los compañeros de juegos y escolares más cércanos sí deban ser inmunizados. Los viajeros a países en desarrollo tienen riesgo de adquirir la hepatitis A, sobre todo aquellos que planean residir o realizar visitas prolongadas en zonas con malas condiciones sanitarias. Una sola dosis de 0.02 mg/kg de globulina inmune protegerá a estos individuos durante más de dos meses. La dosis de 0.06 ml/kg conferirá protección durante cinco meses.⁸³

Los concentrados de gama -globulina contienen niveles bajos de anti-HB_s (aproximadamente 1:100 por radioinmunoensayo), mientras que la imnunoglobulina anti-hepatitis B tiene niveles de anti-MB superiores a 1:100,000. Cuando una persona resulte expuesta a una fuente conocida de hepatitis B (sujetos con suero AgHB_s positivo) deberá administrarse inmunoglobulina anti-he patitis B (0.06 ml/kg) y la vacuna de la hepatitis B antes de 24 horas.^55,83 Cuando se desconocen los niveles de AgHB en el sujeto infectante, la primera dosis de la vacuna de la hepatitis B debe administrarse de inmediato y completar la serie recomendada. Si se demuestra más adelante que la fuente de contagio es positiva a AgHB deberá aplicarse la inmunoglobulina contra la hepatitis B (0.06 ml/kg) en los primeros siete días después de la exposición. Los recién nacidos de madres con AgHB positivo deben recibir 0.5 ml de la inmunoglobulina contra la hepatitis B por vía hltramuscular y 0.5 ml de la vacuna de la hepalitis B por vía intramuscular, aplicada en puntos diferentes, en las primeras 12 horas después del nacimiento.

La profilaxis contra la hepatitis C es más complicada. Aparentemente, la administración de concentrados de gama globulina disminuye la incidencia de la hepatitis postransfusional,⁸⁴ pero se desconoce si tiene el mismo efecto en contactos domiciliarios o casuales. Parece razonable administrar 0.06 ml/kg de concentrado de gama globulina cuando haya posibilidades de infección (v.gr., después de la punción con agujas o de tener relaciones sexuales con una persona infectada).

El valor de la gama-globulina concentrada en la prevención de la hepatitis E es incierto.⁸⁵

Inmunización activa

Actualmente se cuenta con dos vacunas contra la hepatitis B obtenidas por técnicas de ADN recombinante (Recomhivax HB, Merck & Co y Engerix-B, SmithKline Beecham Biologicals). Estas vacunas han sustituido a la vacuna original derivada del plasma y ambas son muy eficaces para inducir la formación de anticuerpos contra la hepatitis B y prevenir dicha infección en lactantes, niños y personas adultas. Las instrucciones del envase de las dos vacunas ofrecen varias opciones de dosis y frecuencia de inyección. Desde la introducción de la vacuna contra la hepatitls B en 1982, ésta se ha administrado con seguridad a millones de personas en riesgo. La reacción adversa más frecuente es el dolor en el punto de inyección; las reacciones adversas graves son raras.

Las vacunas se administran en tres dosis intramusculares en el músculo deltoides en niños y adultos y en la cara anterolateral del muslo en recién nacidos y lactantes. Se han observado respuestas subóptimas cuando la vacuna se inyecta en la región glútea.⁸⁶ La segunda dosis se administra un mes después de la primera y la tercera seis meses después de la primera dosis. En adultos normales, cada dosis consiste en 10 a 20 mg de AgHB; en pacientes sometidos a hernodiálisis y en individuos inmunosuprimidos, la dosis es de 40 mg; y en niños menores de 10 años, de 2.5 a 10 mg. La vacuna debe administrarse a todos los grupos en riesgo de adquirir hepatitis B: personal hospitalario y todos los trabajadores de la salud que estén en contacto frecuente con productos sanguíneos, pacientes y personal de instituciones que atienden a personas con retraso mental, enfermos en hemodiálisis, varones homosexuales activos, adictos a drogas parenterales, receptores de diferentes productos sanguíneos, contactos de portadores de hepatitis B, recién nacidos de madres con AgHB_s positivo, poblaciones especiales con alto riesgo (como inmigrantes de áreas altamente endemicas) y presos. La vacunación también debe considerarse en los viajeros que proyectan residir en zonas con incidencia elevada de infección endémica por el VHB.

