VIII LEUCEMIAS Y TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS

DR. STANLEY L. SCHRIER

Biología de las leucemias

La leucemia puede definirse como la proliferación de un clon de células hematopoyéticas anormales que tiene las siguientes características: (1) mala respuesta a los mecanismos reguladores normales, (2) tendencia a tener menor capacidad de diferenciación celular normal, (3) capacidad de expanderse a expensas de las líneas mieloides o linfoides normales, y (4) capacidad de suprimir o deteriorar el crecimiento de células mieloides normales. Las leucemias se denominan y se clasifican de acuerdo con el tipo de célula hematopoyética que esté principalmente afectada. Las leucemias mieloides afectan a los descendientes de las células madre mieloide, mientras que las leucemias linfocíticas implican alteraciones de la línea celular linfoide. Las leucemias pueden ser agudas o crónicas, o pueden adoptar formas intermedias o variables. Sin tratamiento, incluso los trastornos crónicos pueden ser mortales.

Al caracterizar los rasgos de crecimiento de cualquier línea celular o in vitro, se usan términos específicos para definir los parámetros cinéticos celulares y tisulares. Se usa el examen microscópico para determinar el número de células en mitosis. La capacidad de incorporar timidina tritiada (³H-TdR) en el núcleo define el índice de marcación.

Anteriormente se pensaba que la división rápida y descontrolada explicaba el aumento rápido de la masa tumoral en los pacientes con leucemia. Sin embargo, los mieloblastos normales tienen un tiempo de generación de 24 a 48 horas, mientras que los mieloblastos leucémicos tienen un tiempo de generación 15 a 60 horas. Aún más, la fracción de crecimiento de los mieloblastos leucémicos en el momento del diagnóstico es con frecuencia tan baja como del cinco al siete porciento. La diferencia clave parece estar en el hecho que las células mieloides normales siguen una secuencia fija de desarrollo y pueden ser sometidas a división celular sólo hasta la etapa de mielocito, después de la cual las células se diferencían, circulan y mueren.¹ En las células normales, la apoptosis (en ocasiones denominada muerte celular programada) ocasiona condensación nuclear y degradación del ADN, produciendo patrones en escalera característicos en los geles de ADN.² En las células malignas, incluyendo las leucémicas, los programas de apoptosis parecen estar suprimidos en grado variable.³ Al parecer varios agentes antileucémicos actúan, en parte, al recuperar la apoptosis. Muchas células leucémicas se salen del ciclo celular normal y, en grados variables, son capaces de sufrir divisiones celulares en forma casi indefinida. El resultado es una masa de células en expansión que no mueren con una secuencia ordenada, y que retienen la capacidad de crecer aún más. Estas células se encuentran en fase G₁ prolongada, algunas veces llamada G₀. Los mieloblastos leucémicos pueden dejar la médula, circular, establecerse en los órganos, dividirse y entrar de nuevo a la circulación.⁴

La fisiopatología de las leucemias se relaciona casi en forma directa con el impacto del número de células en expansión. La población celular en crecimiento infiltra la médula ósea y hace que el paciente esté funcionalmente aplásico, lo que causa la muerte por infección o hemorragia. De 1 a 2 kg de células leucémicas que equivalen a 1-2 x 10¹² células, parecen ser suficientes para causar la muerte. El volumen ocupado por todas estas células será del orden de 1.7 L, que es el volumen medular total de un adulto medio. Las células leucémicas pueden también infiltrar otros órganos, principalmente hígado, bazo, ganglios linfáticos y meninges, y causar disfunción orgánica.

Debido a que el diagnóstico de leucemia no suele hacerse por métodos clínicos estándar a menos de que la masa de células tumorales sea de 10⁹ células, es evidente que solo 10 duplicaciones de células tumorales (2¹⁰ es igual a un aumento de 1,000 veces) separan el número más pequeño detectable de células del número potencialmente letal. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP), que pueden detectar una célula neoplásica en 100,000 células, son 100 a 1,000 veces más sensibles que los métodos morfológicos o citogenéticos estandar y mejoran mucho la detección de la enfermedad residual mínima [ver adelante, Leucemia mieloide crónica y Leucemias mieloides agudas]. Si no se usan técnicas de RCP, un paciente que se afirma que está en remisión completa de una leucemia aguda puede tener células leucémicas que no son detectables por clínica, y el número de estas células será de menos de 10⁹.

ONCOGENESIS

La etiología de las leucemias se está dilucidando gracias a los avances en la citogenética y biología molecular que comienzan a integrar piezas de información discordantes en apariencia: algunas leucemias en animales y al menos una leucemia humana (leucemia de células T del adulto) son causadas por virus tumorales ARN.⁵ Las leucemias en el hombre pueden ocurrir después de la exposición a radiaciones ionizantes.^{6, 7} Agentes como el cloranfenicol, la fenilbutazona y el benceno llegan a producir hipoplasia medular, y un número importante de los pacientes que sobreviven al episodio pancitopénico^8-10 desarrollan posteriormente leucemia; la terapia con agentes alquilantes se relaciona en ciertas situaciones clínicas con una incidencia de leucemia superior al 10 porciento.^11-14 El tratamiento con agentes como el etopósido, que ataca la topoisomerasa II del ADN, puede causar rearreglo del gen MLL (leucemia mieloide-linfoide), que se localiza en la banda cromosómica 11q23. Se observan rearreglos del 11q23 en la leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y en los síndromes mielodisplásicos (SMD).¹⁵ En la actualidad es evidente que existen alteraciones citogenéticas específicas en muchas, si no es que en todas, las leucemias [ver tabla 1].^16,17

Tabla 1 Algunas alteraciones citogenéticas observadas en las leucemias

Alteración cariotípica Cuadro clínico Correlación Francesa Americana-Británica(FAB) Leucemia mieloides t(8;21) Leucemia mieloblástica aguda  M2 t(15;17) Leucemia promielocítica aguda  M3 t/del(11) Leucemia monocítica aguda o mieloblástica aguda  M5a inv/del(16) Leucemia mielomonocítica aguda  M4Eo t(9;22) Leucemia crónica Leucemia mieloblástica aguda(rara vez) Leucemia linfocítica aguda [ver adelante t(9;22]  -- t(6;9) Leucemia mieloblástica aguda o mielomonocítica con basofilia  M2 o M4 inv(3) Leucemia mieloblástica aguda con trombosis  -- Trisomía 8  Leucemia mieloblástica aguda Síndrome mielodisplásico  -- Pérdida del cromosoma 5 o 7  Leucemia mieloblástica aguda, incluyendo la forma relacionada con el tratamiento  Síndrome mielodiplástico, incluyendo la forma relacionada con el tratamiento. -- 7q Leucemia mieloblástica aguda incluyendo la forma relacionada con el tratamiento Síndrome mielodisplásico, incluyendo la forma relacionada con el tratamiento  -- 5q Leucemia mieloblástica aguda Síndrome mielodisplásico, (síndrome 5q-)  -- Leucemias linfoides t(8;14), t/2;8) o t(8;22)  Leucemia linfocítica aguda -leucemia de Burkitt  L3 t(9;22) Leucemia linfocítica aguda [ver antes t(9;22]  L1 o L2 Trisomía 12  Leucemia linfocítica crónica  -- Nota: ver referencia 95.

La relación aparente de estas observaciones parece residir en los oncogenes, genes que pueden mediar la carcinogénesis. Los oncogenes están presentes en el genoma normal y es probable que participen en el crecimiento y/o diferenciación celulares. Parece ser que, en su sitio habitual dentro del cromosoma, los oncogenes están flanqueados por regiones que controlan su acción. Sin embargo, después de la exposición a eventos que causan aberraciones cromosómicas o a la acción de los retrovirus ARN que alteran al oncogén o su contexto, el oncogén es liberado de su restricción. Puede replicarse muchas veces e inducir el crecimiento no controlado de una clona de células que descienda de la célula que sufrió la alteración inicial. El cambio en oncogenes como el bcl-2 puede suprimir la apoptosis, contribuyendo a la expansión de una clona.³ Es posible que se encuentren muchos factores adicionales involucrados en la etiología de las leucemias, como la predisposición genética o la resistencia y respuesta inmunológica a una clona maligna que haya surgido.

Identificación y diagnóstico de las leucemias

El diagnóstico de leucemia se basa en los hallazgos citológicos y morfológicos. El hallazgo de células anormales en la sangre periférica y la presencia en la médula de un infiltrado de células anormales que sustituyen a los elementos medulares normales establecen el diagnóstico. Una característica patognomónica en algunos casos de leucemia mieloblástica aguda (LMA) es el hallazgo de cuerpos de Auer (gránulos primarios anormales) en los mieloblastos. La biopsia de lesiones hepáticas, esplénicas, ganglios linfáticos o en piel también puede indicar el diagnóstico.

La aparición de un patrón leucémico es evidencia de leucemia mieloide aguda o de progresión a otra forma agresiva de leucemia. El frotis periférico no muestra una progresión ordenada de precursores granulocíticos en maduración, como lo muestra en la leucemia mielocítica crónica (LMC) estándar (i.e., 1 porciento de mieloblastos, 3 porciento de promielocitos, 10 porciento de mielocitos, 20 porciento de metamielocitos y 67 porciento de neutrófilos y bandas). En lugar de eso, el frotis puede mostrar el patrón leucémico, a base de mieloblastos y neutrófilos con pocas formas intermedias. Una interpretación es que en la médula existe una nueva clona que es capaz de sufrir maduración ulterior.

Aunque las técnicas morfológicas estándar basadas en tinciones de Romanowski o tinciones con hematoxilina-eosina tienen uso limitado para clasificar las diversas formas de leucemia, las distinciones obtenidas por estas técnicas pueden servir desde el punto de vista clínico para elegir el tratamiento apropiado. Se están usando otras técnicas, como la inmunofenotipificación con anticuerpos monoclonales, el análisis citogénico y el análisis de rearreglos de genes, para suplementar el análisis citológico estándar en el diagnóstico de las leucemias y en la detección de pequeños números de células leucémicas residuales en pacientes que en apariencia han experimentado remisión completa. Con frecuencia la célula maligna en las leucemias agudas es una célula indiferenciada primitiva y el marcador leucémico puede no ser mas que un indicador de regresión a un patrón de crecimiento más primitivo en lugar de la derivación de la línea leucémica.

PRUEBAS CITOQUIMICAS

El grupo Franco-Americano-Británico (FAB) analizó pacientes con leucemia aguda usando frotis de aspirados de médula ósea con tinción de Romanowski para hacer la diferenciación morfológica general, tinciones con mieloperoxidasa o Sudan negro B para detectar células mieloides, y la reacción de anftol ASD cloroacetato esterasa (NASDA) con inhibición por fluoruro de sodio para identificar monocitos.^{18, 19} Las células de leucemias agudas de origen mieloide son en general mieloperoxidasa positivas. Se han identificado siete subgrupos de leucemia mieloide aguda, de M₁ a M₇. Para que un trastorno se clasifique como leucemia mieloide aguda en el sistema FAB, los blastomas deben constituir más del 30 porciento y los precursores eritroides menos del 50 porciento para todas las células nucleadas de la médula. La excepción a esta regla general es la variante M₆, en la que hay extensa proliferación de los precursores eritroides inmaduros. El subgrupo M₇ identifica pacientes con leucemia megacarioblástica aguda. Por lo general, la médula presenta fibrosis y no puede aspirarse en tales casos. Por lo tanto, las tinciones citoquímicas de las células de la médula no pueden utilizarse para definir a este subgrupo. La identificación de M₇ requiere estudios de sangre periférica mediante microscopía eletrónica para demostrar la actividad de peroxidasa plaquetaria característica o análisis de anticuerpos monoclonales o policlonales para identificar la reactividad antigénica relacionada con el Factor VIII (factor plaquetario de von Willebrand) o glucoproteína IIb de la plaqueta.^{20, 21} Las células leucémicas agudas de origen linfoide son mieloperoxidasa negativas; se han establecido tres subgrupos, de L₁ a L₃ [ver tabla 2].

Tabla 2 Clasificación Franco-Americana-Británica de las leucemias agudas

Clase Descripción Reacción a la tinción Mieloperoxidasa Naftol ASD Cloracetato esterasa(NASDA) NASDA con inhibicion con fluoruro de sodio Mieloides M1 Leucemia mieloide aguda sin maduración  > 3% de células positivas  > 3% de células positivas  < 3% de células positivas  M2 Leucemia mieloide aguda con maduración  > 50% de células positivas  > 25% células positivas  > 25% células positivas  M3 Leucemia promielocítica aguda hipergranular  > 50% de células positivas  > 25% células positivas  > 25% células positivas  M4 Leucemia mielomonocítica aguda (bien diferenciada)  Con eosinófilos anormales en la médula  (M4Eo)  > 25% células positivas  > 50% de células  positivas  de 3 a 25% células positivas  M5 Leucemia monocítica aguda (pobremente diferenciada) Más de 80 porciento de monoblastos (M55a) Más de 20 porciento de promonocitos y monocitos (M5b) < 3 de celulas positivas  > 50% de células positivas  <3 de celulas positivas  M6 Eritroleucemia sin reacción  <3 de celulas positivas  <3 de celulas positivas  M7 Leucemia megacario blástica aguda  sin reacción  Números variables de células positivas  Inhibicion variable  Linfocíticos M1 Leucemia linfocítica aguda (variante común de la niñez-poblacion homogénea)  sin reacción  <3 de celulas positivas  <3 de celulas positivas  M2 Leucemia linfocítica aguda (variante común) del adulto-población heterogénea) sin reacción  <3 de celulas positivas  <3 de celulas positivas  M3 Tipo celular de Burkitt  sin reacción  <3 de celulas positivas  <3 de celulas positivas  Nota: ver la referencia 15.

MARCADORES DE SUPERFICIE CELULAR

La inmunofenotipificación con anticuerpos para marcadores de células T y B pudiera ser útil en el diagnóstico de las leucemias. Los linfocitos B maduros se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas en la superficie de la membrana (SmIg), mientras que sus progenitores, denominadas células pre-B, no tienen SmIg pero contienen cadenas pesadas citoplásmicas (Cµ). Los estudios de maduración diferencial de los linfocitos B, que van desde el más primitivo hasta el más diferenciado, o células plasmáticas, pueden distinguirse en la actualidad por medio de anticuerpos monoclonales que reconocen diferentes antígenos de superficie celular. Del mismo modo, pueden utilizarse anticuerpos monoclonales para identificar a todos los linfocitos T, los subgrupos colaborador/inductor o supresor de linfocitos T, así como los linfocitos T maduros e inmaduros. Se han generado anticuerpos monoclonales que pueden identificar antígenos específicos para la diferenciación de células mieloides, monocitos, plaquetas y formas inmaduras de eritrocitos [ver tabla 3].²²

Tabla 3 Inmunofenotipificación de las leucemias agudas

Tipo de leucemia Anticuerpos monoclonales que producen reacción positiva Leucemia mieloblástica aguda, promielocítica aguda, mielomonocítica aguda y monocítica aguda (M1-M5)  Anti-CD13 (anti-My-7) Anti-CD14 (anti-My-4) Anti-CD34 (anti-My-10) Anti-CD33 (anti-My-9)  Eritroleucemia (M6)  Anti-glicoforina A Anti-espectrina  Leucemia megacarioblástica aguda (M7)  Antiplaqueta IIIa Anti-plaqueta GPIb  Leucemia linfocítica aguda (tipo ACLLA)  Anti-CD10 (anti-ACLLA)  Leucemia linfocítica aguda (tipo células T)  Anti-CD5 (anti-Leu-1 u OKT1) Anti-CD3 (anti-Leu-4 u OKT3) Anti-CD2 (anti-T11 o anti-Leu-5)  Leucemia linfocítica aguda (tipo células B)  Anti-CD19 (anti-B4) Anti-CD20 (anti-B1)  Leucemia linfocítica aguda (tipo leucemia de Burkitt)  SmIg (inmunoglobulina de membrana de superficie) Anti-CD19  Anti-CD20  Otros Anti-CD34 (identifica una célula primitiva que prolifera)  Nota: ver referencia 17

OTROS MARCADORES CELULARES

La desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) es una enzima que no existe en los linfocitos periféricos normales de origen T o B ni en las células mieloides. Sin embargo, se encuentran niveles altos en el tejido tímico normal, en los linfoblastos de la mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica aguda de la niñez, en las líneas celulares lifoblastoides T humanas, en los blastos malignos en algunos casos de crisis blástica en la LMC y en los linfoblastos de la mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica aguda de la infancia.²³

Por razones aún no conocidas, la actividad de algunas enzimas intracelulares varía en algunas formas de leucemia linfoblástica aguda. La adenosin diaminasa está elevada en la variante linfocítica T (LLA-T), y la 5'-nucleotidasa y la purina nucléosido fosforilasa están disminuidas en la LLA-T.²²

Los niveles altos de la enzima sérica lisozima (muramidasa) indican la presencia de leucemia monocítica o mielomonocítica.

