VII ALERGIA

DR. DENNIS J. BEER
DR. ROSS E. ROCKLIN
DR. JOHN DAVID

Hipersensibilidad inmediata

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata se manifiestan en término de segundos o minutos después de la interacción entre el antígeno y el anticuerpo. Estas reacciones constituyen la base de los ataques de anafilaxia, rinitis alérgica (fiebre del heno), urticaria y asma alérgica (extrínseca). La hipersensibilidad inmediata es modulada por anticuerpos en ocasiones llamados anticuerpos homocitotrópicos, que se unen a las células cebadas y a los basófilos. En los humanos la hipersensibilidad inmediata se encuentra modulada por la inmunoglobulina IgE termolábil. La IgE se encuentra en cantidades muy pequeñas en el suero de las personas sanas pero sus niveles aumentan en algunos individuos con atopia.

Las células cebadas y los basófilos poseen receptores específicos que forman uniones no convalentes con la porción Fc de la molécula de IgE. Se calcula que un basófilo presenta de 10,000 a 40,000 de estos receptores. La vida media normal de la IgE en el suero es de dos a tres días. Sin embargo, la IgE puede permanecer unida a las células durante semanas. Al calentar la IgE a 56°C durante 30 minutos se destruye su capacidad para unirse a las células blanco. Para desencadenar la liberación de moduladores de la célula cebada o del basófilo, el antígeno debe interactuar cuando menos con dos moléculas de IgE adyacentes. Este enlace cruzado produce cambios locales en la membrana, iniciando la liberación de los mediadores. Las células cebadas recubiertas de IgE también pueden ser estimuladas en forma experimental mediante la inducción de enlaces cruzados con anti-IgE.

Existen dos tipos de receptores de IgE. El receptor de IgE de alta afinidad sobre basófilos y células cebadas se ha denominado Fc_ER I; el Fc_ER II posee afinidad baja para IgE y se encuentra en diversos leucocitos, incluyendo monocitos, macrófagos, eosinófilos, plaquetas y células T y B. Los receptores de alta o baja afinidad de IgE son diferentes desde el punto de vista antigénico; tienen distinta estructura y son codificados por genes separados. El Fc_ER I está compuesto de tres cadenas de polipéptidos,¹ mientras que el Fc_ER II consiste de una sola cadena polipeptídica.^2,3 Es probable que el Fc_ER II desempeñe un papel importante en la inmunidad contra las infecciones parasitarias y en la regulación isotipo-específica de la síntesis de IgE.^4,5 El hallazgo inesperado de que el Fc_ER II es idéntico al marcador de superficie celular leucocitario CD23 ha aumentado el interés en esta molécula debido a que se ha demostrado que el CD23 regula la diferenciación y activación de las células B.⁶

Los estudios indican que la interacción entre la IgE y el receptor Fc_ER I puede ser interrumpida por un péptido compuesto de 76 aminoácidos.⁷ La estructura de este péptido corresponde a una porción de la molécula IgE en la unión de los dominios C_E2 y C_E3 (residuos 301 a 376). Los estudios in vitro han demostrado que este péptido bloquea la unión de IgE al receptor Fc_ER I e impide la liberación de histamina. In vivo, este péptido evita la transferencia pasiva de las reacciones cutáneas de hipersensibilidad inmediata. Estos péptidos pueden representar un método potencial para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.

La hipersensibilidad inmediata puede transferirse de manera pasiva con suero que contenga IgE. Cuando el suero de individuos alérgicos al antígeno de ambrosía se inyecta en la piel de un sujeto normal, la IgE se une a las células cebadas de la piel. Si el antígeno de ambrosía se inyecta en el mismo sitio días o incluso meses después, reaccionará con las células cebadas cubiertas de anticuerpos ocasionando la liberación de moduladores y produciendo una pápula con hiperemia local también conocida como reacción de Prausnitz-Küstner. Ya no se utiliza esta prueba por el riesgo de hepatitis sérica y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La IgE humana puede sensibilizar la piel de especies muy relacionadas como chimpancés y monos, pero no la de especies más distantes.