Cerca del tres a cuatro porciento de los individuos sanos desarrollan cantidades bajas de anticuerpos tras la aplicación de la vacuna. Al parecer estos individuos carecen de un gen de la respuesta inmune en el complejo principal de histocompatibilidad (CPH) relacionado con la capacidad de desarrollar la respuesta inmune y la formación de anticuerpos contra AgHB_s.⁸⁷ La vacunación repetida induce la formación de niveles protectores de anticuerpos en menos del 50 porciento de estos individuos.⁸⁸ Las personas que no responden a la vacunación y que más tarde desarrollan hepatitis B no presentan una evolución clínica atípica. Los niveles de anticuerpos contra AgHB disminuyen en forma gradual en los pacientes vacunados con éxito, y después de cinco años desaparecen los niveles protectores en cl 20 al 30 porciento de estos individuos.⁸⁹ Estas personas responderán de inmediato a una dosis de refuerzo, pero no se ha (determinado la necesidad de aplicarla sistemática mente.⁹⁰ La hepatitis B puede presentarse en algunos individuos cuando los niveles de anticuerpos descienden a niveles bajos, pero la infección es invariablemente asintomática y suele detectarse sólo por la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo.

La vacuna no es útil en los portadores del virus de la hepatitis B y resulta innecesaria en los que ya son inmunes a la hepatitis B; sin embargo, en estos grupos no produce efectos adversos. Por lo tanto, la decisión de detectar los individuos propensos a desarrollar hepatitis B antes de la vacunación se basa principalmente en los costos relativos de los dos procedimientos. En términos generales, si la prevalencia esperada de individuos inmunes en una población en particular es elevada (v.gr., > 20 porciento) y el costo del escrutinio es bajo (v.gr., < 30 dólares por persona), debe realizarse la detección. La selección del tipo de anticuerpos (anti-HB_s o anti-AgHB_c) para el escrutinio representa un problema. El anti-HB_c proporciona datos concluyentes de infección por el virus de la hepatitis B, pero no permite distinguir entre portadores y no portadores de hepatitis B. Por lo general, el anti-HB_s no está presente en los portadores de AgHB_s, pero su presencia no necesariamente indica que existe inmunidad contra la hepatitis B.

Varios estudios han identificado individuos con títulos bajos de anti-HB_s en el suero, pero que no poseen anti HB_c.^91,92 Estos títulos bajos corresponden sobre todo a anticuerpos IgM, que pudieran no ser inmunoprotectores.^92,93 Por lo tanto, cuando se utiliza el anti-HB_s como prueba de escrutinio, debe considerarse que sólo aquellos títulos de 10 o más unidades en una muestra de radioinmunoanálisis (RIA) o una prueba de inmunoanálisis enzimático positiva constituyen evidencia de inmunidad.

Por desgracia, la incidencia de hepatitis B parece estar aumentando en los Estados Unidos,a pesar de la disponibilidad de vacunas eficaces. El aumento en la incidencia de hepatitis B ha originado que el Comité de Sugerencias para la Inmunización de los CDC, la Academia Americana de Pediatría y la Academia Americana de Medicina Familiar recomienden la inmunización de todos los niños contra la hepatitis B.⁹⁴ Debido a que transcurrirán por lo menos 10 años hasta que esta práctica tenga un impacto en la incidencia de hepatitis B, es importante seguir identificando e inmunizando a los adultos con riesgo alto de infección.

Se han intentado varios enfoques diferentes para el desarrollo de la inmunización activa contra el VHA. El más útil a la fecha ha sido la preparación de una vacuna inactivada contra la hepatitis A después de la adaptación de la cepa HM 175 del VHA a la MRC-5 (línea celular diploide humana). El VHA se extrae de las células, se purifica en diversos pasos y se inactiva con formaldehido. Esta vacuna inactivada contra la hepatitis A muy inmunogénica (Havrix, SmithKline Beecham Biologicals) ha estado disponible fuera de Estados Unidos desde enero de 1992 y es de gran eficacia. Otros enfoques para la vacunación, incluyendo una vacuna de virus vivos adenuados y otra recombinante, han tenido un desarrollo más lento por diversos problemas técnicos.