MARCADORES GENETICOS

El análisis citogenético es cada vez más útil en el diagnóstico y evaluación de pronósticos [ver tabla 1]. Se han desarrollado pruebas moleculares para los genes de las inmunoglobulinas y genes de los receptores de las células T que pueden ayudar en la identificación del origen de las células leucémicas. Al madurar las células B, redistribuyen sus genes variables (V), de diversidad (D) y de unión (U) para producir una inmunoglobulina específica. Durante la maduración estos rearreglos ocurren en una secuencia ordenada: primero hay rearreglo de las cadenas pesadas, luego de las cadenas ligeras k y al final de las cadenas ligeras l. Todas las células B que se originan de una sola clona tienen un rearreglo único en los genes de las inmunoglobulinas. Una vez que ha ocurrido la expansión de una línea de linfocitos B monoclonal, o maligna, y que la misma abarca el uno porciento o más de la población total de linfocitos, el rearreglo de los genes que codifican la inmunoglobulina específica puede detectarse por medio de una sonda molecular. Así, dichas sondas permiten determinar si una expansión linfocítica es clonal, es decir, neoplásica, y si se originó en las células B.^{22, 24} De igual forma, los genes de los receptores de las células T sufren rearreglos durante su diferenciación, y la clonicidad se puede estudiar por sondas para identificar la expansión maligna de una línea de linfocitos T.^25-29

Las sondas moleculares ofrecen ventajas sobre los estudios cariotípicos porque pueden utilizarse para analizar la citogenética de las células que no están sometidas a mitosis. Por ejemplo, se ha identificado un área llamada región agrupada de punto y ruptura (bcr) en el sitio del cromosoma 22 donde ocurre la traslocación recíproca con el cromosoma 9 en la LMC. Un nuevo gen de fusión, el bcr-abl, se produce en el sitio del brazo largo del cromosoma 9 en donde el gen c-abl se inserta en forma recíproca en el gen bcr del cromosoma 22. Al emplear sondas para detectar expansión clonal de células leucémicas que expresan el gen bcr-abl, puede identificarse el equivalente a la traslocación 9;22. El uso de RCP para producir amplificación del ADN aumenta mucho la sensibilidad de esta prueba y permite la detección de una célula que porte el marcador leucémico bcr-abl entre 100,000.

Principios de tratamiento

El tratamiento de algunas leucemias ha variado desde los intentos por inducir una remisión completa a los intentos por lograr la curación. En las leucemias agudas y en la leucemia mieloide crónica existe la posibilidad de curación si el conocimiento técnico coincide con las circunstancias apropiadas y la disposición del paciente de someterse a programas agresivos y peligrosos. Estos últimos incluyen programas de intensificación quimioterapéutica o trasplante de médula ósea en las leucemias agudas, y transplante de médula ósea en la leucemia mieloide crónica. Los tratamientos pueden aumentar el riesgo de mortalidad del paciente, por lo que se realizan en centros especializados. Por tanto, al planear el tratamiento debe intentarse llegar al diagnóstico definitivo usando información clínica, morfológica clásica, citoquímica, citogenética, biología molecular y análisis de los marcadores de superficie celular. Posteriormente se debe determinar si es posible tratar de conseguir la curación, dada la naturaleza de la enfermedad, el tratamiento requerido, la edad y condición general del paciente y las actitudes de éste hacia el programa después de que se le ha dado la infomación necesaria. Si se considera imposible obtener curación por la afección general, se trata con agentes citotóxicos para reducir la masa tumoral total y para mejorar la función orgánica y la calidad de vida.

QUIMIOTERAPIA

Muchos de los programas terapéuticos están compuestos por varias fases. Existe una fase de inducción, en la cual la masa tumoral es tratada en forma agresiva para reducir o bloquear la carga de células leucémicas clínicamente detectable, esto es, para inducir la remisión clínica. Sigue una segunda fase, llamada de consolidación o citorreducción, en la que las células leucémicas, que probablemente sobrevivieron a la fase de inducción, de 10⁸ a 10⁹ son reducidas aún más por uno o más ciclos de quimioterapia adicional. A veces se realiza una tercera etapa de quimioterapia; ésta busca destruir las células leucémicas residuales o disminuir su número a un nivel por debajo del cual ya no puedan volver a poblar los tejidos. Esto se logra administrando ciclos intensivos de combinaciones de agentes mientras el paciente está en remisión clínica completa. Los pacientes en remisión pueden tolerar dosis mayores de quimioterapia porque su función medular es esencialmente normal. Los programas de intensificación tempranos y tardíos causan hipoplasia medular y por lo general requieren hospitalización. La evidencia respecto a su eficacia ha sido diversa: las remisiones completas prolongadas observadas por algunos investigadores no han sido reproducidas por algunos investigadores no han sido reproducidas por otros.³⁰ Se esta considerando y evaluando el papel de la terapia de mantenimiento en varias formas de leucemia.

La elaboración de programas de quimioterapia que aprovechan la cinética del ciclo celular en diferentes partes del tratamiento sólo ha demostrado moderada utilidad hasta la fecha.³¹ Al parecer, en el momento de diagnóstico la mayor parte de los blastos leucémicos están en una fase G₁ prolongada o G₀ y no pueden ser afectados por los agentes que actúan específicamente en el ciclo celular.

La acción de los programas quimioterapéuticos consiste sólo en la destrucción de una fracción determinada de células en una población; por tanto, mientras mayor sea la carga de células tumorales, más difícil resultará realizarlos. Como la leucemia causa aplasia medular funcional y como los medicamentos que se usan son predominantemente mielosupresores, las infecciones y las hemorragias son problemas clínicos limitantes.

Las combinaciones de medicamentos pueden a veces causar destrucción sinérgica de blastos leucémicos sin destruir un número igual de células normales. Si existen agentes selectivos el trabajo es mucho más fácil. En la LLA, la prednisona, vincristina y L-asparaginasa muestran toxicidad selectiva para los linfoblastos leucémicos. Por el contrario, no hay agentes que actúen selectivamente en la LMA. Es probable que el tratamiento de esta entidad cause la muerte de blastos normales y leucémicos por igual.

Un método alternativo en investigación actual se basa en el uso de agentes que podrían inducir a las células leucémicas inmaduras a sufrir diferenciación terminal de tal forma que no puedan dividirse más y finalmente mueran. El mejor ejemplo es el uso del ácido trans-retinoico total (ATR) para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA).

Otra posibilidad es la administración de modificadores de la respuesta biológica como el interferón, que se está utilizando para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

Si la enfermedad produce problemas locales graves puede tratarse con tratamiento local. Por ejemplo, la infiltración del sistema nervioso central puede tratarse con radiación craneoespinal, con methrotexate o citarabina intratecales, o con combinaciones de radiación y quimioterapia intratecal.

La hiperuricemia es un problema común; el aumento del recambio celular produce una carga de ácido úrico, que si no se trata apropiadamente, puede causar nefropatía por uratos y artritis gotosa.³²

Es importante mantener o mejorar el estado nutricional de los pacientes que se someten a quimioterapia. Se puede requerir alimentación suplementaria para evitar el desarrollo de hipoalbuminemia y pérdida de la inmunocompetencia, y para apoyar la regeneración óptima de las células tronco. Suele requerirse nutrición parenteral total durante la inducción de remisión en la LMA.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

El trasplante de médula ósea es una modalidad reconocida de tratamiento de la anemia aplástica, y se ha usado experimentalmente para tratar la talasemia mayor. Sin embargo, en la actualidad se utiliza sobre todo en el tratamiento de enfermedades malignas, en particular las leucemias agudas y la leucemia mieloide crónica.³³

El propósito del trasplante de médula ósea es restaurar en la médula ósea las funciones de las células tronco con proliferación normal. En el caso del trasplante alogénico para la leucemia, también se desea el efecto de injerto contra células leucémicas. El donador puede ser el paciente (para transplante autólogo), un gemelo idéntico del paciente (para trasplante isogénico o sinergénico), o un donador histocompatible (para trasplante alogénico), por lo general un hermano. La determinación de la histocompatilidad incluye comparar al donador y al receptor en sus loci para HLA-A-A, -B, -C, y -D. Un paciente determinado tiene del 30 al 40 porciento de probabilidades de tener un donador consanguíneo histocompatible. Sin embargo, un donador histocompatible no es un candidato perfecto para trasplante. Dicho donador es compatible simplemente en los loci de histocompatibilidad mayor; quedan incompatibilidades menores, y los injertos alogénicos suelen ser rechazados, a menos que se modifiquen las respuestas inmunes del receptor.^34-36

Trastornos mieloproliferativos

El término mieloproliferativo fue propuesto por Dameshek, quin observó que una proliferación medular exuberante de granulocitos, elementos eritroides, megaloblastos, osteoblastos y fibroblastos, caracterizaba a enfermedades como la leucemia mielocítica crónica, la metaplasia mieloide agnogénica, la policitemia vera, la trombocitopenia esencial, la leucemia mieloblástica aguda y la eritroleucemia (enfermedad de Di Guglielmo). Los transtornos crónicos: leucemia mielocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, policitemia vera y trombocitemia esencial, tendían a sufrir evolución hacia la crisis blástica, afección parecida a la leucemia mieloblástica aguda. Es más, había interconversiones aparentemente regulares dentro del grupo, de manera que la policitemia vera, concretamente si se trataba con radiofósforo, evolucionaba hacia una enfermedad parecida a la metaplasia mieloide agnogénica.³⁷ Sin embargo, se ha discutido la idea de unificar estas enfermedades como trastornos mieloproliferativos.^23,28 Por ejemplo, más del 90 porciento de los pacientes con leucemia mieloide crónica muestran una alteración citogenética, la traslocación 9;22 que produce el cromosoma Filadelfia (Ph¹). No obstante, los pacientes con policitemia vera, metaplasia mieloide agnogénica y trombocitemia esencial rara vez, si es que alguna, muestran este patrón citogenético.

La medición de las isoenzimas de la G6PD (Gg,^A Gd^B, ^a-) en mujeres heterocigotas ha permitido clasificar la situación al demostrar que varios de los tratamientos comparten un patrón de crecimiento clonal similar. Esta técnica ha mostrado un patrón común en las células de sangre periférica de pacientes heterocigotos para la G6PD con policitemia vera, leucemia mielocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica o trombocitemia esencial.³⁹ En un paciente con un trastorno mieloproliferativo, los eritrocitos, granulocitos, plaquetas, al igual que los monocitos y macrófagos circulantes, tienen sólo una isoenzima de G6PD, mientras que la piel y fibroblastos medulares cultivados muestran cantidades aproximadamente iguales de las dos isoenzimas, en general Gg,^B Gd^A. Por lo tanto, es probable que todas las células de la sangre periférica se originen de una misma clona maligna, mientras que los fibroblastos medulares y cutáneos se desarrollen de varias clonas normales. Este dato significa que la fibrosis medular que se ve en pacientes con esta enfermedad tal vez sea reactiva, y no un componente de la proliferación clonal hematopoyética maligna.

Es más, cuando pacientes heterocigotos para G6PD son tratados y entran en remisión clínica, las células de la sangre periférica aún muestran sólo el marcador G6PD de la clona maligna. Por lo tanto, la quimioterapia tradicional para las enfermedades mieloproliferativas crónicas no suprime la clona maligna y permite el crecimiento de las clonas normales. En lugar de ello, el tratamiento induce una mejor respuesta de la clona maligna a los mecanismos reguladores. Los trastornos mieloproliferativos crónicos pueden originarse de una mutación en una sola célula tronco pluripotencial, y los diferentes síndromes clínicos probablemente reflejen diversas respuestas de la clona maligna a los mecanismos reguladores.⁴⁰

Trastornos mieloproliferativos crónicos

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

La trombocitemia esencial es un síndrome clínico caracterizado por episodios tromboembólicos o hemorragias espontáneas repetidas relacionadas con un aumento importante en el número de plaquetas circulantes.

METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA

Diagnóstico

La metaplasia mieloide agnogénica suele aparecer en personas mayores de edad. El paciente busca atención médica cuando se percata de la presencia de esplenomegalia o tiene síntomas de alteraciones hipermetabólicas y hematológicas, en particular anemia. Los datos clínicos incluyen pérdida de peso como resultado del hipermetabolismo, hiperuricemia acompañada de artritis gotosa o nefropatía por uratos, hepatoesplenomegalia masiva, usualmente causada por hematopoyesis difusa extramedular, linfadenopatías debidas a hematopoyesis extramedular, a veces expansión del volumen plasmático que se manifiesta por edema, derrame pleural y ascitis. El frotis de sangre periférica es leucoeritroblástico y muestra glóbulos rojos distorsionados con cola, glóbulos rojos nucleados, plaquetas gigantes y células mieloides inmaduras, incluyendo mieloblastos. En el examen radiológico se observa osteoesclerosis. La médula ósea no puede ser aspirada, y la biopsia de médula muestra fibrosis,⁴² aumento en el número de megacariocitos y mielopoyesis con desviación a la izquierda en la cuenta diferencial. Las plaquetas y los glóbulos blancos pueden estar elevados, disminuidos o normales.

La anemia es frecuente y está causada por la combinación de hemodilución secundaria a la expansión de volumen plasmático, la mayor destrucción de eritrocitos en el bazo, la hipoplasia eritroide en la médula ósea fibrótica y la eritropoyesis ineficaz en un bazo aumentado de tamaño o en la médula fibrótica. El tiempo de sangrado puede estar prolongado a pesar de que las cuentas de plaquetas sean normales o estén aumentadas, lo que indica un trastorno en la función plaquetaria. El nivel de fosfatasa alcalina leucocitaria es alto. En raras ocasiones la hematopoyesis extramedular causa hipertensión portal con hemorragia por várices esofágicas, las masas de tejido hematopoyético pueden ocasionar también compresión de la médula espinal.

Ocurre eritromelalgia (una sensación de quemadura en las manos y pies que se alivia con el enfriamiento local) en la metaplasia mieloide agnogénica, lo mismo que en otros padecimientos mieloproliferativos crónicos. Los pacientes afectados, que tienen aumento en las cuentas plaquetarias, responden con prontitud al tratamiento con 0.3 g de aspirina administrados una vez al día.⁴³ Puede desarrollarse hepatomegalia en pacientes con metaplasia mieloide agnogénica, en parte como resultado de la hematopoyesis extramedular, y puede ocurrir fibrosis sinusoidal hepática.⁴⁴ Los trastornos mieloproliferativos crónicos pueden ocasionar trombosis de la vena hepática y síndrome de Budd-Chiari.^45,46

La enfermedad que se debe excluir en el diagnóstico diferencial es el carcinoma diseminado con participación de la médula ósea y que esté causando un frotis leucoeritroblástico.⁴⁷ La historia clínica y la presencia de células de carcinoma en la muestra de biopsia medular suelen resolver el problema. En ocasiones se ha pensado que la tuberculosis u otras enfermedades granulomatosas pueden producir una entidad similar a la metaplasia mieloide agnogénica, pero no existe evidencia clínica convincente.⁴⁸ Otras entidades diferentes a la metaplasia mieloide agnogénica que puede causar mielofibrosis llegan a manifestarse clínicamente en menos de cuatro meses. En una gran serie, la leucemia de células peludas (LCP) se diagnosticó erróneamente como metaplasia mieloide agnogénica. La (LCP) puede presentarse con una médula infiltrada y no aspirable que contiene cantidades aumentadas de reticulina, pero a diferencia de la médula ósea de la metaplasia mieloide agnogénica, no muestra evidencia de mieloproliferación.⁴⁹

Por lo general, la leucemia mielocítica crónica no produce un frotis leucoeritroblástico; otras características distintivas de la LMC son infiltración de la médula con una línea predominantemente granulocítica, la presencia del cromosoma Ph¹ en el 80 al 90 porciento de los casos, y un nivel bajo de fosfatasa alcalina de los neutrófilos.

La metaplasia mieloide agnogénica pudiera ser un trastorno de la célula tronco, en la cual la clona anormal se diferencía en granulocitos, glóbulos rojos y plaquetas. Es posible que la fibrosis medular sea un fenómeno secundario, debido a que los fibroblastos no comparten los marcadores cariotípicos ni los marcadores enzimáticos de la clona anormal.⁵⁰

Tratamiento

El tratamiento se debe dirigir a resolver los problemas clínicos más importantes. Los datos indicadores de mal pronóstico son fiebre inexplicable, pérdida de peso, sudores nocturnos, anemia y trombocitopenia.⁴⁹ El pronóstico no se afecta por factores como el número de células mieloides inmaduras en sangre periférica, el tamaño hepático o esplénico, o el grado de fibrosis o de celularidad de la médula. Si el paciente está anémico por el defecto en la producción, el tratamiento con andrógenos, en dosis de 150 mg/día de oximetolona o un medicamento equivalente, puede producir expansión de la masa de eritrocitos en dos meses. Los efectos colaterales son hepatitis colestásica en el 15 porciento de los casos, retención de líquidos y virilización en las mujeres.