REGULACION DE LAS RESPUESTAS DE IgE EN LOS INDIVIDUOS ATOPICOS

Debido a que se han encontrado alteraciones genéticas en los individuos atópicos, algunos investigadores han sugerido un fenotipo llamado alérgico. Esta idea se basa en que los individuos atópicos tienen una mayor respuesta a los alergenos, que depende de genes específicos ligados al locus de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, por sus siglas en inglés, n. del t.), y un aumento en la producción total de IgE, que no es dependiente del HLA. Al parecer, los mecanismos reguladores responsables de controlar la síntesis de IgE en individuos atópicos son múltiples y tienen una base genética.

Las células dendríticas desarrolladas de la mucosa respiratoria, que poseen moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) funcionan como trampas intraepiteliales para los alergenos inhalados. El número de estas células dendríticas en el epitelio nasal de los pacientes alérgicos al polen es significativamente mayor durante la primavera.⁸ Las moléculas de HLA clase II que son características de las personas atópicas y que se encuentran sobre la superficie de las células dendríticas pueden unirse en forma preferente a péptidos alergénicos para formar complejos bimoleculares que pueden ser reconocidos por receptores localizados sobre linfocitos T sensibilizados. Por lo tanto, las personas atópicas pueden heredar secuencias específicas de aminoácidos dentro de sus moléculas de HLA de clase II que, cuando se expresan sobre la membrana de las células dendríticas de la mucosa respiratoria, se unen en forma estable y preferente a algunos péptidos alergénicos. Las interacciones de estos complejos antígeno-CPH con los receptores de linfocitos T sensibilizados en forma adecuada puede desencadenar la proliferación de estos linfocitos T y la producción de citocinas que participan en la producción de IgE.

Otra alteración característica de las personas atópicas es el desarrollo progresivo de una mayor proporción de clonas semejantes al T_H2 que son capaces de producir grandes cantidades de interleucina-4 (IL-4), pero que producen muy poco o nada de interferón gama, una condición que parece favorecer las respuestas de IgE. Las clonas de células T CD4⁺ de personas atópicas que responden a alergenos específicos favorecen la síntesis de IgE por los linfocitos B autólogos, mientras que las clonas de linfocitos T CD4⁺ de individuos no alérgicos que responden al mismo alergeno, no lo hacen.⁹ Esta actividad cooperadora de las células T es dependiente de IL-4, porque sólo las clonas de células T que expresan ARNm detectable para la IL-4 pueden inducir la síntesis de IgE sin la adición de IL-4 exógena.

El desequilibrio entre el número de subgrupos de linfocitos T que producen IL-4 y el de los que producen interferón gama puede ser una de las alteraciones responsables de la hipersecreción de IgE en los individuos atópicos. Este desequilibrio ha sido demostrado en tejidos que contienen infiltrados inflamatorios inducidos por IgE. Por ejemplo, la mayoría de los linfocitos T aislados de los infiltrados conjuntivales de pacientes con conjuntivitis primaveral son linfocitos T_H2, que son capaces de secretar IL-4 e inducir síntesis de IgE. Por el contrario, el número de linfocitos T_H1, que producen interferón gama, es bajo en estos tejidos.¹⁰ Además, las clonas de linfocitos T específicos a alergenos, derivados de personas atópicas, secretan principalmente IL-4 e interleucina-5 (IL-5), y sólo pequeñas cantidades de interleucina-2 (IL-2) e interferón gama. Por el contrario, en los pacientes atópicos, las clonas de linfocitos T sensibilizados por antígenos bacterianos secretan principalmente IL-2 e interferón gama, con cantidades limitadas de IL-4 e IL-5.^11,12 Sin embargo, las clonas de células T derivadas tanto de personas atópicas como no atópicas son principalmente de tipo T_H1 para los agentes infecciosos y T_H2 para los parásitos, aunque en respuesta a los aeroalergenos, las clonas de linfocitos T derivados de individuos no atópicos son sobre todo T_H1 y las derivadas de individuos atópicos son T_H2.^13,14 Estos hallazgos sugieren que durante la inmunización natural a ciertos agentes infecciosos ocurre una expresión preferente semejante de subtipos de linfocitos T_H1 o T_H2 en personas atópicas y no atópicas. Sin embargo, por su predisposición genética, los individuos atópicos parecen desarrollar mayor número de células T_H2 en respuesta a aeroalergenos, lo que aumenta la producción de IgE. Por el contrario, las personas no atópicas pueden no desarrollar células T_H2, o sobre todo T_H1, en respuesta a aeroalergenos, favoreciendo la producción de IgG.