En Tailandia se llevó a cabo un estudio extenso sobre eficacia en el que se demostró protección contra la hepatitis A.⁹⁵ Se vacunó a un total de 40,119 niños de uno a 16 años de edad con Havrix (a dosis pediátrica de 360 U El [ unidades ELISA], que es la mitad de la dosis del adulto) o una vacuna control contra la hepatitis B [Engerix B, a dosis pediátrica de 0.5ml o 10 mg). El estudio fue alcatorio, controlado y doble ciego, y las vacunas se administraron a los 0, 1 y 12 meses. Los sujetos recibieron la vacuna alternativa 18 meses después. Los efectos adversos fueron mínimos. La eficacia de la vacuna contra la hepatitis A fue de 94 porciento antes de la tercera dosis (mes 12) y de 99 porciento después de la misma. En un estudio previo, los mvestigadores evaluaron una vacuna contra la hepatitis A inactivada diferente, elaborada a partir de la cepa viral CR326FÕ.⁹⁶ Estudiaron a 1,037 niños en la parte norte del estado de Nueva York y también encontraron que esta vacuna fue segura y tuvo eficacia del 100 porciento para prevenir la hepatitis A de 50 a 137 días después de la administración de una sola dosis.

Comparado con la protección tan corta que ofrece la globulina inmune, la vacuna inactivada contra la hepatitis A indice protección que dura de cinco a 10 años, y quizá mucho más.⁹⁷ Es claro que la vacuna será útil para prevenir la hepatitis A en personas con riesgo alto de enfermedad, como viajeros e inmigrantes a regiones de endemicidad alta. El riesgo de hepatitis A sintomática en viajeros que se quedan en sitios con comodidades de tipo occidental es de tres por 1,000 personas por mes.⁹⁸ Los campistas o personas que viajan a zonas con malas condiciones de higiene tienen un riesgo más alto (20 por 1,000 personas por mes). En viajeros no protegidos de los Estados Unidos, la incidencia de hepatitis A es 10 a 100 veces mayor que la de la fiebre tifoidea y 1,000 veces mayor que la del cólera. Otras personas con riesgo de adquirir hepatitis A son aquellas cuyas ocupaciones se asocian con exposición fecal, manejo de alimentos, cuidados) de niños en guarderías y personal militar. Los trabajadores con riesgo alto de exposición incluyen a los que trabajan con el drenaje, atienden terapias intensivas neonatales, cuidan niños y manejan muestran de laboratorio con VHA. Por último, los pacientes con hepatitis crónica B y otras enfermedades hepáticas crónicas pueden sufrir una enfermedad más severa con la hepatitis A y son candidatos para ser vacunados contra la misma.⁹⁹

Otros virus que causan hepatitis

Hay otros dos virus que ocasionalmente producen hepatitis aguda en los adultos, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. El virus de Epstein Barr es un herpesvirus que produce una hepatitis leve acompañada de náusea y vómito, la ictericia ocurre en solamente el 10 al 20 porciento de los pacientes.¹⁰⁰ Las aminotransferasas séricas se elevan en forma moderada, entre 300 y 500 UI/L. En la mayoría de los casos la hepatitis forma parte del cuadro clínico típico de una mononucleosis infecciosa. Rara vez la insuficiencia hepática es grave y mortal, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos.¹⁰¹ El virus parece trasmitirse por medio del contacto oral-oral a través de la saliva infectada, pero también puede trasmitirse por vía parenteral; el periodo de incubación es de alrededor de 28 días. Asimismo, se encontró que el virus de Epstein-Barr fue responsable de varios casos de hepatitis en una unidad de diálisis.¹⁰² La elevación en los niveles séricos de los anticuerpos antivirales fluorescentes específicos confirma el diagnóstico.