Si el paciente presenta síntomas relacionados con la esplenomegalia (sensación de plenitud, incapacidad para inclinarse hacia adelante o dolor pleural debido a infarto esplénico), el tratamiento con busulfán, en dosis de 2 a 4 mg/día administrado durante varias semanas o meses, puede reducir el tamaño del bazo (o del hígado). Sin embargo, por lo general dicho tratamiento causa anemia, neutropenia o trombocitopenia intolerables. La hidroxiurea, prescrita por vía oral en dosis de 20 a 30 mg/kg/día, también disminuye el tamaño del hígado y del bazo, pero debe vigilarse estrechamente el recuento sanguíneo con este tratamiento. Las dosis pequeñas de radioterapia local (un total de 200 a 500 cGy (200 a 500 rads) ) pueden en ocasiones reducir el tamaño del bazo, pero en la metaplasia mieloide agnogénica este tratamiento puede causar efectos dañinos sobre tejidos no irradiados y pancitopenia importante, y los efectos benéficos son sólo a corto plazo.⁵¹

Se puede realizar esplenectomía, pero es peligrosa en pacientes de edad avanzada y la trombocitopenia posesplenectomía puede causar hemorragia, trombosis, o ambas. Se ha expresado la preocupación de que la esplenectomía elimina la única médula funcional residual en pacientes con metaplasia mieloide agnogénica. Sin embargo, en este trastorno el bazo pudiera ser un lugar inadecuado para la hematopoyesis eficaz. La esplenectomía produce una respuesta satisfactoria en casos de anemia hemolítica; al igual que en la trombocitopenia, se encuentran megacariocitos residuales en la médula. La esplenectomía profiláctica no está justificada; en una serie grande se demostró que al menos la mitad de los pacientes con metaplasia mieloide agnogénica nunca necesitaron este procedimiento.⁴⁹

En ocasiones los síntomas de hipermetabolismo, como la diaforesis, la fiebre poco intensa y la pérdida de peso, responden a la hidroxiurea, administrada por vía oral en dosis de 20 a 30 mg/kg/día. La hiperuricemia se maneja con 100 mg de alopurinol, administrado tres veces al día con un mínimo de 3 L/día de líquidos. Puede ocurrir trombocitopenia que en ocasiones causa hemorragia, quizá relacionada con el trastorno en la función plaquetaria. La hemorragia aguda puede manejarse transfundiendo seis unidades de plaquetas en forma diaria hasta que cese la hemorragia. La trombosis trombocitémica es más difícil de manejar.

Pueden intentarse los medicamentos antiplaquetarios, como la aspirina, 160 a 320 mg/día. El interferón alfa-2a o alfa-2b, en dosis de 3 millones de unidades/m²/día durante tres a siete días por semana, puede disminuir la cuenta de plaquetas y reducir el tamaño del bazo.^51-54 Se ha empleado la plaquetoféresis para disminuir la cuenta plaquetaria en forma temporal, pero no existe una prueba clara de su beneficio en la tromboembolia secundaria a trombocitemia. La quimioterapia con busulfán puede disminuir el grado de mielofibrosis sin alterar el número de megacariocitos. Este efecto parece ir en contra de la teoría de que la mielofibrosis es causada por la liberación de un factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) liberado por los megacariocitos que proliferan de modo anormal.⁵⁵

La metaplasia mieloide agnogénica suele ser, una enfermedad crónica, pero eventualmente entra en una fase agresiva, que ocurre en el 10 al 25 porciento de los pacientes, y que recuerda la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica (ver adelante). La fase agresiva se caracteriza por el crecimiento de órganos, aparición de blastos y presencia ocasional de un patrón leucémico en el frotis de sangre periférica, anemia progresiva y trombocitopenia. El tratamiento de esta fase agresiva es muy satisfactorio.⁵⁶

Existen pacientes con variantes de mieloproliferación que han sido clasificados como metaplasia mieloide agnogénica, policitemia vera o leucemia mieloide subaguda. Estos pacientes tienen diversos grados de hepatoesplenomegalia, y la proliferación mieloide y eritroide en la médula ósea puede ser extensa. Puede presentarse mielofibrosis y seguir un curso que varía de crónico a agresivo. Dichos trastornos se denominaron enfermedades mieloproliferativas no clasificadas y se tratan de acuerdo con los principios delineados para la metaplasia mieloide agnogénica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

La leucemia mieloide crónica, también llamada leucemia mielocítica crónica y leucemia granulocítica crónica, es un trastorno clonal en el que la célula tronco leucémica origina un aumento de eritrocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos-monocitos, plaquetas,⁵⁷ linfocitos T y, probablemente, linfocitos B.⁵⁸ Por lo general, se reconocen tres fases de la enfermedad: una fase crónica estable, una fase acelerada y una fase de crisis blástica.

Casi todos los casos de LMC se caracterizan por la presencia del cromosoma Ph¹, producido por una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22; el cromosoma 22 acortado, o Ph¹, se detecta con facilidad mediante citogenética. El efecto importante de la traslocación se relaciona con la yuxtaposición del oncogén c-abl del cromosoma 9 con el gen bcr del cromosoma 22.^{59, 60} Los genes yuxtapuestos codifican un ARN bcr/c-abl quimérico, y este ARN anormal es producido incluso en las células de pacientes con LMC que no tienen cromosoma Ph¹ detectable por medio de citogenética.⁶¹El producto proteico de este ARNm tiene actividad poco usual de cinasa de tirosina.^62-64

Aunque en otro tiempo del 5 al 10 porciento de los casos de LMC fueron clasificados como Ph¹ negativos, en la actualidad parece que en la LMC el Ph¹ negativo es sumamente raro, si es que existe. Como se describió antes, las pruebas moleculares revelan la traslocación 9;22 en algunos pacientes identificados como Ph¹ negativos, basándose en estudios citogenéticos. Además, en un estudio se analizaron 25 supuestos casos de LMC Ph¹ negativos reclasificándose de nuevo todos los casos exceptuando uno, como otro tipo de trastorno mieloproliferativo, en particular en uno de los síndromes mielodisplásicos [ver adelante Síndromes mielodisplásicos].⁶⁵ Un dato interesante en este estudio, que también examinó a 50 pacientes con LMC Ph¹ positivos, fue que todos los pacientes con cromosoma Filadelfia tenían también basofilia en la sangre periférica (i.e., ³ 250 basófilos/mm³).

Fase crónica estable

Los síntomas iniciales de la LMC se relacionan con hipermetabolismo y esplenomegalia. El paciente tiene pérdida de peso, y rara vez fiebre, y presenta esplenomegalia y hepatomegalia. Generalmente hay anemia moderada con pocos glóbulos rojos nucleados en el frotis de sangre periférica. Las plaquetas pueden ser grandes en el frotis y el recuento plaquetario puede estar aumentado, disminuido o normal. El número de leucocitos suele estar muy aumentado, de 50,000 a 300,000/ml,³ y hay una diferenciación ordenada de mieloblastos hasta neutrófilos. Los elementos granulocíticos no son anormales morfológicamente, y está disminuida la fosfatasa alcalina de los neutrófilos. La médula ósea es hipercelular y es evidente la presencia de granulopoyesis con desviación a la izquierda. El aumento de la masa celular está causado por el retraso en la maduración, de manera que hay retraso en el envejecimiento y muerte celular. Probablemente haya ligero aumento en la producción de granulocitos. Los megacariocitos de la médula ósea pueden estar aumentados, normales o disminuidos en número, y la eritropoyesis suele estar disminuida.

Fase acelerada

Después de un periodo durante el cual la enfermedad parece permanecer estable, el bazo y el hígado comienzan a aumentar de tamaño y se observan anemia y trombocitopenia cada vez mayores. El paciente presenta dolor óseo, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. En sangre periférica se observa eosinofilia, basofilia, células mieloides inmaduras o un patrón leucémico. La aparición de afección extramedular en ganglios linfáticos, huesos, piel y tejidos blandos indica enfermedad acelerada.⁶⁶ El tratamiento que se había utilizado resulta cada vez menos eficaz.^{57, 59} No existe un límite claro entre esta fase y la fase blástica subsecuente.

Fase blástica de crisis

En la fase blástica la fiebre, el dolor y la órganomegalia llegan a ser más prominentes y la evolución de la anemia y trombocitopenia es más grave. El número de blastos en sangre periférica aumenta y los estudios citogenéticos revelan duplicación del cromosoma Ph¹, trisomía 8 y otros cambios cromosómicos.^{57, 59, 63} Quizá la cuarta o la tercera parte de los pacientes en esta fase de la LMC sufran una crisis blástica linfoide en la que las células blásticas tienen características morfológicas de tipo linfoide, no se tiñen con mieloperoxidasa y son positivas para marcadores linfoides como TdT y el antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda.

Tratamiento

Fase crónica estable La hiperuricemia es frecuente y debe controlarse con alopurinol, en dosis de 300 mg/día. El aumento de leucocitos puede originar en ocasiones, trombos de leucocitos intravasculares, y estos agregados se alojan en las vasculatura cerebral, pulmonar y retiniana, produciendo obstrucción, hemorragia e infarto, respectivamente. La leucoforesis reducirá en forma aguda el número de leucocitos, y la daunorrubicina o doxorrubicina intravenosa, en una dosis de 60 mg/m², causarán en 36 horas una caída rápida de estas células.⁶⁷ El paciente debe estar hidratado y recibir alopurinol durante este periodo.

Es probable que el trasplante alogénico de la médula osea sea el tratamiento de elección para los pacientes con LMC mejores de 55 años y que tienen un donador compatible (ver adelante), porque ofrece la oportunidad de curación. De acuerdo a los datos del International Bone Marrow Transplant Registry (Registro internacional de trasplantes de médula ósea, n. del t.), la probabilidad de supervivencia sin leucemia después de un trasplante alogénico de un hermano es de 45± 4 porciento si el trasplante se realiza en fase temprana de la etapa crónica estable.⁶⁸ Parece que el efecto de injerto contra leucemia es importante para la supervivencia libre de enfermedad. Debido a que solo el 30 porciento de los pacientes tienen un hermano donador totalmente compatible, se están realizando estudios con trasplantes alogénicos compatibles de no familiares. Con los donadores no familiares la incidencia de fracaso del injerto es mayor y las consecuencias de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) son mucho más severas. Para un receptor de trasplante en la fase crónica estable, la probabilidad de supervivencia sin leucemia a dos años es de solo el 30 porciento. En los pacientes menores de 55 años con LMC en fase crónica estable, el uso de un hermano donador totalmente compatible para el trasplante alogénico se considera como la opción óptima. Cuando se usan donadores no familiares, incluso totalmente compatibles, el tratamiento debe considerarse como experimental.

Los estudios actuales evalúan diversos procedimientos de trasplante autólogo en los que el paciente recibe combinaciones de agentes terapéuticos y factor estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G) o factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) para movilizar las células madre. En las técnicas de aféresis, las células madre (por lo general las positivas para el marcador de superficie CD34) son cosechadas de la sangre periférica. Después de remover, congelar y almacenar las células, el paciente recibe tratamiento agresivo con combinaciones de radiación corporal total y quimioterapia. A continuación se realiza el rescate con células madre de sangre periférica. Los resultados de estos estudios de investigación aún están pendientes.⁶⁹

Las pruebas de RCP han detectado rearreglos bcr-abl en las células de la médula ósea de algunos pacientes que han recibido un trasplante alogénico de médula ósea. Aunque no se conoce con certeza el significado de este hallazgo, no necesariamente predice una recaída. Puede indicar que algunas células malignas no son suficientes para producir enfermedad activa o que debe ocurrir otro evento oncogénico para que exista recaída clínica.^70,71 El tratamiento convencional se usa, durante la fase crónica estable de la LMC, para los siguientes pacientes: los que son mayores de 55 años, en los que no puede encontrarse un donador no familiar totalmente compatible y en los que tienen trastornos concomitantes que pueden comprometer la capacidad de sobrevivir ante la complicación de EICH asociada con un trasplante alogénico de un donador no familiar.

El busulfán solía constituir el tratamiento inicial para los pacientes que no eran candidatos a trasplante de médula ósea, pero en un estudio aleatorio que comparó el busulfán con la hidroxiurea, se encontró que esta última era claramente superior para prolongar la supervivencia, y que ocasionaba reacciones adversas (v.gr., fibrosis pulmonar y aplasia persistente de la médula ósea) con menos frecuencia.⁷²

El interferón alfa puede ser el tratamiento de elección en los pacientes que pueden tolerar una dosis de 5 millones de unidades/m²/día por vía subcutánea. Este agente causa disminución en el número de leucocitos, blastos y, en quienes tienen trombocitosis, de plaquetas. También provoca reducción del bazo. Para la evaluación de la respuesta citogenética debe medirse la proporción de células de la médula que presentan el cromosoma Filadelfia en intervalos de tres a seis meses.⁷¹ En alrededor del 30 porciento de los pacientes la respuesta citogenética es excelente: las células con metafases anormales se reducen a niveles de 0 a 10 porciento. Estos pacientes tienen una supervivencia libre de enfermedad más larga, a pesar de que las pruebas de RCP detecten en forma constante rearreglos bcr-abl en las células de la médula ósea.

En un estudio aleatorio, se comparó el tratamiento con hidroxiurea (20 a 30 mg/kg/día, con dosis ajustadas para producir una buena respuesta hematológica) con el tratamiento con interferón alfa (con dosis que aumentaron en forma gradual de la siguiente manera: 3 millones de unidades/día durante las semanas 1 y 2, 6 millones de unidades/día durante las semanas 3 y 4, y 9 millones de unidades/día, después). Debido a que el interferón actúa con lentitud, algunos pacientes requieren hidroxiurea en un principio para controlar la leucocitosis. El grupo que recibió interferón alfa tuvo mucho mejores respuestas citogenéticas, un mayor tiempo antes de la fase acelerada, y mayor supervivencia. La mejor evolución se presentó en los pacientes que recibieron interferón alfa que tenían respuestas citogenéticas excelentes; en los pacientes sin respuesta citogenética los resultados fueron comparables a los del grupo de hidroxiurea.

El interferón alfa es caro y tóxico, causa fiebre, malestar, pérdida de peso, depresión y, en ocasiones, trombocitopenia, síndrome nefrótico, hipotiroidismo y alteraciones cardiacas.⁷¹ El tratamiento con interferón alfa requiere considerar su costo y efectos adversos, así como realizar estudios citogenéticos cuidadosos en intervalos de tres a seis meses. Si no ocurre respuesta citogenética en seis a 12 meses, no existe motivo para continuar este tratamiento y puede administrarse hidroxiurea o un agente de segunda línea, como busulfán (4 a 6 mg/día por vía oral). No se recomienda la esplenectomía temprana como procedimiento de rutina en la LMC.^71,73

Tratamiento de las fases acelerada y blástica La dosis de hidroxiurea puede aumentarse, o puede indicarse el tratamiento con bolos de busulfán cuando la LMC entra en fase acelerada, pero la respuesta suele ser insatisfactoria. El trasplante de médula ósea es mucho menos eficaz en la fase acelerada o en la crisis blástica de la LMC, que en la fase estable.^74-76 Sin embargo, con el trasplante alogénico de un hermano, la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad, según varios estudios, es de 25 a 35 porciento para los pacientes con fase acelerada de la LMC y de cinco a 15 porciento para los que están en fase de crisis blástica de la LMC.

Por lo general, los pacientes con crisis blástica mieloide responden poco a la quimioterapia.⁷⁷ Las formas más agresivas de tratamientos, como la citarabina en dosis altas combinada con mitoxantrone, no mejoran el pronóstico en los pacientes con crisis blástica y son muy tóxicas.⁷⁸

Para los pacientes que tienen una crisis linfoblástica clara, la quimioterapia intensiva con vincristina en dosis altas y prednisona puede producir una respuesta terapéutica. Los linfoblastos pueden identificarse por técnicas morfológicas, por su reacción con anticuerpos monolonales al antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda (ACLLA), por ensayos para TdT,⁷⁹ o por su presencia como una clona de células que tienen rearreglos idénticos en sus genes de inmunoglobulinas.⁸⁰ El tratamiento, que dura entre 14 y 21 días, consiste en vincristina, 1.4 mg/m²/semana administrados por vía intravenosa (dosis única máxima de 2 mg) y prednisona, 60 mg/m²/día por vía oral.⁸¹ Si el tratamiento combinado con vincristina y prednisona reduce la cuenta de blastos y disminuye la organomegalia, el paciente puede cambiarse a un protocolo de LLA [ver adelante, Leucemia linfoblástica aguda].⁷⁷ La quimioterapia combinada con vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) y dexametasona (el esquema VAD), se ha usado también en pacientes con LMC linfoide o indiferenciada en crisis blástica.⁸² Este enfoque tiene un valor limitado en pacientes con crisis linfoide blástica, pero ninguno en los enfermos con crisis blástica indiferenciada.

LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA

La leucemia eosinofílica es un trastorno mieloproliferativo que por lo general puede distinguirse de los síndromes hipereosinofílicos. En algunos casos, los patrones de crecimiento de colonias in vitro y los cariotipos indican la naturaleza clonal y neoplásica de la leucemia eosinofílica.^{83, 84}

Leucemias mieloides agudas

Las leucemias mieloides agudas están entre las enfermedades malignas más agresivas de los humanos; si no se tratan, pueden causar la muerte en un periodo de 40 a 100 días desde el momento del diagnóstico.⁸⁵ En la siguiente discusión se incluyen varios tipos: leucemia monoblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia granulocítica agua, eritroleucemia aguda (M₆), leucemia megacariocítica aguda (M₇) y leucemia mieloblástica aguda.⁸⁷

Existe un aumento de la incidencia de leucemia mieloide aguda que parece ser el resultado del tratamiento de enfermedades malignas. La enfermedad de Hodgkin, en particular cuando se trata con radioterapia y quimioterapia según el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona), es seguida, varios años después, por la aparicipde formas subagudas y agudas de leucemia mielocítica y mielomonocítica en cerca del 5 porciento de los casos (ver adelante).¹³ El tratamiento con agentes alquilantes del mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström y cáncer de ovario⁸⁷ también aumenta la incidencia de leucemia mieloide aguda, que suele ser precedida por una fase sideroblástica o eritroleucémica.

LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA

Diagnóstico

Aunque la leucemia mieloblástica aguda (LMA), también llamada leucemia no linfoblástica aguda (LNLA), puede progresar en forma relativamente gradual, la mayoría de las veces los pródromos de astenia, hemorragias y fiebre acompañada de infecciones tiene una duración de varios días a varias semanas. El examen físico después del comienzo muestra petequias y dolor a la palpación en la región esternal; algunas veces, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia, al igual que participación testicular, cutánea y meníngea. En los pacientes con morfología monoblástica, las células leucémicas a menudo invaden la piel, encías, área perineal y sistema nervioso central y meninges. Aunque se ha dicho que la fiebre acompaña a la leucemia aguda; ésta suele deberse a infección.⁸⁸

El diagnóstico se confirma por medio del estudio de la médula ósea, que revela infiltrado mieloblástico que remplaza por completo a todos los elementos normales. Debido a dicho remplazo medular total, los pacientes están propensos a presentar anemia, hemorragias trombocitopénicas e infecciones neurotropénicas. En esta situación puede aparecer una dermatosis neutrofílica febril denominada síndrome de Sweet que se caracteriza por placas cutáneas rojas, dolorosas, y la biopsia de piel muestra infiltrado de neutrófilos maduros (no blastos). La lesión responde bien al tratamiento con esteroides sistemáticos.⁸⁹

El análisis citogenético y la inmunotipificación [ver tablas 1,2 y 3] complementan el estudio habitual de morfología del aspirado de la médula ósea y de las muestras de biopsia, y pueden proporcionar información clínica y pronóstica adicional. El uso diseminado del análisis inmunofenotípico ha demostrado que las células de algunos pacientes con LMA tienen características más propias de células linfoides.⁹⁰ Al hacer el diagnóstico, el hematólogo debe considerar la preponderancia de los marcadores.

El enfoque combinado de análisis citogenético e inmunotipificación ha revelado la existencia de varios síndromes de leucemia mieloblástica aguda,⁹¹ y se analizarán las variantes más comunes (ver adelante). Una variante de la leucemia mielomonocítica M₄ [ver tabla 2] se caracteriza por eosinófilos anormales en la médula ósea y se asocia con inversión, deleción o traslocación del cromosoma 16. El diagnóstico correcto de esta variante, que se ha denominado M₄Eo/inv(16),¹⁷ es importante porque la posibilidad de remisión completa sostenida es alta a pesar de la gran frecuencia de afección al sistema nervioso central. Otra variante de LMA que puede tener un fenotipo M₄ se asocia con inversión del cromosoma 3 y megacariocitos anormales; por lo general, la cuenta de plaquetas aún es alta en el momento de las manifestaciones clínicas. Una variante M₂ de LMA que se asocia con la traslocación 6;9 se caracteriza por basofilia importante de la médula. Con frecuencia se observan bacilos de Auer en los mieloblastos de los pacientes con una variante M₂ asociada con la traslocación ^8;21. Alrededor del 20 porciento de estos pacientes tienen cloromas y esplenomegalia.

Tratamiento

Debe explicarse la naturaleza del trastorno al paciente, quien debe decidir si se somete o no al tratamiento de inducción [ver adelante Principios psicosociales generales para el manejo de pacientes con leucemia]. Esta no es una decisión trivial: el tratamiento de inducción en la LMA requiere cerca de un mes de hospitalización, lo que genera costos de hasta 200,000 dólares. Durante un período de 10 a 30 días, el paciente estará aplástico y sufrirá de fiebre causada por infecciones repetidas y a veces dolorosas, debidas en un principio a bacterias y después a hongos. El paciente deberá estar aislado en un ambiente protector; sin duda necesitará transfusiones regulares de plaquetas y también transfusiones de glóbulos rojos.⁹²

Si se lleva a cabo un programa convencional de inducción, existe un 65 a 85 porciento de probabilidades de lograr la remisión completa.⁹³ Los pacientes mayores de 60 años y tal vez incluso los mayores de 50 años presentan cifras de remisión completa un poco menores, y duración más corta de la remisión completa. La respuesta menos satisfactoria en los individuos de mayor edad es importantes porque cerca de la mitad de todos los casos nuevos de LMA aparecen en pacientes mayores de 60 años.⁹⁴ De 1950 a 1990 la supervivencia promedio de los pacientes menores de 60 años mejoró en forma importante, pero esto no fue igual para los mayores de esta edad.⁹⁵ No debe tomarse la decisión de aplicar tratamiento de inducción para la LMA en los pacientes mayores de 60 años sin considerar estos datos. En algunas series, la duración completa varía desde 16 hasta 24 meses, y alrededor del 20 al 25 porciento de los pacientes en este grupo se encuentran estables en la primera remisión completa después de tres años. Después de cinco a siete años, tal vez el 10 al 20 porciento de los individuos todavía permanecerán vivos y sin evidencia de recaída leucémica. La curva de recurrencia no parece alcanzar una meseta, indicando que no existen nuevas recaídas (la llamada curación) hasta el octavo año de remisión.^{96, 97} Al evaluar los reportes de supervivencia en la LMA, el médico debe distinguir entre la supervivencia real y actuarial, y debe estar conciente de que se requieren siete o más años de seguimiento para los pacientes que reciben quimioterapia estándar.⁹⁸

Desde el punto de vista clínico los pacientes con remisión completa están en buen estado. La exploración física es normal al igual que el recuento hemático y la médula ósea. Estas y otras observaciones conducen a la hipótesis de que durante la remisión completa la clona leucémica es incapaz de diferenciación, lo cual permite a las clonas normales multiplicarse, diferenciarse y repoblar la médula. Varios estudios han demostrado la persistencia de una clona anormal durante la remisión, a lo que se denomina remisión clonal.^99,100 La incidencia de remisión clonal es quizá hasta del 25 porciento en la LMA, pero no necesariamente presagia una recaída. Aún no se ha determinado el significado de este fenómeno.

Es probable que el tratamiento de inducción para la leucemia mieloblástica aguda deba realizarse en instituciones que posean experiencia con este tratamiento. Los factores que deben considerarse son los requerimientos de plaquetas y tal vez de granulocitos, las dificultades relacionadas con el mantenimiento de una vía vascular no infectada y el problema constante de las infecciones repetidas.^{101, 102} Debido a que sólo del 10 al 20 porciento de los pacientes logran una supervivencia libre de enfermedad de cinco a siete años con los programas de quimioterapia disponibles en la actualidad, se han evaluado extensos programas basados en el tratamiento alogénico y autólogo de médula ósea.^{96, 103, 104} El riesgo de recaída leucémica es mucho menor en pacientes tratados con trasplante alogénico de médula ósea que en aquellos que reciben quimioterapia convencional. Sin embargo, la comparación de los datos de supervivencia en los dos grupos produce resultados menos evidentes porque aproximadamente del 20 al 30 porciento de los pacientes que recibieron trasplante alogénico de médula ósea murieron por complicaciones durante el primer año.^104-106

El trasplante autólogo obvia la necesidad de un donador histocompatible y evita las complicaciones de la EICH, pero el procedimiento no tiene el beneficio del efecto injerto contra leucemia.¹⁰⁷ No es claro si la médula cosechada para trasplante autólogo debe ser purgada con 4-hidroperoxiciclofosfamida u otros agentes. Dos estudios extensos están comparando la quimioterapia con trasplante autólogo y alogénico de médula ósea. En el estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer, n. del t.) (estudio EORTC-AML-8A), todos los pacientes con leucemia mielógena aguda que lograron remisión completa después de la inducción y un curso de consolidación intensiva, fueron sometidos a trasplante alogénico de médula ósea si contaban con un hermano donador con HLA idéntico. El resto de los pacientes fue asignado en forma aleatoria para recibir trasplante autólogo no purgado de médula ósea o un segundo curso de consolidación intensiva quimioterapéutica. En el estudio americano, el Southwest Oncology Group, el Eastern Cooperative Oncology Group, y el Cancer and Leukemia Group B (Grupo de oncología del suroeste, Grupo cooperativo de oncología del este y Grupo B de cáncer y leucemia, de los EUA, n. del t.) están evaluando las mismas alternativas, pero la médula se purga con 4-hidroperoxiciclofosfamida en los trasplantes autólogos de médula ósea y se usa idarrubicina porque parece ser superior a la daunorrubicina [ver figura 1 y tabla 4].^108,109

Figura 1

Tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda

Tabla 4 Protocolo para el tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda

Tratamiento de inducción Todos los paciente deben iniciar con alopurinol, 300 mg/día por vía oral. Se tratarán en forma agresiva las alteraciones reversibles de la función renal o metabólicas, corrigiéndolas antes de iniciar el tratamiento. Se implantarán medidas para diagnosticar e iniciar el tratamiento de cualquier infección antes del tratamiento de inducción. Los pacientes con cuentas de blastos circulantes > 100,000/mm3 debe recibir hidroxiu- rea, 750 mg/m2 o más por vía oral cada 6 hr, hasta que la cuenta absoluta de blastos caiga a menos de 50,000/mm3.  ESQUEMA DE ADMINISTRACION DE LOS MEDICAMENTOS DE INDUCCION  Pueden administrarse hasta dos ciclos de tratamiento de inducción para lograr la remisión completa. Los pacientes que no la logren después de dos ciclos deben ser excluidos del estudio. Ciclos de inducción 1 y 2 (idénticos)  Idarrubicina, 12 mg/m2/día I.V. a través de una línea de flujo libre durante 10 a 15 minutos, los días 1-3.  Citarabina, 25 mg/m2 en un bolo I.V., seguido de infusión continua de 100 mg/m2/día I.V. los días 1-7. Plan del tratamiento de inducción  Siete días después de completar el primer curso de inducción de la quimioterapia (i.e., 14 días después del inicio del tratamiento), se realia aspiración y biopsia de la médula ósea. El paciente es candidato al segundo ciclo de inducción con base en los siguientes criterios de sangre periférica, aspiración y biopsia de la médula ósea: 1. Si persisten los blastos circulantes, comenzar el ciclo 2 de inducción. 2. Si en la aspiración de la médula ósea no se aprecia demasiada hipocelularidad o aplasia y existen más de 5% de formas blásticas, comenzar el ciclo 2 de inducción. 3. Si la biopsia de médula ósea es muy hipocelular y contiene menos de 5% de blastos, deben obtenerse aspirados seriados y muestras de sangre periférica para vigilar la recuperación. NOTA: Debido a lo prolongado de la reducción en la cuenta de células hematopoyéticas en sangre, se requiere mucho cuidado al decidir el segundo ciclo de inducción. Si hay duda en relación con el estado de la médula ósea, retrasar el tratamiento y evaluar los resultados de varias muestras seriadas de médula.  Los pacientes que no logran la remisión completa después del segundo ciclo deben excluirse del estudio. Modificación de la dosis para el ciclo 2 de inducción Aunque la dosis de citarabina no puede ajustarse en función de su toxicidad, la de idarrubicina puede modificarse para el segundo ciclo de inducción de la siguiente manera: Hepatotoxicidad: Para los pacientes con nivel de alanina aminotransferasa entre 150 y 300 U/L o cuyo nivel de bilirrubina se encuentra entre 1.5 y 3.0 mg/dl, la dosis puede reducirse en un 50%.  Para los pacientes con alanina aminotransferasa > 300 U/L o con nivel de bilirrbina > de 3.0 mg/dl, la dosis puede ajustarse a solo el 25% de la dosis inicial.   Cardiotoxicidad: La idarrubicina puede suspenderse si ocurre una reducción absoluta significativa (>10%) en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, si la fracción de eyección del mismo ventrículo se vuelve anormal o si se desarrolla insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias. Toxicidad hematológica: La dosis de idarrubicina no debe modificarse durante el segundo ciclo de inducción con base en las cuentas periféricas de células hemáticas. Procedimientos posremisión Tres a seis semanas después de demostrada la remisión, administrar un curso del esquema que se describe a continuación a todos los pacientes que satisfagan los criterios de remisión completa. Si este tratamiento se retrasa más de 6 semanas después de lograda la remisión, el paciente debe excluirse del estudio.  Idarrubicina, 12 mg/m2/día I.V. a través de un catéter de flujo libre durante 10 a 15 min, los días 1 y 2.  Citarabina, 25 mg/m2 en un bolo I.V., seguido de infusión continua, 100 mg/m2/día I.V. los días 1-5.  Si ocurre toxicidad, la dosis de idarrubicina puede modificarse como ya se describió [ver antes, Modificación de la dosis para el ciclo 2 de inducción]. Trasplante alogénico de médula ósea Los pacientes elegidos para recibir trasplante alogénico de médula ósea se someten a éste entre el 1° y el 2° meses después de la recuperación de las cuentas hemáticas periféricas postratamiento de remisión, siempre que se cumplan las normas establecidas. El tratamiento puede retrasarse por más de 2 meses hasta que se cumplan éstas. CANDIDATOS Los pacientes son elegidos para trasplante alogénico de médula ósea si tienen un donador adecuado, que se define como un familiar con un fenotipo o genotipo HLA compatible o un familiar con un genotipo HLA idéntico para un haplotipo y no idéntico para un locus HLA (A, B o D/DR). Los donadores no deben ser mayores de 65 años. Los donadores se excluyen si no pueden tolerar el procedimientos por motivos psicológicos o médicos. Los pacientes son sometidos al tratamiento entre el 1° y el 2° mes después de que sus cuentas de células en sangre periférica se recuperan del tratamiento de consolidación, siempre y cuando cumplan con los requisitos mencionados. El tratamiento puede retrasarse más de 2 meses hasta que se cumplan los requerimientos. SELECCION DEL CENTRO DE TRASPLANTES Los pacientes eligibles deben ser referidos a alguna de las instituciones autorizadas para realizar trasplante alogénico de médula ósea. Pueden hacerse los arreglos necesarios contactando al coordinador de pacientes para trasplante en la institución elegida. Si es necesario, puede consultarse al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Operations Office (303-239-3500) para obtener una lista de los coordinadores en EUA.

Casi cualquier procedimiento de inducción se complica con fiebre, se supone que los episodios iniciales son causados por sepsis bacteriana y se tratan con antibióticos intravenosos mientras se obtienen los cultivos. Después pueden desarollarse otro tipo de infecciones, incluyendo infección por Staphylococcus epidemidis en el sitio del catéter de Hickman, infecciones herpéticas de la boca o el esófago, infección por Candida del esófago, hígado, bazo o sangre, o aspergilosis pulmonar.

Al parecer, la función gonadal en el varón regresa a lo normal después del tratamiento de inducción estándar para la LMA.¹¹⁰

La infiltración leucémica de las meninges en adultos es menos común en la leucemia mieloblástica aguda (siete porciento de casos) que en la leucemia linfocítica aguda (40 porciento de los casos). Debido a que la infiltración leucémica de las meninges sí se presenta en unos cuantos pacientes, es importante darse cuenta de las complicaciones neurológicas.¹¹¹ El tratamiento con methrotexate intratecal, en dosis de 12 mg/m² (máximo 12 mg) dos veces a la semana, hasta que el LCR se normalice, ha probado ser eficaz en estos casos. La administración de soluciones diluidas en grandes volúmenes parece potenciar el efecto antileucémico y reducir la toxicidad del medicamento.^{112, 113} Las soluciones deben diluirse en solución salina de manera que contengan alrededor de 1 mg de methrotexate por ml de solución. En tales circunstancias pudiera ser útil instalar un reservorio de Ommaya. Cuando es necesario tratar la infiltración leucémica de las meninges con methotrexate intratecal, puede evitarse la neurotoxicidad inducida por el medicamento midiendo los niveles de methotrexate en el LCR.¹¹⁴

Puede haber masas cloromatosas en la leucemia mieloblástica aguda en el momento de presentación o como primera manifestación de la enfermedad. No está claro si éste es un signo de mal pronóstico.¹¹⁵

La leucostasis puede presentarse cuando el recuento de blastos se eleva sustancialmente por encima de 50,000/mm³, y es frecuente cuando el recuento de blastos excede los 200,000/mm³. Los trombos y agregados de blastos causan obstrucción vascular acompañada de hemorragia e infarto en vasos cerebrales y pulmonares.¹¹⁷ Los pacientes con recuentos de blastos muy aumentados no deben recibir transfusiones de eritrocitos que elevan la hemoglobina a niveles mayores de 10 g/dl porque la viscosidad mayor puede precipitar la leucostasis cerebral y la muerte.¹¹⁷

La cuenta de blastos puede reducirse en forma aguda por medio de leucoféresis seguida de la administración oral de hidroxiurea (750 mg/m² cada seis horas hasta que la cuenta de leucocitos sea menor de 50,000/mm³). El aumento del ácido úrico puede manejarse con alopurinol. Para evitar la leucoestasis cerebral en los pacientes con cuentas elevadas de blastos, algunos investigadores recomiendan radioterapia craneal urgente, en dosis única de 400 cGy (400 rads).