La elección del isotipo de la inmunoglobulina ocurre en etapas muy tempranas durante la respuesta inmunológica, y está determinada por el orden en que se secretan varias citocinas. En personas atópicas, la expresión preferente de moléculas de HLA que se unen a péptidos aeroalergénicos, actúa en conjunto con un microambiente particular (determinado por la puerta de entrada, la dosis del alergeno y la frecuencia del estímulo, así como por las propiedades de las células presentadoras del antígeno y el patrón de producción de citocinas), para influir en la diferenciación de las células T_H hacia el llamado fenotipo alérgico.

Interleucina-4

El cultivo por tiempo prolongado de células T cooperadoras derivadas de ratones produce diferenciación hacia una de dos tipos de clonas que tienen patrones específicos de secreción de linfocinas.¹⁵ Las clonas T_H1 secretan IL-2, interferón gama y linfotoxina, también llamado factor de necrosis tumoral-ß (FNT-ß). Las clonas T_H2 secretan IL-4 e IL-5. Las células T_H1 participan en las reacciones de hipersensibilidad tardía y en la síntesis de IgM y de algunas subclases de IgG. Se observa respuesta de las células T_H2 en las reacciones alérgicas y en la respuesta del huésped contra algunos parásitos. Sin embargo esta respuesta no suele ser benéfica, y la respuesta protectora del huésped ante los parásitos con frecuencia depende de las células T_H1.

La IL-4 inhibe la proliferación y maduración de los linfocitos T_H1, y el interferón gama inhibe el crecimiento y expansión de los linfocitos T_H2. Además, se ha demostrado que una citocina producida por las células T_H2, llamada interleucina-10 (IL-10), suprime la producción de citocinas por las clonas T_H1.¹⁶

Los estudios realizados muestran que la IL-4 estimula la producción de IgE y el interferón gama la inhibe. Algunos investigadores consideran que el desequilibro en la cantidad o en la función de las células T cooperadoras T_H1 y T_H2 puede ocasionar aumento en la predisposición de atopia. En la actualidad esta hipótesis está siendo evaluada.

La IL-4, que posee un peso molecular de 20 kd, originalmente se denominó factor estimulador 1 de las células B porque podía promover la proliferación de células B estimuladas por anticuerpo anti-IgM. Los estudios iniciales demostraron que la IL-4 incrementaba en forma selectiva la producción de IgG1 e IgE y suprimía la producción de IgG2b e IgG3 por las células B murinas que fueron estimuladas in vitro con polisacárido.¹⁷ Otros estudios iniciales mostraron de manera indirecta que la IL-4 está implicada en la producción de IgE in vivo. Los ratones infectados con la larva de Nippostrongylus brasilensis, un helminto, desarrollan un incremento de 100 veces en el nivel sérico de IgE a las dos semanas de la inoculación. Este aumento fue bloqueado por la administración de anticuerpos anti-IL-4.¹⁸

En la actualidad ya se ha producido el gen de la IL-4 por clonación en ratones y en humanos.^19,20 Los experimentos realizados en ratones, en los que se administró IL-4 recombinante purificada en una gran variedad de dosis, confirmaron que esta interleucina aumentaba la secreción de IgG1 e IgE y suprimía la secreción de IgM y de los otros isotipos de IgG.²¹ Estos efectos ocurren en diferentes concentraciones; en concentraciones de 100 y 10,000 U/ml la IL-4 produce elevaciones máximas en la secreción de IgG1, mientras el aumento gradual de la concentración de IL-4 causa un incremento progresivo en la secreción de IgE. En humanos, la IL-4 produce un aumento parecido en la síntesis y en la secreción de IgE por las células B.^22-24 En algunos casos esta respuesta puede ser inhibida por anticuerpos contra IL-4 y por interferón gama.

Parece que la IL-4 funciona como un factor de transformación, convirtiendo a las células productoras de IgM en células productoras de IgE, más que estimulando nuevamente la síntesis de IgE.²⁵ Mientras la administración de anticuerpos anti-IL-4 puede bloquear la producción de IgE en ratones, no produce el mismo efecto en humanos con alergias. Este hallazgo junto con otros datos experimentales (ver adelante) ha llevado a los investigadores a concluir que la IL-4 es necesaria, pero no suficiente, para transformar a las células B precursoras productoras de IgM en células productoras de IgE. Se requieren una o más señales para estimular la secreción de IgE por las células B.