Los citomegalovirus también forman parte de la familia de los herpesvirus y se caracterizan por su ubicuidad. El 80 porciento de los adultos tiene reactividad para ellos con fijación del complemento sérico. La forma más severa de infección por este virus es la destrucción del sistema nervioso central inmaduro de los neonatos. Los citomegalovirus también pueden producir una infección semejante a la mononucleosis pero sin adenopatía ni afección faringoamigdalina.^l03 La infección hepática puede simular cualquiera de las formas más comunes de hepatitis viral, pero es generalmente leve y no evoluciona a la hepatopatía crónica. El diagnóstico requiere la demostración de viruria por medio de la inoculación de un cultivo apropiado de tejido con orina. Los niveles de hemaglutinación indirecta o de fijación del complemento también aumentan después de la infección aguda. Se han publicado casos de hepatitis viral atribuibles a herpes simple o varicela, habitualmente acompañados de las lesiones dérmicas típicas en paciente inmunosuprimidos.

Hepatitis producida por medicamentos

Hay cientos de fármacos que pueden causar una hepatitis indistinguible de la forma aguda viral. Estas reacciones idiosincráticas a medicamentos son infrecuentes, impredescibles y no dependen de la dosis. El cuadro clínico aparece generalmente dos a seis semanas después de comenzar a administrarlos, pero puede ocurrir de un día a seis meses después. La enfermedad puede desarrollarse a pesar de la suspensión del medicamento; la no interrupción de la administración del fármaco puede causar la muerte del paciente.

Una de las reacciones demostradas de toxicidad hepática por fármacos es la necrosis, que ocurre en uno de cada 9,000 a l0,000 sujetos a los que se les administra halotano.¹⁰⁴ Esta hepatitis es más frecuente en mujeres obesas y en personas que son sometidas por segunda vez a dicho anestésico, y a menudo produce la muerte. El cuadro clínico, caracterizado por fiebre, deterioro del estado general y elevación de las aminotransferasas, aparece de uno a 12 días después de la primera exposición. El inicio puede ser antes cuando ha habido exposiciones múltiples, el tiempo promedio es de tres días. También puede existir eosinorilia importante, elevación notable de las aminotransferasas y bilirrubinas, así como disminución de los niveles séricos de albúmina y del tiempo de protrombina. Otros fármacos de uso común que pueden causar hepatitis son: isoniacida, metildopa, difenilhidantoína y sulfonamidas. Dado que eventualmente cualquier medicamento puede dañar al hígado en circunstancias especiales, debe considerarse esta posibilidad siempre que se desarrolle una hepatitis poco tiempo después de haberse iniciado la administración de cualquier fármaco. El tratamiento de elección consiste en la suspensión del medicamento.

Las reacciones medicamentos idiosincráticas son diferentes de las hepatitis por sobredosis de un medicamento. Las reacciones de este último tipo son raras, debido a que, por lo general, el potencial claro de hepatotoxicidad evita que un fármaco sea utilizado. Sin embargo, el acetoaminofén constituye una excepción: la ingesta oral de más de 25 g, que suele ocurrir en intentos de suicidio, producirá necrosis hepatocelular intensa en la mayoría de las personas.¹⁰⁵ La lesión celular se debe a que el hígado produce un metabolito alquilante intermediario que normalmente es inactivado por medio de la conjugación con glutatión. Cuando la dosis del fármaco es alta, el glutatión hepático se agota y el metabolito se combina irreversiblemente con estructuras vitales de la célula, lo que ocasiona su destrucción. La administración de N-acetilcisteína por vía oral en una dosis inicial de 140 mg/kg, seguida por 70 mg/kg cada cuatro horas hasta un total de 18 dosis, parece reducir la hepatotoxicidad y la mortalidad en los casos de sobredosis por acetoaminofén.¹⁰⁶ El medicamento es más eficaz cuando se administra en las primeras ocho horas después de la sobredosis, pero parece tener cierto efecto hasta 24 horas después de la ingestión. Es indispensable el tratamiento de sostén enérgico durante una a dos semanas.
 