El fracaso del tratamiento, definido como la persistencia de blastos leucémicos en la médula, ocurre en el 10 a 20 porciento de los pacientes. Existen varias explicaciones para este fracaso. Los blastos leucémicos que contienen el antígeno CD34, que es un marcador primitivo de células madre, son muy resistentes al tratamiento. Las células leucémicas pueden expresar la proteína bcl-2 en gran cantidad, que bloquea la apoptosis [ver antes, Biología de las leucemias].¹¹⁸ La expresión del gen de resistencia a múltiples medicamentos (mdr-1) puede permitir a las células leucémicas resistir a los agentes terapéuticos como la vincristina, el etopósido, la idarrubicina y otras antraciclinas.¹¹⁹

Después del fracaso del tratamiento pueden intentarse programas de salvamento, siempre que el paciente comprenda que el pronóstico no es muy bueno y que la posibilidad de remisión completa es de 30 porciento o menor. Estas remisiones duran solo cuatro o cinco meses. Los programas suelen combinar mitoxantrone, citosina arabinósido en dosis altas y etopósido. En un estudio se administraron los siguientes agentes en forma diaria durante seis días: mitoxantrona, 6 mg/m²/día como bolo I.V., citarabina, 1 mg/m²/día I.V. en seis horas y etopósido, 80 mg/m²/día I.V. durante una hora.¹²⁰ Se están realizando estudios que emplean dosis grandes de ciclosporina o de agentes semejantes para bloquear el transportador de resistencia a múltiples fármacos, lo que parece incrementar el efecto de los medicamentos. Debe considerarse la realización de un trasplante alogénico de médula ósea de un donador no familiar compatible si el paciente es jóven, tiene buena salud y ha tenido la suficiente suerte como para encontrar un donador en el Programa nacional de donadores de médula ósea de los EUA.¹²¹ Los trasplantes de donadores no familiares se asocian con complicaciones como fracaso del injerto y EICH, así como con recaída de la leucemia. La probabilidad de supervivencia libre de leucemia a los dos años es menor del 20 porciento.

VARIANTES DE LA LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA

Leucemia mieloblástica aguda relacionada con el tratamiento

Un trastorno similar a la leucemia mieloblástica aguda puede desarrollarse varios años después de la administración de tratamiento para otro tipo de cáncer. Este trastorno, que se ha denominado leucemia mieloblástica aguda relacionada con el tratamiento (LMA-t) o leucemia no linfocítica aguda relacionada con el tratamiento (NLA-t), es precedida por lo general de un síndrome mielodisplásico caracterizado por citopenias o anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ver adelante). En una serie de pacientes con enfermedad de Hodgkin que fueron tratados con medicamentos alquilantes, la incidencia de LMA-t alcanzó el 13 porciento en diez años, después de los cuales no se observaron más casos.¹²² En otra serie, no aparecieron casos nuevos de LMA-t después de once años.¹²³ Esta variante se asocia con deleción de parte o todo el cromosoma 5 o 7 [ver tabla 1].^{17, 91, 124}

La leucemia mieloblástica aguda relacionada con el tratamiento no responde bien a la quimioterapia: sólo el 20 al 40 porciento de los pacientes alcanzan la remisión completa,¹²⁵ e incluso en estos casos, la remisión es corta (duración media, cinco meses).^{126, 127} Si el paciente es menor de 50 años de edad y cuenta con un hermano donante compatible, debe considerarse el trasplante alogénico de médula ósea porque han producido supervivencias satisfactorias libres de enfermedad en algunos casos.¹²⁸ Las decisiones terapéuticas con respecto a este trastorno requieren el análisis cuidadoso de la relación riesgo-beneficio, evaluación de la enfermedad inicial que requirió el tratamiento previo y la consideración de la edad del paciente y los deseos de someterse a tratamientos nuevos.

Leucemia promielocítica aguda

Casi todos los casos de leucemia promielocítica aguda, designada como M₃ en la clasificación FAB, muestran la traslocación 15;17 [ver tabla 1]. Aunque la LPA es responsable de solo el 10 porciento de todos los casos de LMA, existe gran interés en esta variante. En la LPA el gen para el receptor-a del ácido retinoico (RAR-a) en el brazo largo del cromosoma 17, se trasloca al cromosoma 15 en el sitio que contiene el gen PML. Esta traslocación provoca la fusión de los genes PML y RAR-a (PMR-RAR-a). Además, el descubrimiento de que el ATR causa diferenciación de los promielocitos leucémicos in vitro e in vivo ha provocado cambios dramáticos en el manejo de la LPA y para evitar las complicaciones hemorrágicas graves.¹²⁹

El diagnóstico de LPA se basa, desde el punto de vista morfológico, al identificar la invasión de la médula ósea por promielocitos atípicos o al detectar la traslocación 15;17 por medio de citogenética o análisis con sondas. Con frecuencia ocurre coagulación intravascular diseminada (CID). El tratamiento comienza con ATR (disponible en el protocolo que realiza el Instituto Nacional contra el Cáncer de los EUA), que suele administrarse en una sola dosis oral de 45 mg/m² o en dos dosis divididas, aunque no se ha determinado la dosis correcta.¹³⁰ En 30 a 40 días el 80 a 90 porciento de los pacientes logran la remisión completa. La mayoría de los efectos adversos del ATR, como prurito, cefalea y fiebre ocasional, no son graves, pero puede ocurrir toxicidad hepática e insuficiencia cardiaca congestiva. Se desarrolla seudotumor cerebri en algunos pacientes, y alrededor del 25 porciento sufren el llamado síndrome del ácido retinoico, que consiste en fiebre, hiperleucocitosis y deterioro respiratorio por infiltración pulmonar. Este síndrome se trata con 10 mg de dexametasona administrados por vía intravenosa cada 12 horas durante por lo menos tres días. Incluso con el uso de medidas diseñadas para disminuir la cuenta de leucocitos, hasta una tercera parte de los pacientes con síndrome de ácido retinoico fallecen.

Debido a que la duración de la remisión completa inducida por el ATR es muy corta, el tratamiento debe ser seguido por programas de inducción de quimioterapia estándar basados en antraciclinas.^131,132 Los pacientes en remisión completa pueden tolerar un esquema de inducción como el usado en la LMA [ver tabla 4] con menos lisis del tumor y menos hemorragia secundaria a la CID.¹³² Incluso con el empleo del ATR, los pacientes con LPM tienen un mayor riesgo de CID y, en consecuencia, de hemorragias. Ocurre hemorragia petequial en el sitio de aspiración de la médula ósea y en los sitios de punción venosa, pueden presentarse hemorragias del sistema nervioso central y de las áreas del cuello y paratraqueales, lo que puede causar muerte súbita. Hay evidencias clínicas y de laboratorio de CID. Se piensa que los promielocitos malignos liberan factor tisular de sus gránulos o de su membrana plasmática cuando son destruídos, y que un bolo de esta sustancia puede iniciar la CID. Debido a que la gravedad de la coagulopatía se relaciona en forma estrecha con la reducción del inhibidor a₂-de plasmina (a₂-PI), parece ser que las sustancias liberadas por las células de la LPA estimulan también al sistema fibrinolítico en forma directa. En los pacientes que sufren sangrado, la a₂-PI es menor al 30 porciento de lo normal, lo que sugiere que este factor se consume al contrarrestar la plasmina libre circulante.^132,133

Si existe CID, ésta se trata por medio de heparina intravenosa continua infundida a velocidad de 250 a 500 unidades/hr y con remplazo agresivo de plaquetas, con objeto de mantener la cuenta plaquetaria en más de 50,000/mm³. La dosis de heparina se calcula vigilando el nivel de fibrinógeno y de productos de degradación de fibrina y fibrinógeno.¹³⁴ Si el paciente continúa sangrando, puede añadirse con precaución el agente antifibrinolítico, ácido e-aminocaproico (AEAC), en dosis de 0.5 g/hr, a la infusión de heparina. Si pueden medirse las concentraciones de plasmina y de a₂-PI, ésto permitirá decidir cuando agregar el AEAC. Varios estudios indican que a diferencia de la LMA, es posible lograr la remisión completa en la LPA sin producir aplasia total de la médula ósea.^134,135

Leucemia megacarioblástica aguda

La leucemia megaloblástica aguda,^{20, 21} designada M₇ en la clasificación de la FAB, es un trastorno reconocido recientemente que es probable que incluya muchos casos que antes se designaban como mielofibrosis aguda. El diagnóstico de la M₇ se basa en el análisis citoquímico de la sangre periférica porque con frecuencia la médula está fibrótica y no es posible aspirarla [ver tabla 2]. Los pacientes tienen pancitopenia, mielofibrosis y un infiltrado en la médula ósea compuesto probablemente de megacarioblastos. No hay esplenomegalia y existe poca evidencia de leucoeritroblastosis en sangre periférica y hematopoyesis extramedular.

Se ha publicado un caso de mielofibrosis aguda después de tratamiento citotóxico y se publicó otro después de una combinación de tratamiento citotóxico y radioterapia.¹³⁶ Se ha intentado un tratamiento de inducción similar al usado en la leucemia mieloblástica aguda; sin embargo, la respuesta terapéutica ha sido en general mala. El trasplante alogénico ha producido remisión prolongada.

Eritroleucemia aguda

La eritroleucemia aguda, también llamada mielosis eritrocítica aguda, es una variante de la leucemia mieloblástica aguda, que se presenta como un trastorno espontáneo, generalmente en pacientes mayores de edad, o como una supuesta complicación del tratamiento alquilante, como en los casos que se presentan después del tratamiento con melfalán para el mieloma múltiple. Los pacientes tienen anemia por eritropoyesis ineficaz y pancitopenia. La eritroleucemia aguda es la variedad M₆ en la clasificación FAB [ver tabla 2]. Los pacientes suelen tratarse con programas de inducción para LMA. En un estudio se obtuvo remisión completa en seis de 14 pacientes.^137-138

Leucemias agudas bifenotípicas híbridas

Las células leucémicas de algunos pacientes muestran características linfoides mediante los métodos citoquímicos convencionales y técnicas de inmunofenotipificación. Diferentes términos se han utilizado para describir estas leucemias, incluyendo bifenotípica, híbrida, biclonal y bilineal. La variante en la cual las células malignas individuales muestran marcadores mieloides y linfoides es denominada leucemia bifenotípica. En otra variante, conocida como leucemia aguda híbrida, los blastos leucémicos son heterogéneos, ya que algunos muestran marcadores mieloides y otros marcadores linfoides. A esta variante también se han aplicado los términos biclonal bilineal.¹³⁹ El análisis citogénico muestra la translocación 4;11 en algunos pacientes con leucemia bifenotípica.⁹¹ El pronóstico de los pacientes con leucemia aguda híbrida o bifenotípica es malo. Aun cuando dichos pacientes alcanzan remisión completa, a menudo como respuesta a la inducción utilizada para la leucemia linfoblástica aguda, la duración de la remisión es corta.

Síndromes mielodisplásicos

Pueden considerarse juntas varias designaciones clínicas: leucemia mieloide subaguda, leucemia mielomonocítica crónica, mielosis eritrémica crónica, síndromes mielodisplásicos, preleucemia (displasia hemopoyética) y leucemia mieloide latente.¹⁴⁰ Los pacientes con estos trastornos tienen leucemia con un cuadro clínico que cae en algún lugar entre las entidades mejor definidas de leucemia mieloide crónica y la leucemia mieloide aguda. En general, los pacientes son hombres en su séptima u octava década de la vida, y sus problemas clínicos se relacionan con la presencia, esencialmente uniforme, de citopenias aisladas o múltiples y la disfunción celular asociada. Puede haber un periodo prodrómico relativamente largo.

El frotis de sangre periférica contiene neutrófilos hipogranulados que en ocasiones muestran la seudoanomalía de Pelger-Huet (neutrófilos bilobulados que parecen neutrófilos juveniles). Además, puede haber blastos en el frotis de sangre periférica, al igual que un patrón leucémico. La morfología del eritrocito puede ser normal, o puede haber una hipocromía impresionante y macrocitos gigantes. El número de plaquetas está a menudo disminuido, y éstas generalmente son grandes y con disminución de las granulaciones. La médula puede ser hipercelular, pero suele ser normocelular, e incluso en ocasiones es hipocelular; en cualquier caso, el mecanismo usual de desplazamiento físico no explica la pancitopenia. Las anormalidades en el desarrollo de una o las tres líneas celulares son: pobre crecimiento granulocítico, presencia de megacariocitos enanos bilobulados [ver figura 2], y ocasionalmente sideroblastos en forma de anillo junto con normoblastos gigantes multinucleados. Puede estar aumentado el número de mastocitos en la médula.¹⁴¹ Una búsqueda cuidadosa puede revelar grupos de mieloblastos atípicos y promielocitos.¹⁴²

Figura 2

Megacariocitos displásicos

El grupo de la FAB ha propuesto una clasificación para los síndromes mielodisplásicos [ver tabla 5],¹⁴³ pero su utilidad todavía no se ha determinado. Existen varios problemas en esta clasificación. Por ejemplo, la diferencia entre anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) y la eritroleucemia, o M₆ depende en parte de la capacidad para distinguir entre un nivel del 20 al 30 porciento de blastos y un nivel mayor al 30 porciento de blastos en el material aspirado de la médula. Los rasgos morfológicos utilizados para distinguir las cinco clases de mielodisplasia en la médula ósea se observan sólo en el material aspirado pero no tienen su contrapartida en las biopsias de médula ósea.¹⁴⁴ Por otra parte, las biopsias, pueden revelar si existen grupos de mieloblastos, dato que puede tener importancia diagnóstica y pronóstica.^{145, 146} Otra deficiencia propuesta es el hecho de que los cinco subtipos sólo presentan dos comportamientos biológicos en general: (1) los pacientes con anemia refractaria (AR) y los que tienen anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) tienen supervivencia promedio de 64 y 71 meses, respectivamente, y (2) los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), los pacientes con anemia refractaria y exceso de blastos en transformación y los enfermos con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) tienen supervivencias promedio de siete, cinco y ocho meses, respectivamente.¹⁴⁷ Un estudio que incluyó a 336 pacientes encontró que no era posible distinguir con claridad entre la leucemia aguda y el síndrome mielodisplásico con base en una proporción específica de blastos en la médula ósea. Sin embargo, no fue sorprendente que, a mayor porcentaje de blastos en la médula, más breve la supervivencia de los pacientes.¹⁴⁸

Tabla 5 Clasificación de la FAB para los síndromes mielodisplásicos

Enfermedad Hallazgos en sangre periférica Características del aspirado de médula ósea Anemia refractaria (AR)  La reticulocitopenia, la diseritropoyesis variable, la presencia de < 1% de blastos, y la neutropenia, la trombocitopenia y, la disgranulopoyesis son raras  Varía, de normal a hiperce lularidad con hiperplasia eritroide, diseritropoyesis ambas; < 5% de blastos granulopoyesis y megacala riopoyesis normales  Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) (anemia sideroblás tica idiopática adquirida ASIA)  Igual que en la AR  Las mismas que en la AR, pero los sideroblastos en anillos constituyen más del 15% de las células nucleadas  Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)  Citopenia y displasia de dos a tres líneas celulares; la disgranulopoyesis, es común< 5% de blastos.  Hipercelularidad; hiperplasia eritroide y granulocítica variable junto con disgranulopoyesis, diseritropoyesis y dismegacariopoyesis; pueden verse sideroblastos en anillo; de 5 a 20% de blastos los granulocitos maduran hasta la etapa de promielocitos y después de ésta.  Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación(AREB-T)  Similares a los hallazgos en la AREB pero con > 5% de blastos.  Similares a las que se observan en la AREB pero con 20 a 30% de blastos o la presencia de cuerpos de Auer  Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)  Monocitos > 1,000/mm3 con o sin disgranulopo yesis; < 5% blastos  Similares a las que se observan en la AREB pero puede mostrar un incremento en los precursores monocíticos con< 5% de blastos

Los estudios citogenéticos demuestran que las alteraciones cromosómicas ocurren con más frecuencia en la AREB, AREB-T y LMMC, que representan los síndromes más evidentemente leucémicos. Se observan tanto similitudes como diferencias entre las alteraciones citogenéticas en los síndromes mielodisplásicos y los de la LMA, variantes de LMA y LMC. La trisomía 8 es común en los síndromes mielodisplásicos, así como la pérdida de los cromosomas 5, 7 y Y; sin embargo, ninguno de los pacientes con estos síndromes tuvieron los patrones de la LMA, o sea t(8;21) o t(15;17) [ver tabla 1].¹⁴⁹

El síndrome 5q-, trastorno mielodisplásico relativamente raro, caracterizado por la pérdida de una pieza del brazo largo del cromosoma 5, se asocia con un cuadro clínico muy característico consistente en aumento del número de megacariocitos anormales y enanos en la médula [ver figura 2], anemia macroovalocítica con eritrocitos de forma anormal, y recuento plaquetario normal o elevado. La médula ósea muestra características similares a la de pacientes con AR, ARSA o AREB [ver tabla 5]. Debido a que la porción q del cromosoma 5 contiene los genes para el FEC-GM, el factor estimulante de colonias de los macrófagos (FEC-M), la interleucina-3 (IL-3), el FCDP y otros factores de crecimiento y sus receptores,¹⁵⁰ se ha considerado que la pérdida de uno o más de estos genes controlados conduce de alguna manera a esta variante mielodisplásica.¹⁵¹

La frecuencia de los síndromes mielodisplásicos es cada vez mayor debido a que las leucemias relacionadas con quimioterapia^11-14 van en aumento y dichos trastornos primero evolucionan hacia un cuadro clínico mielodisplásico, que a menudo se asocia con deleción de los cromosomas 5 y 7.^{152, 153} El cuadro clínico combinado se conoce como síndrome SMD-t/LNLA-t debido a la regularidad del patrón evolutivo. Aunque el tratamiento con medicamentos alquilantes es el denominador común en las leucemias relacionadas con la quimioterapia, un estudio indica que es probable que el melfalán sea un leucemógeno más potente que la ciclofosfamida.¹⁵⁴ Otro estudio indica que el tratamiento con procarbazina o nitrosoureas puede ser más leucemogénico que la ciclofosfamida.¹⁵⁵

El curso clínico está marcado por hemorragia e infecciones. Si los pacientes presentan un recuento leucocitario aumentado o plaquetario disminuido, la supervivencia media es de sólo un mes y medio.¹⁵⁶

La mayoría de los pacientes mueren en esta etapa de la enfermedad, antes de que se transforme en una entidad más obvia de leucemia mieloblástica aguda, hecho que ocurre en el 10 al 40 porciento de los pacientes. Los estudios de clonalidad indican que la mayoría de los síndromes mielodisplásicos derivan de una célula madre que puede diferenciarse hacia la línea linfoide o hacia la línea mieloide.¹⁵⁷

TRATAMIENTO

La anemia hemolítica, manifestación poco frecuente de los síndromes mielodisplásicos, en ocasiones responde a la prednisona en dosis de 30 a 50 mg/día, pero este tratamiento se asocia con riesgo de infección. Los antimetabolitos, como la mercaptopurina y la hidroxiurea, se han empleado para controlar los síntomas sistémicos, las organomegalias y las cuentas elevadas de leucocitos, pero no alteran la historia natural del padecimiento.

La mayoría de los pacientes con síndromes mielodisplásicos son de edad avanzada, pero para aquellos pocos que son menores de 50 años de edad y cuentan con un donante histocompatible, el trasplante alogénico de médula ósea ofrece la mejor oportunidad para una vida normal.^{152, 158}

Un grupo de investigadores ha tratado de manera agresiva a pacientes con síndrome mielodisplásico grave utilizando protocolos de LMA. En individuos mayores de 50 años de edad la respuesta es mala, y sólo el 25 porciento entró en remisión completa. En pacientes menores de 50 años, en el 86 porciento se logró la remisión completa, pero la duración de la remisión parece ser corta.¹⁵⁹ Cuando llega a emplearse la quimioterapia intensiva, debe reservarse para los pacientes más jóvenes con enfermedad agresiva que comprenden que, incluso si se logra la remisión completa, ésta será de breve duración.¹⁶⁰

Debido a que la mayoría de los pacientes con SMD tienen citopenia, la atención se ha enfocado a corrregir las citopenias individuales y sus consecuencias. En los pacientes neutropénicos con infección, la cuenta absoluta de neutrófilos puede aumentarse, quizá con beneficio clínico, por medio del tratamiento con FEC-G, 1-3 µg/kg/día; en ocasiones se requiere una dosis de 5 a 10 µg/kg/día.¹⁶¹ Existe preocupación de que la administración de FEC-G pueda aumentar la conversión del SMD a leucemia aguda, pero estas conversiones parecen tener la misma frecuencia que las espontáneas. En un estudio, la anemia asociada con el SMD respondió a la combinación de FEC-G y eritropoyetina en el 40 porciento de los pacientes. El FEC-G se inició en dosis de 1 µg/kg/día, administrado por vía subcutánea, y después se ajustó la dosis para normalizar o duplicar la cuenta absoluta de neutrófilos. Cuando la cuenta de neutrófilos alcanzó cualquiera de estos niveles, se añadió eritropoyetina, al inicio en dosis de 100 U/kg/día por vía subcutánea, que se aumentó a 300 U/kg/día en caso necesario.¹⁶² Este uso del FEC-G no ha sido aún autorizado por la Food and Drug Administration de los EUA, y los seguros pueden no cubrir su costo. En la actualidad no existe tratamiento útil con factores de crecimiento para los pacientes trombocitopénicos con SMD.

Para inducir diferenciación, que puede alterar la evolución de las formas severas de SMD, se estudiaron pacientes con AREB y AREB-T en un estudio de fase III. No se demostraron beneficios en el grupo tratado con FEC-G.

Leucemias crónicas y subagudas originadas de células B

Las leucemias linfocíticas incluyen una forma aguda, leucemia linfoblástica aguda [ver adelante, Leucemia linfoblástica aguda], así como varias formas subagudas y crónicas. Existen evidencias inequívocas indicando que las leucemias subagudas y crónicas deben tener una subdivisión adicional de acuerdo a su origen en las células T o B porque a menudo existe una correlación entre la clase de leucemia y su comportamiento biológico.

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Fisiopatología

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un trastorno clonal maligno de linfocitos relativamente maduros, con predominio de células B; sin embargo, un trastorno maligno de células T (LLC-T) causa alrededor del cinco porciento de los casos. En la LLC la clona anormal remplaza a las células B o inhibe su crecimiento y maduración, reduciendo los niveles de inmunoglobulinas y alterando la inmunidad humoral. Al detectar el marcador clonal G6PD, un grupo de investigación parece haber demostrado el origen clonal a partir de linfocitos B en dos pacientes con LLC. Sin embargo, eritrocitos, plaquetas, granulocitos y linfocitos T de sangre periférica mostraron dos tipos de G6PD, lo que indica que estas células surgieron de precursores heterogéneos.¹⁶³ Se ha identificado una anomalía citogenética, la trisomía 12, en las células B malignas en cerca del 50 porciento de los pacientes con LLC;¹⁶⁴ también ocurren anomalías del cromosoma 14 pero con menos frecuencia que la trisomía 12. Típicamente, las células de la LLC tienen un nivel bajo de SmIg y por lo tanto exhiben sólo una ligera inmunofluorescencia de superficie.

Los linfocitos malignos parecen tener una supervivencia prolongada y la capacidad de recircular desde la sangre a la médula ósea y ganglios linfáticos y de nuevo de regreso a la sangre. En algunos casos los linfocitos anormales responden mal a la estimulación con fitohemaglutinina. Alrededor del 25 porciento de los pacientes con LLC presentan hipogamaglobulinemia, y hasta el 10 porciento hipergamaglobulinemia. Ambos estados reflejan al parecer una función anormal de las células B. Cerca del 5 porciento de los pacientes cursan con gamopatía monoclonal,¹⁶⁵ fundamentalmente gamopatía IgM, parecida a la producida en la macroglobulinemia de Waldenström. Sin embargo, por lo general la producción de IgM no alcanza un nivel que pueda causar problemas de viscosidad.

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica tienen una incidencia baja, pero clara, de anemia hemolítica autoinmune y una incidencia similar de púrpura trombocitopénica inmune, pero los autoanticuerpos que causan estos trastornos no se derivan de la clona de células B malignas.¹⁶⁴ En el pasado se creía que los pacientes con LLC tenían mayor riesgo de neoplasias no hematológicas, pero esta opinión se ha puesto en duda.¹⁶⁶

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con LLC presentan un gran espectro de signos y síntomas en relación a la amplia variación del curso de la enfermedad. En un examen de rutina se puede descubrir que los pacientes tienen una linfocitosis absoluta con linfocitos maduros de 10,000/mm³ o hasta diez veces más. El examen físico de rutina puede mostrar adenopatías no dolorosas generalizadas y una esplenomegalia moderada. Por el contrario, los pacientes pueden tener pancitopenia profunda, crecimientos ganglionares impresionantes, organomegalia e infecciones repetidas.

La evolución clínica está determinada, sobre todo, por el grado de infiltración de la médula y de desplazamiento de elementos normales, que produce aplasia funcional y pancitopenia periférica. La neutropenia y el deterioro de la inmunidad humoral causan susceptibilidad e infecciones repetidas. La anemia hemolítica autoinmune y entidades equivalentes, al igual que el hiperesplenismo, pueden contribuir a la pancitopenia. La anemia y trombocitopenia pueden ser signos pronósticos malos. Las adenomegalias rara vez causan problemas, pero pueden obstruir los uréteros. Suelen no presentarse síntomas generales. En comparación con la leucemia mielocítica crónica, en muy raras ocasiones hay crisis blásticas en la leucemia linfocítica crónica.¹⁶⁷

En ocasiones, en las etapas tardías de la LLC, los pacientes desarrollan fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso y crecimiento rápido de masas ganglionares y extraganglionares. En la sangre periférica se observan linfocitos inmaduros con nucleolos. Esta transformación, que semeja al linfoma difuso de células grandes, se denomina síndrome de Richter.¹⁶⁴ Este síndrome responde poco al tratamiento, incluso a los programas agresivos que se utilizan para el tratamiento del linfoma difuso de células grandes. Algunos investigadores distinguen entre la transformación de Richter, que se caracteriza por una inmadurez linfoide mínima en sangre periférica, y una notable transformación prolinfocítica (ver adelante), que se caracteriza por una población distinta de células inmaduras en sangre periférica.¹⁶⁸

Diagnóstico

El diagnóstico se confirma al encontrar linfocitosis absoluta en sangre periférica, infiltrado linfocitario en la médula ósea y biopsia de ganglios linfáticos que muestra el patrón de un linfoma difuso bien diferenciado. La electroforesis de proteínas séricas y la determinación cuantitativa de inmunoglobulinas muestran a menudo panhipogamaglobulinemia y rara vez un pequeño pico de proteínas M de IgM. Debe tenerse cuidado al interpretar los aspirados de médula ósea porque en condiciones normales hay nódulos linfoides. Sin embargo, el infiltrado por leucemia linfocítica revelará la presencia de desplazamiento de la médula en varias espículas. La biopsia con aguja de Jamshidi también demostrará el grado de alteración de la arquitectura por los linfocitos invasores. No está claro que existan diferencias clínicas entre la LLC y el linfoma difuso bien diferenciado.¹⁶⁹ Por lo general, el análisis inmunofenotípico de la sangre periférica o de la médula ósea muestra proliferación de las células B con fluorescencia de bajo grado cuando se tiñe con inmunoglobulinas de membrana de superficie. Se demuestra que la proliferación es clonal por el hecho de que las células se tiñen sólo con los reactivos de cadenas ligeras k o l. Las células expresan con frecuencia IgM o tanto IgM como IgD; en este último caso, los idiotipos son idénticos. La mayoría de las células B en la LLC expresan también CD5, que se consideraba como un marcador de células T.¹⁶⁶ Es probable que el CD5 refleje el origen primitivo de la célula B en la LLC. Los estudios de rearreglo de genes de las inmunoglobulinas muestran también evidencia de expansión clonal.

Estadificación

Se han propuesto varios sistemas de estadificación para la LLC basándose en el concepto de que los principales factores pronósticos son el número de áreas ganglionares afectadas, el grado de hepatoesplenomegalia, el patrón de desplazamiento medular y el grado de anemia y trombocitopenia.^{170, 171} En la clasificación de Rai,¹⁷² el estadio 0 representa una linfocitosis absoluta de 15,000/mm³ o mayor en la sangre periférica y linfocitosis del 40 porciento en la médula; el estadio I indica linfocitosis con linfadenomegalia; en el estadio II se presenta linfocitosis con aumento de tamaño del hígado o el bazo; en el estadio III existe linfocitosis con concentración de hemoglobina menor de 11 g/dl, y en el IV, linfocitosis con plaquetas por debajo de 100,000/mm³. Se considera que el estadio 0 predice una supervivencia a largo plazo de unos diez años, mientras que la mayoría de los pacientes en estadios III/IV mueren antes de los cuatro años.

La clasificación de Binet¹⁷³ reduce el número de estadios de la LLC de cinco a tres y considera el aumento de cinco áreas específicas, bazo, hígado y ganglios linfáticos (ya sea unilateral o bilateral) axilares, cervicales e inguinales, además del grado de anemia y trombocitopenia. Los pacientes del grupo A no tienen anemia ni trombocitopenia y menos de tres áreas de aumento de tejido linfoide. Los pacientes del grupo B también tienen niveles normales de hemoglobina y plaquetas pero tienen tres o más áreas de linfadenomgalia. Los pacientes clasificados en el estadio C tienen un nivel de hemoglobina inferior de 10 g/dl o un recuento plaquetario menor de 100,000/mm³, sin considerar el número de áreas con crecimiento linfoide. Los pacientes en etapa C tienen el peor pronóstico.

Se ha propuesto una clasificación que se basa en parte en la histología de la médula.¹⁷⁴ Esta distingue dos tipos de patrones de infiltrado medular, difuso y nodular; aquellos pacientes con el peor pronóstico, correspondiente al estadio III/IV de Rai, o etapa C de Binet, presentan una médula infiltrada en forma densa y difusa.

El análisis de series relativamente grandes de pacientes con LLC indican que otros factores también afectan el pronóstico de manera importante. El nivel de inmunoglobulinas séricas parece ser importante debido a que la supervivencia se reduce en pacientes con valores de gamaglobulina menores de 700 mg/ml. Al parecer los niveles de IgA, y en menor grado de IgG, se correlacionan más estrechamente con el pronóstico.¹⁷⁵ Otro estudio encontró que el nivel de linfocitos en sangre periférica superior a 60,000/mm³ indica mala evolución.¹⁷⁶ Es probable que estos factores constituyan importantes componentes de los sistemas de clasificación futuros.

Tratamiento

Los síndromes de anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica se tratan de la misma manera que en pacientes sin leucemia linfocítia crónica. Las infecciones repetidas se tratan con antibióticos, en particular si el paciente presenta infecciones crónicas del aparato urinario o enfermedades como bronquiectasias. Se ha demostrado en estudios controlados que pacientes con infecciones recurrentes relacionadas con hipogamaglobulinemia (niveles de IgG menores de 400 a 640 mg/dl)¹⁷⁷ presentan menos infecciones cuando reciben tratamiento de IgG intravenosa a la dosis de 0.4 g/kg cada tres semanas.^{177, 178} Sin embargo, estos estudios no han demostrado ventajas en la supervivencia. Debido a que la IgG I.V. es cara, su uso en la LLC necesita mejores justificaciones.¹⁶⁶ La leucostasis es muy rara, aún en presencia de cifras muy elevadas de leucocitos. La enfermedad local puede tratarse con irradiación local paliativa.

Es difícil decidir si se trata o no a un paciente que al parecer tiene crecimiento ganglionar y orgánico progresivo, y cuya pancitopenia se está haciendo más profunda como consecuencia aparente de infiltrado medular progresivo. En comparación con la leucemia mieloide crónica, el número de leucocitos en la leucemia linfocítica crónica no es un indicador preciso del grado de la enfermedad. Los estudios del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica han sido difíciles de evaluar debido a que casos aparentemente similares parecen haber tenido evoluciones notablemente diferentes, variando de meses hasta más de 15 años.

Debido a que los tratamientos disponibles son mielosupresores, y de esta manera complican la pancitopenia preexistente y deterioran la inmunidad humoral,la estrategia preferida es no administrar tratamiento general hasta que existan síntomas y signos de pancitopenia progresiva. Los sistemas de estadificación son los que indican si tratar o no a los pacientes de mayor edad. Los enfermos con estadio A de Binet o estadio 0 o 1 de Rai no deben ser tratados, mientras que los que tienen estadios C de Binet o III o IV de Rai sí. Las decisiones respecto al tratamiento de algunos pacientes con estadio II de Rai o B de Binet deben hacerse en forma individual, aunque un grupo experimentado trata a todos los pacientes en estdio B de Binet.¹⁶⁶

Se han obtenido algunos resultados favorables con radiación corporal total, pero un ensayo de radiación mediastínica indicó que dicho tratamiento tiene efectos colaterales de pancitopenia muy grave.¹⁷⁹ Los esteroides no destruyen los linfocitos de la leucemia linfocítica crónica, sino que simplemente los redistribuyen desde los ganglios hasta la sangre periférica. Por esto, los agentes alquilantes son la piedra angular del tratamiento en los programas de un solo medicamento. El tratamiento consiste en dosis de 0.1 mg/kg al día de clorambucil, o dosis de 2 mg/kg al día de ciclofosfamida. El medicamento se administra con precaución, y durante el tratamiento se lleva un control de citologías hemáticas, ganglios linfáticos y tamaños de órganos. También se puede administrar clorambucil cada dos semanas, iniciando con una sola dosis de 0.4 mg/kg y aumentando 0.1 mg/kg hasta que exista mielotoxicidad. Algunos especialistas combinan el clorambucil con un curso de cinco días de prednisona (80 mg/día por vía oral). No reducen la dosis de prednisona en forma gradual.