 

Bibliografía

1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH: Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 182:1026,1973

 
2. Kao HW , Ashcavai M, Redeker AG: The persistence of hepatitis A IgM antibody after acute clinical hepatitis A. Hepatology 4:933,1984

 
3. Robinson WS, Lutwick U: The virus of hepatitis, type B. N Engl J Med 295:1168,1976

 
4. Pontisso P, Petit M-A, Bankowski MJ, et al: Human liver plasma membranes contain receptors for the hepatitis B virus pre-S1 region and, via polymerized human serum albumin, for the pre-S2 region. J Virol 63:1981,1989

 
5. Gerety RJ, Hoofnagle JH, Nortrnan DF, et al: Hepatitis B surface antigen (HB_sAg) subtypes and indices of c1inica1 disease. Gastroenterology 68:1253,1975

 
6. Choo Q-L, Kuo G, Weiner AJ, et al: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-bome non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 244:359,1989

 
7. De Medina M, Schiff ER: Hepatitis C: diagnostic assays. Semin Uver Dis 15:33,1995

 
8. Bukh J, Miller RH, Purcell RH: Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin Uver Dis 15:41, 1995

 
9. Hoofnagle JH: Type D (delta) hepatitis. JAMA 261:1321,1989

 
10. Lewin R: New class of animal virus found in virulent form of human hepatitis. Science 234:423, 1986

 
11. Krawczynski K: Hepatitis E. Hepatology 17:932,1993

 
12. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis-East Africa. MMWR 36:241,1987

 
13. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis-Mexico. MMWR 36:597,1987

 
14. Simmonds P, Zhang LQ Watson HG, et al: Hepatitis C quantification and sequencing in blood products, haemophiliacs, and drug users. Lancet 336:1469,1990

 
15. Deka N, Shanna MD, Mukerjee R: Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated with sporadic non-A, non-B hepatitis. J Virol 68:7810, 1994

 
16. Kim JP, Linnen J, Wages J, et al: Identification of a new hepatitis virus (HGV) and its implication in post transfusion hepatitis (abstr). Hepatology 22:218A,1995

 
17. Zuckerrnan AJ: The new GB hepatitis viruses. Lancet 345:1453,1995

 
18. Shapiro CN: Transmission of hepatitis viruses (editorial). Ann Interm Med 120:82,1994

 
19. Sjögren MH, Tanno H, Fay O, et al: Hepatitis A virus in stool during clinical relapse. Ann Intern Med 106:221,1987

 
20. Levy BS, Fontaine RE, Smith CA, et al: A large food-bome outbreak of hepatitis A: possible transmission via oropharyngeal secretions. JAMA 234:289,1975

 
21. Hadler SC, Webster HM, Erben JJ, et al: Hepatitis A in day-care centers: a community-wide assessment. N Engl J Med 302: 1222, 1980

 
22. Ruddy SJ, Johnson RF , Mosley JW , et al: An epidemic of clam-associated hepatitis.JAMA208:649,1969

 
23. Corey L, Holmes KK: Sexual transmission of hepatitis A in homosexual men: incidence and mechanism. N EnglJ Med 302:435,1980

 
24. Hepatitis A among drug abusers. MMWR 37:297, 1988

 
25. Szmuness W, Dienstag JL, Purcell RH,et al: Distribution of antibody to hepatitis A antigen in urban adult populations. N EngI J Med 295:755,1976

 
26. Villarejos VM, Visoná KA, Gutiérrez AD, et al: Role of saliva, urine and feces in the transmission of type B hepatitis. N Engl J Med 291:1375, 1974

 
27. Karayiannis P, Novick DM, Lok ASF, et al: Hepatitis B virus DNA in saliva, urine, and seminal fluid of carriers of hepatitis B e antigen. Br Med J 290:1853,1985

 
28. Reiner NE, Judson FN, Bond WW , et al: Asymptomatic rectal mucosal lesions and hepatitis B surface antigen at sites of sexual contact in homosexual men with persistent hepatitis B virus infection: evidence for de facto parenteral transmission. Ann Intern Med 96:170,1982

 
29. Kuo G, Choo Q-L, Alter HJ, et al: An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 244:362,1989

 
30. Esteban JI, Esteban R, Viladomiu L, et al: Hepatitis C virus antibodies among risk groups in spain. Lancet 2:294, 1989

 
31. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K, et al: The natural history of community-acquired hepatitis C in the United states. N Engl J Med 327:1899,1992

 
32. Donahue JG, Munoz A, Ness PM, et al: The declining risk of post-transfusion hepatitis C virus infection. N Engl J Med 327:369, 1992

 
33. Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, et al: Risk factors for acute non-A, non-B hepatitis in the United states and association with hepatitis C virus infection. JAMA 264:2231,1990

 
34. Mitsui T, Iwano K, Masuko K, et al: Hepatitis C virus infection in medical personnel after needlestick accident. Hepatology 16:1109,1992

 
35. Everhart JE, Di Bisceglie A, Murray LM, et al: Risk for non-A, non-B (type C) hepatitis through sexual or household contact with chronic carriers. Ann Intern Med 112:544,1990

 
36. Gordon SC, Patel AH, Kulesza GW, et al: Lack of evidence for the heterosexual transmission of hepatitis C. AmJ GastroenteroI 87:1849, 1992

 
37. Brettler DB, Mannucci PM, Gringeri A, et al: The low risk of hepatitis C virus transmission among sexual partners of hepatitis C-infected hemophilic males: an international, multicenter study. Blood 80:540,1992

 
38. Osmond DH, Padian NS, sheppard HW , et al: Risk factors for hepatitis C virus seropositivity in heterosexual couples. JAMA 269:361,1993

 
39. Weinstock HS, Bolan G, Reingold AL, et al: Hepatitis C virus infection among patients attending a clinic for sexually transmitted diseases.JAMA 269:392,1993

 
40. Fried MW , shindo M, Fong T -L, et al: Absence of hepatitis C VÍral RNA from saliva and semen of patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 102:1306, 1992

 
41. Thaler MM, Park CK, Landers DV, et al: Vertical transmission of hepatitis C virus. Lancet 338:17, 1991

 
42. Wejst°al R, Widell A, Mansson A-S, et al: Mother-to-infant transmission , of hepatitis C virus. Ann Intern Med 117:887,1992

 
43. Reinus JF , Leikin EL, Alter HJ, et al: Failure to detect vertical transmission of hepatitis C virus. Ann Intern Med 117:881,1992

 
44. Farci P, Alter HJ, Govindarajan S, et al: Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. Science 258:135, 1992

 
45. Pereira BJG, Milford EL, Kirkman RL, et al: Prevalence of hepatitis C virus RNA in organ donors positive for hepatitis C antibody and in the recipients of their organs. N Engl J Med 327:910, 1992

 
46. Roth D, Fernandez JA, Babischkin S, et al: Detection of hepatitis C virus infection among cadaver organ donors: evidence for low transmission of disease. Ann Intern Med 117:470,1992

 
47. Kingdon HS: Hepatitis after Konyne (letter). Ann Intern Med 73:656, 1970

 
48. Haugen RK: Hepatitis after the transfusion of frozen red cells and washed red cells. N EngI J Med 301:393, 1979

 
49. shattock AG, Irwin FM, Morgan BM, et al: Increased severity and morbidity of acute hepatitis in drug abusers with simultaneously acquired hepatitis B and hepatitis D virus infections. Br Med J 290:1377, 1985

 
50. Rosina F, Saracco G, Rizzetto M: Risk of post-transfusion infection with the hepatitis delta virus: a multicenter study. N Engl J Med 312:1488,1985

 
51. De Cock KM, Bradley DW, Sandford NL, et al: Epidemic non-A, non-B hepatitis in patients from Pakistan. Ann Intem Med 106:227 , 1987

 
52. Hepatitis E among U.S. travelers, 1989-1992. MMWR42:1, 1993

 
53. Koff RS, Galambos JT: Viral hepatitis. Diseases of the Liver, 6th ed. Schiff L, Schiff ER, Eds. JB Lippincott Co, Philadelphia, 1987, p 457

 
54. Boyer JL, Klatskin G: Pattem of necrosis in acute viral hepatitis: prognostic value of bridging (subacute hepatic necrosis). N Engl J Med 283:1063,1970

 
55. Krugman S, Overby LR, Mushahwar IK, et al: Viral hepatitis, type B: studies on natural history and prevention re-examined. N Engl J Med 300:101,1979

 
56. Chau KH, Hargie MP , Decker RH, et al: Serodiagnosisof recent hepatitis B infection by IgM cIass anti-HBc. Hepatology 3: 142, 1983