Un grupo de investigadores en Francia llevó a cabo un estudio clínico único, al azar, en pacientes con LLC.¹⁸⁰ Pacientes en etapa A de Binet recibieron tratamiento diario con clorambucil por vía oral, en dosis de 0.1 mg/kg durante un periodo indefinido, o no recibieron tratamiento. El estudio encontró que el tratamiento con clorambucil era dañino para los pacientes en etapa A.¹⁸¹ Los pacientes en etapa B recibieron al azar clorambucil por vía oral diariamente o CVP (i.e., ciclofosfamida, 300 mg/m²/día por vía oral en los días 1 a 5; vincristina, 1 mg/m² por vía I.V. en el día 1; y prednisona, 40 mg/m²/día por vía oral dividido en cuatro dosis en los días 1 a 5, el ciclo se repetía mensualmente); la supervivencia a los dos años para los dos grupos fue la misma (83 porciento). Desgraciadamente, debido a que no hubo un grupo en estadio B que no recibiera tratamiento, no se estudió la posibilidad de que los pacientes en estadio B no necesiten tratamiento sistémico. Los pacientes en estadio C recibieron al azar terapia con CVP o con CHOP, que es igual al protocolo CVP pero se le agrega dexorrubicina, en dosis de 25 mg/m² administrados por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo mensual. Para los pacientes en etapa C, los dos programas produjeron diferencias significativas en la supervivencia: a los dos años, el 77 porciento de los individuos que recibían CHOP estaban vivos, en comparación con sólo un 44 porciento del grupo de CVP. No se ha confirmado esta aparente ventaja de la doxorrubicina.¹⁶⁶

Se han usado varios análogos del nucleósido purina en pacientes con LLC. La fludarabina, un agente muy eficaz en la LLC avanzada, se administra en dosis de 25 mg/m²/día I.V. durante 30 minutos por cinco días, y el ciclo se repite cada mes. En estudios en fase III se está evaluando si el tratamiento debe comenzar con programas basados en fludarabina o clorambucil. La fludarabina suele tardar dos a tres ciclos para producir cualquier efecto, y se asocia con mielotoxicidad considerable. Además, la fludarabina interfiere con la deaminasa de adenosina, produciendo supresión profunda de las células T, en especial de las CD4 (T cooperadoras). La adminstración de fludarabina en combinación con prednisona se ha asociado con un mayor riesgo de infección por Listeria monocytogenes.¹⁸²

La pentostatina, análogo de un nucleósido que inhibe la deaminasa de adenosina, se ha probado en pacientes en estadio B y C, aproximadamente el 25 al 30 porciento de los pacientes han presentado buena respuesta. A pesar del efecto supresor del medicamento sobre las células T, no se han presentado complicaciones infecciosas. El papel de la pentostatina en el tratamiento de la LLC no está claro.¹⁸³ La 2-clorodesoxiadenosina, otro agente que interfiere con la acción de la deaminasa de adenosina, ha sido autorizada por la FDA para su empleo en leucemia de células peludas (ver adelante) pero no de LLC. Varios reportes indican que la 2-clorodesoxiadenosina es útil en pacientes con LLC, sobre todo en los que son refractarios a la fludarabina. La dosis de este medicamento en la LLC no se ha establecido aún. Un esqumea para la LLC es idéntido al usado para la leucemia de células peludas, otro consiste en 0.12 mg/kg/día administrado por vía intravenosa durante dos horas por cinco días consecutivos, y el ciclo se repite cada mes.^184,185

En ocasiones la esplenectomía puede ser importante en el tratamiento de la LLC. Las indicaciones para ésta son: esplenomegalia dolorosa, anemia intensa que requiere cada vez más transfusiones, y trombocitopenia importante. En determinadas circunstancias, la esplenectomía puede producir mejoría clínica; sin embargo, ésta se ha relacionado con una morbilidad aproximada del 20 porciento, mortalidad de cerca del 5 porciento, y no prolonga la supervivencia.¹⁸⁶

LEUCEMIA CRONICA DE CELULAS DE LINFOSARCOMA

Las células en la leucemia crónica de células de linfosarcoma son más grandes que las de la LLC, y sus nucleolos se distinguen por lo general con facilidad. Los frotis de la sangre periférica de los pacientes con esta enfermedad muestran en ocasiones muchos linfocitos pequeños hendidos. Esta es la fase leucémica de los linfomas foliculares o difusos de células hendidas pequeñas. La biopsia de ganglio linfático o de médula ósea con análisis de marcadores inmunofenotípicos suele revelar el diagnóstico primario, que determina el tratamiento de elección.

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

La leucemia prolinfocítica es una variante rara caracterizada por síntomas generales, esplenomegalia masiva y linfocitos grandes [ver figura 3]. El número de leucocitos está muy aumentado, por lo general por encima de 100,000/mm³,¹⁶⁴ y las células expresan mucho más SmIg que las células de la LLC. La reactividad a CD5 es baja.

Figura 3a Leucemia prolinfocítica

Figura 3b Leucemia prolinfocítica

Si se utiliza un nivel de prolinfocitos en sangre periférica mayor que el 55 porciento como criterio para definir a la leucemia prolinfática, puede identificarse un grupo distinto de pacientes que muestra el cuadro clínico más típico de esplenomegalia masiva y aumento notable de la cifra de leucocitos.¹⁸⁷

Puede usarse la esplenectomía combinada con quimioterapia usando el esquema CHOP (ver antes) o un programa semejante. En algunos pacientes con LLC ocurre progresión prolinfocítica (LPL). Este síndrome, llamado LLC/LPL se manifiesta por fiebre, esplenomegalia, citopenias y aumento en el número de prolinfocitos en la sangre periférica. No es claro si la LPL es diferente al síndrome de Richter, una transformación maligna muy agresiva que incluye los mismos marcadores clonales expresados en la línea original de la LLC.¹⁸⁸ Algunos pacientes con LLC/LPL responden a la fludarabina, pero la respuesta es corta y la evolución mala.

LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS (RETICULOENDOTELIOSIS LEUCEMICA)

La célula maligna en la leucemia de células peludas [ver figura 4] es un linfocito B que infiltra y remplaza la médula ósea o infiltra el bazo, causando esplenomegalia.¹⁸⁹ La combinación del desplazamiento medular y esplenomegalia ocasiona pancitopenia (incluyendo monocitopenia). Es muy característica la morfología en el frotis de sangre periférica, en la biopsia de médula ósea y en la biopsia esplénica. La prueba positiva de la actividad de la fosfatasa ácida resistente es útil pero no patognomónica.

Figura 4

Leucemia de células peludas

Las complicaciones más importantes son las infecciones, al parecer como consecuencia de la neutropenia; pueden aparecer infecciones por micobacterias atípicas con frecuencia superior a la normal.¹⁹⁰ La vasculitis en la leucemia de células peludas, suele relacionarse con alguna infección, y suele responder al tratamiento con interferón alfa.^{191, 192}

La esplenectomía para corregir la pancitopenia ha sido la base del tratamiento de la leucemia de células peludas. Esta modalidad terapéutica ha sido sustituida, y casi abandonada, por el uso del interferón alfa, que tiene un efecto benéfico en casi el 75 porciento de los pacientes, pero con importante toxicidad [ver antes, Leucemia mieloide crónica]. La introducción de la 2-clorodesoxiadenosina tiene un impacto importante en el tratamiento porque una sola administración, que consiste en infusión I.V. continua durante siete días en dosis de 0.1 mg/kg/día, produce remisión completa duradera en alrededor del 80 porciento de los pacientes. La toxicidad, que es relativamente leve, consiste en fiebre, pero también leucopenia y trombocitopenia en algunos pacientes. La 2-clorodesoxiadenosina es inmunosupresora, causando caída en el número de células T CD4⁺. La respuesta terapéutica ocurre durante un periodo de varias semanas y en ocasiones se asocia con el síndrome de lisis tumoral. Algunos pacientes pueden requerir un segundo curso de 2-clorodesoxiadenosina.¹⁹³

Leucemias crónicas y subagudas originadas de células T

Algunos autores proponen que existen cuatro categorías de trastornos de células T maduras malignas: el síndrome de Sézary (la fase leucémica de las micosis fungoides), la leucemia/linfoma de células T del adulto, la leucemia prolinfocítica de células T y la variante de linfocitos granulares grandes (LGG), que incluye la LLC de células T.

SINDROME DE SEZARY (FASE LEUCEMICA DE LAS MICOSIS FUNGOIDES)

El linfoma/leucemia cutáneo de células T (LCCT) es un padecimiento crónico de las células T cooperadoras-inductoras. Cuando la sangre periférica contiene muchas células linfoides con nucleos en forma de nalgas o cerebriformes, el trastorno se denomina síndrome de Sézary [ver figura 5]. Existe enfermedad cutánea en casi todos los casos. Cuando el padecimiento se confina a la piel, se maneja en forma local y se han logrado resultados excelentes con tratamiento de la piel con haz de electrones.¹⁹⁴ Sin embargo, más del 20 porciento de los linfocitos que existen en los frotis de sangre periférica son del tipo anormal de Sézary [ver figura 5], y estos pacientes tienen peor pronóstico.¹⁹⁵ Aunque los estudios de rearreglo de receptores de células T muestran que la célula circulatoria de Sézary suele ser una célula T de una clona idéntica a la encontrada en las biopsias de piel, el análisis de genes de receptores muestra que las células de Sézary CD3⁺ que circulan en algunos pacientes son policlonales.¹⁹⁶ No es claro cuál es el significado de estas variantes policlonales del síndrome de Sézary.

Figura 5a Células de Sézary

Figura 5b Células de Sézary

LEUCEMIA/LINFOMA DE CELULAS T DEL ADULTO

Se ha descrito en Japón, las Indias Occidentales y el sureste de Estados Unidos un síndrome rápidamente mortal conocido como linfoma/leucemia de células T del adulto (LLTA), que produce leucocitosis, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, lesiones cutáneas e hipercalcemia. Se considera que las células malignas son linfocitos T maduros colaboradores/inductores. Un retrovirus humano, denominado virus del linfoma/leucemia de células T humano (HTLV-I) se ha identificado en varios cultivos celulares de pacientes, uno de los cuales tenía linfoma cutáneo de células T. Los pacientes con LLTA tienen anticuerpos contra el HTLV-I.¹⁹⁷

En los Estados Unidos los pacientes se presentan generalmente con varias lesiones cutáneas o con hipercalcemia manifestada por malestar general, náusea, confusión, sed y poliuria. Los niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica, los rastreos óseos anormales y las lesiones líticas visibles a los rayos X indican que la causa probable de la hipercalcemia es un recambio óseo acelerado. Sorprendentemente, existe poca participación tumoral en los lugares de destrucción de hueso, lo que sugiere que la destrucción ósea representa una forma de activación paraneoplásica de los osteoblastos. Es frecuente encontrar células malignas circulantes que tienen núcleos lobulados y que son similares a las del síndrome de Sézary. Aunque son frecuentes las linfadenopatías periféricas, no hay adenopatía mediastínica, y de esta manera puede distinguirse de la LLA de los linfocitos T o del linfoma linfoblástico. Son frecuentes las infecciones oportunistas debidas a agentes como Pneumocystis carinii y citomegalovirus, lo mismo que la afección del sistema nervioso central.

El diagnóstico puede realizarse por medio de biopsia cutánea, de algún ganglio linfático que muestre linfoma difuso o mediante examen de la sangre periférica. La quimioterapia combinada intensiva puede producir mejoría transitoria.⁵ Los principales indicadores de mal pronóstico son un estado funcional poco satisfactorio, los niveles elevados de deshidrogenasa láctica (DHL) y un cuadro leucémico.¹⁹⁸

LEUCEMIA PROLINFOCITICA DE CELULAS T

La LPL de células T (LPL-T) es una variante distinta de la LPL que se asocia con más adenopatías, lesiones cutáneas y afección del sistema nervioso central, en comparación con la LPL de células B (LPL-B).¹⁹⁹ Este es un padecimiento agresivo que responde poco a los agentes alquilantes o a la radioterapia del mediastino o bazo. En una serie de pacientes con alteraciones citogenéticas relativamente constantes que incluyeron el cromosoma 14, alrededor de la mitad de los pacientes tuvieron respuesta parcial a la 2-desoxicoformicina (pentostatin).²⁰⁰ La dosis estándar de pentostatin suele ser de 4 mg/m² administrados por vía intravenosa una vez a la semana durante tres semanas. Después se reevalúa la necesidad de tratamiento adicional.²⁰¹

LINFOCITOSIS DE LINFOCITOS GRANULARES GRANDES

Los términos empleados para describir a la linfocitosis de LGG incluyen LLC-T, LLC de células asesinas naturales (NK) y trastorno linfoproliferativo de LGG. La característica de este padecimiento es la proliferación de linfocitos de gran tamaño que contienen gránulos azurófilos, y que pueden observarse en sangre periférica [ver figura 6].²⁰² Parece que existen dos variantes de clonas: las células CD3⁺, que son células T y las células CD3^-, que son células NK. La primera, que es la forma más común, debe denominarse leucemia de LGG-T (CD3⁺), y la segunda debe llamarse leucemia de LGG-NK (CD3^-).

Figura 6

Linfocito granular grande

El cuadro clínico es variable, pero de forma característica los pacientes presentan infecciones frecuentes o hemorragias. La sangre periférica muestra linfocitosis de LGG superior a 3,000/mm³ y neutropenia, trombocitopenia o evidencia de hemólisis.^{203, 204} El bazo puede ser palpable y la médula normal, o mostrar colecciones focales de linfocitos. El desplazamiento de la médula nunca es tan extenso como para explicar la presencia de citopenia. Los anticuerpos antiplaquetarios y antineutrófilos son en apariencia los responsables de la neutropenia y la trombocitopenia; también se ha descrito la presencia de anemia hemolítica Coombs positiva. Algunos pacientes presentan títulos séricos elevados de factor reumatoide. Es probable que algunos casos que se han clasificado como síndrome de Felty atípico en realidad son debidos a linfocitosis de LGG. En un caso, al parecer la infección con el retrovirus HTLV-I produjo la expansión clonal de los linfocitos granulares grandes asociados con un cuadro clínico similar al de la enfermedad linfoproliferativa-g T crónica. Las células infectadas al parecer liberaron linfocinas que a su vez produjeron el síndrome de aplasia pura de glóbulos rojos.²⁰⁵

Leucemia de linfocitos granulares grandes-T

Los pacientes con LGG-T puedn tener también artritis reumatoide. El diagnóstico de leucemia de LGG-T se basa en la morfología característica en los frotis de sangre periférica y en los análisis de inmunotipificación y de médula ósea que muestran el patrón CD3^+, CD8⁺, CD16⁺ y CD57⁺. La clonalidad puede establecerse por rearreglo del gen del receptor de la célula T. El tratamiento para la leucemia de LGG-T suele dirigirse a la neutropenia y a las infecciones asociadas. Puede ser útil el FEC-G.²⁰²

Leucemia de linfocitos granulares grandes-asesinos naturales

La variante de LGG-NK (CD3^-) ocurre en pacientes más jóvenes que no tienen artritis reumatoide pero que sufren una evolución tórpida caracterizada por fiebre, cuentas altas de LGG, hepatoesplenomegalia, ascitis y, en ocasiones, alteraciones de la coagulación. El cuadro clínico, la morfología característica y el patrón inmunofenotípico que muestra CD3^-, CD4^-, CD8^-, CD56⁺ y CD57^- permite hacer el diagnóstico. No existen reportes de tratamiento eficaz.

En algunos pacientes existe un incremento absoluto en los LGG de fenotipo CD3⁺ o CD3^-, pero el análisis de los genes de receptores de las células T no muestra signos de clonalidad. Este patrón es especialmente válido en la variante CD3^-, porque no existen marcadores clonales específicos de las células NK además de las alteraciones citogenéticas. Se desconoce el significado de estas variantes.

POSIBLES TRASTORNOS CLONALES DE CELULAS T

Reticulosis medular histicítica

El raro trastorno denominado reticulosis medular histiocítica se parece a la leucemia, ya que produce fiebre elevada, organomegalia y, con frecuencia, pancitopenia. La médula está infiltrada por grandes células macrofágicas que ingieren eritrocitos y plaquetas. Al menos en algunos casos de reticulosis medular histiocítica el paciente presenta un linfoma de células T subyacente cuyo origen central se ha confirmado por el rearreglo de los genes que codifican la cadena ß del receptor de células T.^{206, 207} Parece que el linfoma puede secretar linfocinas que activan y reclutan monocitos y macrófagos normales en el lugar de la afección, generando con ello la apariencia morfológica característica de la reticulosis medular histiocítica. Algunos pacientes responden rápidamente al tratamiento con el programa CHOP,²⁰⁸ pero en general los resultados son malos. No se cuenta con estudios controlados al respecto.