 
57. Alter HJ, Seeff LB, Kaplan PM, et al: Type B hepatitis: the infectivity of blood positive for e antigen and DNA polymerase after accidental needlestick exposure. N Engl J Med 295:909, 1976

 
58. Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S: Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serurn from patients with fulrninant hepatitis of unknown aetiology. Lancet 346:1131, 1995

 
59. Chalmers TC, Eckhardt RD, Reynolds WE, et al: The treatrnent of acute infectious hepatitis: controlled studies of the effects of diet, rest, and physical reconditioning on the acute course of the disease and on the incidence of relapses and residual abnormalities. J CIin Invest 34:1163,1955

 
60. Rakela J, Redeker AG, Edwards VM, et al: Hepatitis A virus infection in fulminant hepatitis and chronic active hepatitis. Gastroenterology 74:879,1978

 
61. Liang Tj, Jeffers L, Reddy RK, et al: Fulminant or subfulminant non-A, non-B viral hepatitis: the role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterology 104:556,1993

 
62. Féray C, Gigou M, Samuel D, et al: Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 104:549,1993

 
63. Omata M, Ehata T, Yokosuka O, et al: Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. N EngI J Med 324:1699,1991

 
64. LIang Tj, Hasegawa K, Rimon N, et al: A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fuIminant hepatitis. N Engl J Med 324:1705,1991

 
65. Wright TL: Etiology of fulminant hepatic failure: is another virus involved (editorial)? Gastroenterology 104:640,1993

 
66. Knodell RG, Conrad ME, !shak KG: Development of chronic liver disease after acute non-A, non-B post-transfusion hepatitis: role of'[gamma]-globulin prophylaxis in its prevention. Gastroenterology 72:902, 1977

 
67. Rakela J, Redeker AG: Chronic liver disease after acute non-A, non-B viral hepatitis. Gastroenterology 77:1200,1979

 
68. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al: The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 118:191,1993

 
69. Brillanti S, Foli M, Gaiani S, et al: Persistent hepatitis C viraemia without liver disease. Lancet 341 :464, 1993

 
70. Seeff LB, Buskell-Bales Z, Wright EC, et al: Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 327:1906,1992

 
71. Czaja AJ: Chronic hepatitis C virus infection-a disease in waiting? (edi-orial.)N Engl J Med 327:1949,1992

 
72. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F, et al: Hepatitis c virus infection as a risk factor for hepatocellular carcinorna in patients with cirrhosis: a casecontrol study. Ann Intern Med 116:97, 1992

 
73. Shafritz DA, Shouval D, Sherrnan HI, et al: Integration of hepatitis B virus DNA into the genome of liver cells in chronic liver disease and hepatocellular carcinorna: studies in percutaneous liver biopsies and post-mortern tissue specimens. N EnglJ Med 305:1067,1981

 
74. Repsher LH, Freebern RK: Effects of early and vigorous exercise on recovery from infectious hepatitis. N Engl J Med 281: 1393, 1969

 
75. Gregory PB, Knauer CM, Kempson RL, et al: steroid therapy in severe viral hepatitis: a double-blind, randornized trial of methyl-prednisolone versus placebo. N Engl J Med 294:681, 1976

 
76. MacDougall BRD, Bailey RJ, WilIiarns R: H2-receptor antagonists and antacids in the prevention of acute gastrointestinal hernorrhage in fulminant hepatic failure. Lancet 1:617,1977

 
77. Failure of specific immunotherapy in fulminant type B hepatitis. Acute Hepatic Failure study Group. Ann Intern Med 86:272, 1977

 
78. Redeker AG, Yamahiro HS: Controlled trial of exchange-transfusion therapy in fulminant hepatitis. Lancet 1:3,1973

 
79. Redeker AG, Schweitzer IL, Yarnahiro HS: Randomization of corticosteroid therapy in fulminant hepatitis (letter). N Engl J Med 294:728, 1976

 
80. Adouble-blinded, randornized trial of hydrocortisone in acute hepatic failure(abstr). Acute Hepatic Failure study Group. Gastroenterology 76:1297,1979