Linfadenopatía angioinmunoblástica

La linfadenopatía angioinmunoblástica consiste en la proliferación de células linfoides que pueden ser benignas o malignas. Los pacientes se presentan con fiebre, erupciones cutáneas, linfadenopatía, hiperglobulinemia, esplenomegalia, anemia hemolítica, anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia. El cuadro clínico es coherente con una proliferación de células B y al principio se consideró que era un trastorno clonal de células B. En algunos pacientes se han detectado rearreglos de genes de inmunoglobulinas, y esta observación apoya la idea de que la linfadenopatía angioinmunoblástica es un trastorno clonal de células B. Sin embargo, en otros pacientes se ha observado evidencia de rearreglo del gen de la cadena ß del receptor de células T, lo cual indica la presencia de trastorno clonal de células T.^{207, 209} La inmunotipificación de los ganglios afectados en pacientes con linfadenopatía angioinmunoblástica muestra con frecuencia un fenotipo de células T. Es benéfico el tratamiento con prednisona (2mg/kg/día por vía oral durante cuatro a ocho semanas). El paciente debe recibir profilaxis para neumonía por P. carinii. Si fracasa el tratamiento con prednisona, pueden considerarse programas agresivos de poliquimioterapia, tomando siempre en cuenta los riesgos y la morbilidad.

Leucemia linfoblástica aguda

En los adultos, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa del 10 al 15 porciento de los casos de leucemia aguda en adultos. La LLA se ha subdividido basándose en marcadores inmunológicos y enzimáticos en varios tipos [ver tabla 3]: la variante común (LLAc), una forma de células pre-B (LLA pre-B), una variante de células maduras (LLA-B) y una variante de células T (LLA-T) [ver figura 7]. Estas subclases pueden tener implicaciones terapéuticas, pero el protocolo terapéutico unificado que se menciona más adelante se basa en la suposición de que la LLA del adulto siempre es una enfermedad de alto riesgo.²¹¹

Figura 7

Linfoblastos

La fisiopatología de la enfermedad y sus manifestaciones clínicas no son muy diferentes a las de la LMA, excepto que la incidencia de infiltración al SNC es mayor en la LLA.^{112, 212, 213} Es crucial hacer la distinción morfológica porque no hay fármacos tumor-específicos para el tratamiento de la LMA, mientras que la L-asparginasa, la vincristina y la prednisona atacan específicamente los linfoblastos leucémicos. Son signos de mal pronóstico el recuento de blastos en sangre periférica mayor de 20,000/mm³, la edad relativamente avanzada (i.e., mayores de 30 años), la leucemia de Burkitt (L₃),²¹⁴ el inmunofenotipo ALLAC, la traslocación 9;22 o la evidencia de la variante LLA del rearreglo bcr-abl, y la traslocación 4;11.^{213, 215}

Están surgiendo resultados que han originado esperanzas de que las formas agresivas del tratamiento pueden producir remisiones prolongadas sin enfermedad, y aún la curación. El tratamiento se realiza con un protocolo de inducción con cuatro medicamentos seguidos de profilaxis del SNC y ciclos secuenciales de tratamiento citorreductor intenso.

Los programas de inducción han causado remisión completa en el 85 a 90 porciento de los pacientes.^216,217 La adición de ciclofosfamida y citosina arabinósido a los programas de consolidación parece bloquear la resistencia previa a la LLA-T. No son claras la necesidad y duración del tratamiento de mantenimiento, pero es probable que sea útil el tratamiento durante dos años [ver tabla 6]. El uso del protocolo estándar [ver tabla 6] causa remisión completa y estable en alrededor del 35 a 40 porciento de los pacientes. Aunque puede inducirse remisión en pacientes con traslocaciones 9;22 y 4;11, ésta no dura ni un año. Por lo tanto, los pacientes con estas traslocaciones y los enfermos que no logren la remisión completa durante la inducción deben ser candidatos, cuando es posible, a trasplante alogénico de médula ósea de un hermano. Se están evaluando los trasplantes autólogos, al igual que el uso de un donador no relacionado para trasplante alogénico. También se ha propuesto el trasplante autólogo con médula purgada por medio de anticuerpos monoclonales, pero aún no se ha establecido por completo la utilidad de este procedimiento en la LLA.^218,219

Tabla 6 Protocolo para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

Quimioterapia de inducción FASE I Daunorrubicina, 60 mg/m2 I.V., los días 1-3. Vincristina, 1.4 mg/m2 I.V., los días 1, 8, 15 y 22 (dosis máxima, 2.0 mg)  Prednisona, 60 mg/m2/día por vía oral en tres dosis divididas los días 1-28. Suspenderla en forma gradual los días 29-35.  L-Asparaginasa, 10,000 U/día I.V. o I.M. los días 17-28.  Punción lumbar  Debe realizarse punción lumbar diagnóstica en el momento del diagnóstico. Esta debe diferirse hasta que la quimioterapia haya eliminado los blastos de sangre periférica. Si la cuenta de plaquetas es <50,000/µl, el paciente debe recibir una transfusión antes del procedimiento. El líquido cefalorraquídeo debe someterse a los siguientes estudios: cuenta celular, diferencial, citología y medición de glucosa y proteínas. Debe administrarse methotrexate, 12 mg por vía intratecal. Comentarios: Si se observa leucemia residual en la biopsia de médula ósea el día 14 o si persisten blastos en sangre periférica después del día 14, administrar daunorrubicina, 60 mg/m2 I.V. durante dos días consecutivos, el día 15 y 16. Completar la infusión de L-asparaginasa a 12 días, continuar la prednisona, en dosis de 60 mg/m2/día por vía oral los días 21-28 y repetir la biopsia de médula ósea el día 25. Si se observa leucemia residual en este momento, no esperar a que se recupere la cuenta de leucocitos, sino iniciar de inmediato la fase II de la quimioterapia de inducción.   Methotrexate intratecal durante la fase 1   Si existe leucemia del SNC, debe colocarse un sistema de reservorio de Ommaya en los pacientes que no serán sometidos a trasplante de médula ósea. Se administra methotrexate, en dosis de 12 mg por vía intratecal o intraventricular, 2 veces por semana hasta que no existan ya blastos en el líquido cefalorraquídeo. Se administra también leucovorín, 20 mg/día por vía oral durante 3 días consecuntivos después de cada administración de methotrexate si la cuenta de leucocitos disminuye a menos de 3,000/mm3. Una vez que se logra la remisión de la leucemia en el SNC, se administra methotrexate, 12 mg por vía intratecal o intraventricular durante 3 semanas durante la fase II y después cada mes por 1 año. Los pacientes que no tienen leucemia del SNC deben recibir solo cuatro dosis adicionales de methotrexate intratecal durante la fase II de la quimioterapia de inducción.  Debe administrarse alopurinol, 300 mg/día por vía oral, durante los días 1-7 de la quimioterapia de inducción. Se indica también hidratación vigorosa con líquidos intravenosos (v.gr., dextrosa al 5% en solución salina al medio normal, 150 ml/m2/hr) según se tolere. FASE II Ciclofosfamida, 650 mg/m2 I.V., los días 1,15 y 25. Citarabina, 75 mg/m2/día I.V. durante 1 hora los día 1-4, 8-11, 15-18 y 22-25. 6-Mercaptopurina, 60 mg/m2 por vía oral, los días 1-28. Methotrexate, 12 mg por vía intratecal, los días 1, 8, 15 y22. Leucovorín, 5 mg por vía oral los días 2-4, 9-11, 16-18 y 23-25. La fase II de inducción debe comenzar a más tardar la 3° semana después de que se demuestre la remisión por biopsia de médula ósea. En los pacientes con recuperación hematológica tardía, debe posponerse hasta que la cuenta de leucocitos sea mayor de 3,000/mm3. La fase II de inducción de la quimioterapia está diseñada para causar mielosupresión considerable; solo debe reducirse la dosis de 6-mercaptopurina si existe supresión importante de leucocitos durante esta fase. El resto de los fármacos debe administrarse como indicado, excepto en los pacientes con infecciones graves o toxicidad órgano específica. Los pacientes pueden requerir internamiento durante la fase II. Radiación craneal durante la fase II Los pacientes sin leucemia del SNC que se someterán a trasplante alogénico de médula ósea no deben recibir radiación craneal. Los pacientes con leucemia del SNC que se someterán a trasplante de médula ósea de-- ben ser tratados con 1,800 cGy (1,800 rads) en nueve fracciones de 200 cGy (200 rads).  Los pacientes sin donador alogénico que tienen leucemia del SNC deben ser tratados con 2,400 cGy (2,400 rads), y los que no tienen leucemia con 1,800 cGy (1,800 rads). Los pacientes que reciben la quimioterapia de inducción de fase II por persistencia de la leucemia en la médula ósea no deben recibir radiación craneal hasta que se demuestre remisión por medio de biopsia de médula.   Tratamiento posremisión El tratamiento posremisión comienza 4 semanas después de terminar la quimioterapia de fase II o cuando la cuenta de leucocitos excede 3,000/mm3 en pacientes con recuperación hematológica lenta. TRATAMIENTO DE CONSOLIDACION Y MANTENIMIENTO Los pacientes que no tienen un hermano con HLA idéntico deben recibir quimioterapia de consolidación de acuerdo con el siguiente esquema: Ciclo I de consolidación Citarabina, 75 mg/m2 I.V. durante 1 hora, los días 1-5. Tenipósido, 60 mg/m2 I.V., los días 1-5. Ciclo II de consolidación Comenzar 4 semanas después de la iniciación el ciclo I o cuando la cuenta deleucocitos sea mayor de 3,000/mm3 en los pacientes con recuperación lenta de la hematopoyesis. El curso del tratamiento es idéntico al administrado en el ciclo I de consolidación. Ciclo III de consolidación Comenzar 4 semanas después del inicio del ciclo II o cuando la cuenta de leucocitos sea mayor a 3,000/mm3 en los pacientes con recuperación lenta de la hematopoyesis. Todos los pacientes que hayan recibido una dosis cumulada de por lo menos 300 mg/m2 de daunorrubicina deben someterse a una angiografía con radionúclidos en reposo y ejercicio antes de comenzar el ciclo III de consolidación. Los pacientes con una fracción de eyección < 45% o sin incremento por el ejercicio no deben recibir daunorrubicina. La mielosupresión no es indicación para reducir la dosis durante este ciclo. Los pacientes pueden necesitar completar la administración de los medicamentos en el hospital durante esta fase. El ciclo III de consolidación incluye lo siguiente: Dexametasona, 10 mg/m2 por vía oral los días 1-28. Vincristina 1.4 mg/m2 I.V. (máximo 2.0 mg), los días 1, 8, 15 y 22. Daunorrubicina, 25 mg/m2 I.V., los días 1, 8, 15 y 22. Ciclofosfamida, 650 mg/m2 I.V. el día 29. Citarabina, 75 mg/m2 I.V. durante 1 hora los dias 31-34 y 38-41. 6-Tioguanina, 60 mg/m2 los días 29-42. Ciclo IV de consolidación Comienza 2 meses después de la primera dosis de quimioterapia del ciclo III o cuando la cuenta de leucocitos exceda de 3,000/mm3 en los pacientes con recuperación tardía de la hematopoyesis. Este curso de tratamiento es idéntico al administrado en el ciclo Y. Ciclo V de consolidación Comienza 28 días después de la primera dosis de quimioterapia del ciclo IV o cuando la cuenta de leucocitos exceda de 3,000/mm3 en los pacientes con recuperación tardía de la hematopoyesis. Este curso de tratamiento es idéntico al administrado en el ciclo Y. Quimioterapia de mantenimiento Los pacientes que completan los cinco ciclos de consolidación continuar recibiendo quimioterapia de mantenimiento, incluyendo 6-mercaptopurina, 75 mg/m2/día, y methotrexate, 20 mg/m2/semana por vía oral o I.V., por un total de 2.5 años. Las dosis se ajustan para mantener una cuenta de granulocitos de 1,500 a 4,000/mm3. Deben realizarse pruebas de función hepática una vez al mes. Debe hacerse cualquier esfuerzo posible para iniciar cada curso de tratamiento a tiempo. Si ocurren retrasos inevitables, deberá administrarse tratamiento de mantenimiento a todos los pacientes con cuentas de leucocitos mayores a 3,000/mm3 y que sufran algún retraso entre sus ciclos de consolidación. Las pacientes femeninas con cuentas plaquetarias <50 x 109/L deben recibir tratamiento anovulatorio, como acetato de noretindrona. Deben obtenerse estudios de laboratorio según sea necesario durante los ciclos de con solidación y el tratamiento de mantenimiento. Por lo general se obtienen citologías hemáticas por lo menos dos veces por semana durante la consolidación y cada mes durante el mantenimiento. Se solicitarán radiografías de tórax por lo menos cada 6 meses durante la consolidación y el tratamiento de mantenimiento.

La quimioterapia de inducción para la LLA deprime en forma severa la función gonadal reproductiva, pero no la gonadal endócrina, en los pacientes varones. La quimioterapia para la LLA no causó deterioro en la función reproductiva o gonadal en mujeres.²²⁰

Principios psicosociales generales para el tratamiento de pacientes con leucemia

El médico que asume la atención primaria de los pacientes con leucemia sabe que hay dificultades reales para responder a las necesidades emocionales del paciente y su familia.

Las siguientes sugerencias pueden ser útiles. Son provechosas las discusiones abiertas con el paciente y su familia, pero nadie más que el paciente debe ser el receptor de la información médica directa. Básicamente, usted, el médico, es el indicado para educar al paciente acerca de la historia natural de la enfermedad y sus consecuencias.

Después de que el paciente conoce y comprende el pronóstico, debe ofrecérsele la seguridad de que usted seguirá siendo el médico tratante, aún si el paciente decide suspender la quimioterapia agresiva. Antes del primer tratamiento inductivo, usted sabe más acerca del proceso de lo que sabe el paciente. Sin embargo, en el momento de la reinducción, el paciente ha tenido la experiencia de pasar por el tratamiento.

Es bueno permitir que el paciente sepa que el control del dolor es importante para usted y que usted desea usar medicamentos potentes para mantener al paciente sin dolor. Un corolario de esta proposición es que le puede decir al paciente que usted tiene los medios para controlar el dolor si el paciente lo desea, pero los medicamentos pueden producir aturdimiento.

Incluso después de horas de discusión y explicación con el paciente y su familia, es probable que las enfermeras o los amigos del paciente le hagan saber que el paciente opina que usted no habla lo suficiente con él o ella. No hay necesidad de sentirse ofendido. Los pacientes moribundos y sus familiares a menudo no pueden referir o evaluar información, reconocer que han recibido información, o saber apreciar el tiempo invertido. Uno puede suponer que se necesitarán múltiples conversaciones y nuevas explicaciones. Se debe pedir al paciente y a su familia que hagan listas por escrito de sus preguntas, y usted debe responder a las preguntas de forma tan simple y directa como sea posible.

Después de tomar una decisión firme acerca del tratamiento, el paciente puede de repente cambiar su posición. Es la vida del paciente y tiene derecho a hacer estos cambios, aunque él o ella no haya tenido experiencia previa tomando este tipo de decisiones.

Usted puede oír de amigos, psiquiátras, sacerdotes, o enfermeras que el paciente quiere que usted suspenda el tratamiento y deje que llegue la muerte. Con frecuencia esta información no refleja con precisión los deseos del paciente. El paciente puede estar dejando que estas ideas floten como globos de prueba, es mejor hablar directamente con él y ver si es que estos deseos surgen espontáneamente.

Los pacientes no mueren programados. Es mejor no suponer o dejar que la familia suponga que debido a que usted y el paciente han decidido suspender la quimioterapia agresiva, los antibióticos o transfusiones, el paciente morirá en breve tiempo. Todos deben estar preparados para la capacidad del cuerpo de sobrevivir a pesar de la suspensión del apoyo terapéutico. Es inteligente no dar programas o fechas al paciente ni a la familia.

El autor ha encontrado varios casos en los cuales después de que todas las opciones terapéuticas razonables han fracasado, los pacientes no aceptan la recomendación de que el tratamiento debe retirarse y que los esfuerzos futuros se centrarán en el mantenimiento de la comodidad y la calidad de vida con la familia y los amigos. En estos casos los pacientes solicitan un tratamiento más agresivo, incluso cuando se le ha señalado que ya no existe ninguno disponible y no existen protocolos experimentales en el que pudiera ingresar. Esta situación es la inversa del punto de vista más difundido donde el médico a menudo insiste en la necesidad de que el paciente continúe con el tratamiento, mientras que el paciente desea que sea suspendido. Se considera que el consejo y concordancia con el paciente puede evitar esta situación, pero en la experiencia del autor, no siempre es posible.

El paciente tiene derechos que deben reconocerse. Aún si se compromete el cuidado, es la enfermedad del paciente y él o ella tiene derecho a tomar ciertas decisiones.
 
 

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