 
81. Ware AJ, Cuthbert JA, shorey J, et al: A prospective trial of steroid therapy in severe viral hepatitis. Gastroenterology 80:219,1981

 
82. Wall W, Adams PC: Liver transplantation for fulminant hepatic failure: North American experience. LiverTransplant Surg 1:178,1995

 
83. Recommendation of the Immunization Practices Advisory Committee (ACll'): Recommendations for protection against viral hepatitis. MMWR34:313,1985

 
84. Knodell RG, Conrad ME, Ginsberg AL, et al: Efficacy of prophylactic gamma-globulin in preventing non-A, non-B posttransfusion hepatitis. Lancet 1:557,1976

 
85. Gust ID, Purcell RH: Report of a workshop: waterborne non-A, non-B hepatitis. J Infect Dis 156:630, 1987

 
86. Suboptimal response to hepatitis B vaccine given by injection into the buttock. MMWR 34:105,1985

 
87. Alper CA, Kruskall MS, Marcus-Bagley D, et al: Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine. N Engl J Med 321:708, 1989

 
88. Weissman JY, Tsuchiyose MM, Tong MJ, et al: Lack of response to recombinant hepatitis B vaccine in nonresponders to the plasma vaccine. JAMA 260:1734,1988

 
89. Wainwright RB, McMahon BJ, Bulkow LR, et al: Duration of immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population.JAMA261:2362,1989

 
90. Horowitz MM, Ershler WB, McKinney WP , et al: Duration of immunity after hepatitis B vaccination: efficacy of low-dose booster vaccine. Ann Intern Med 108:185,1988

 
91. Perrillo RP, Parker ML, Campbell C, et al: Prevaccination screening of medical and dental students: should low levels of antibody to hepatitis B surface antigen preclude vaccination? JAMA 250:2481, 1983

 
92. Kessler HA, Harris AA, Payne JA, et al: Antibodies to hepatitis B surface antigen as the sole hepatitis B marker in hospital personnel. Ann lntem Med 103:2l, 1985

 
93. Werner BG, Dienstag JL, Kuter BL et al: lsolated antibody to hepatitis B surface antigen and response to hepatitis B vaccination. Ann lntern Med 103:20l, 1985

 
94. Schaffner W, Gardner P, Gross P A: Hepatitis B immunization strategies: expanding the target (editorial). Ann lntern Med 118:308, 1993

 
95. lnnis BL, Snitbhan R, Kunasol P, et al: Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 271:1328,1994

 
96. Werzberger A, Mensch B, Kuter B, et al: A controlled trial of formalin-in-activated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med 327:453,1992

 
97. Lemon SM: Inactivated hepatitis A vaccines (editorial). JAMA 271:1363,1994

 
98. Steffen R, Kane MA, Shapiro CN, et al: Epidemiology and prevention of hepatitis A in travelers. JAMA 272:885,1994

 
99. Keeffe EB: Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases ? Am J Gastroenterol 90:201, 1995

 
100. Shiff GM: Hepatitis caused by viruses other than hepatitis A, hepatitis B, and non-A, non-B hepatitis viruses. Diseases of the Liver, 7th ed. Shiff L, Shiff ER, eds. JB Uppincott Co, Philadelphia, 1993, p 578

 
101. Markin RS, Linder J, Zuerlein K, et al: Hepatitis in fatal infectious mononucleosis. Gastroenterology 93:1210,1987

 
102. Corey L, Stamm WE, Feorino PM, et al:HB_sAg-negative hepatitis in a hemodialysis unit: relation to Epstein-Barr virus. N Eng1 J Med 293:1273,1975

 
103. We11er 11j: The cytomegaloviruses: ubiquitous agents with protean clinical manifestations. N Engl J Med 285:203, 1971

 
104. Sherlock S: Progress report: halothane hepatitis. Gut 12:324,1971

 
105. Makin AJ, WendonJ, Williams R: A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxcity (1987-1997). Gastroenterology 190:1907,1995

 
106. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW , et al: Efficacy of oral N-acetylcys-teine in the treatment of acetaminophen overdose: analysis of the National Multicenter Study (1976 to 1985). N EnglJMed 319:1557,1988