Se ha propuesto que uno de los mecanismos responsables del control de la producción de IgE en los humanos consiste en la comunicación, o interacción intercelular, entre los linfocitos T y B. De acuerdo con este modelo, se requieren dos señales para inducir la secreción de IgE. La primera, la exposición del linfocito B a la IL-4, induce la transcripción de línea germinal de la cadena-E. La segunda señal, que consiste en la interacción entre las células T y B, inicia la expresión de ARNm-E maduro, lo que causa que los linfocitos B se diferencíen en células plasmáticas productoras de IgE. Esta interacción intercelular está restringida por el CPH.²⁷ El modelo también explica porqué los anticuerpos contra IL-4 tienen dificultades para bloquear la producción de IgE en los humanos. La transferencia de IL-4 de linfocitos humanos T a B puede ocurrir a nivel de la membrana celular, y si estas células mantienen un contacto directo, es posible que los anticuerpos no puedan evitar que ocurra la transferencia. Otros factores que pueden promover la síntesis de IgE dependiente de IL-4 incluyen a la infección de las células B por virus Epstein-Barr y la acción del antígeno de superficie CD40 sobre las células B.²⁸ Las citocinas como el interferón gama, el interferón alfa y el factor-ß de transformación del crecimiento (FTC-ß), así como el eicosanoide prostaglandina E₂ (PGE₂), inhiben también la síntesis de IgE dependiente de IL-4.^29,30

Debido a que la IL-4 desempeña varias funciones en la síntesis de anticuerpos, parece que fármacos con diferentes actividades podrían utilizarse para controlar enfermedades alérgicas: aquellos que interfieren con la secreción de IL-4, los que bloquean su unión al receptor de IL-4, o los que contrarrestan sus efectos sobre las células B, como el interferón gama. Además, debido a que el efecto estimulador de la IL-4 sobre la secreción de inmunoglobulinas depende de la concentración de IL-4 y es específico para cada clase de inmunoglobulina, deberá ser posible disminuir en forma selectiva los efectos de la estimulación antigénica productora de alergia sin comprometer otras respuestas de anticuerpos. En experimentos realizados en animales se ha encontrado que varios agentes suprimen la respuesta de IgE. Estos agentes incluyen anticuerpos anti-idiotípicos, factores supresores solubles específicos de IgE y antígenos modificados (antígenos E de la ambrosía desnaturalizado con urea, ácido dinitrofenil-D-glutámico o DFG, alcohol dinitrofenil-polivinil, ovalbúmina-DFG y ovalbúmina-polietilenglicol).

ALERGENOS

Los alergenos son antígenos que inducen, de manera preferente, la formación de IgE. Todos los alergenos son proteínas, pero hasta donde se sabe no presentan características fisicoquímicas comunes que permitan clasificarlos en una categoría distinta a la de otros antígenos; esto ha sido verificado por el análisis molecular de la estructura primaria y terciaria de varios alergenos. Los datos de laboratorio apoyan el concepto de que el bajo peso molecular y rápida solubilidad de los alergenos, así como la vía de administración y dosis, son factores clave que influyen en el desarrollo de anticuerpos de IgE en el humano.³¹ Es interesante hacer notar que la mayor parte de los helmintos inducen la producción específica de cantidades elevadas de IgE, ocasionando un aumento en los niveles séricos de esta inmunoglobulina, quizá por la acción de factores inespecíficos de las células T cooperadoras. Se pueden inducir en forma experimental concentraciones elevadas de IgE específica al inyectar a un animal antígenos y helmintos parásitos, como los del género Ascaris. Por el contrario, puede suprimirse la producción de IgE específica al inyectar al animal el antígeno combinado con adyuvante completo de Freund, una emulsión de antígeno en agua y aceite a la que se añaden micobacterias muertas. La diferencia entre los niveles de IgE producidos por la mezcla que contiene el parásito y la que contiene el adyuvante completo de Freund es consecuencia del tipo de factor producido por la célula T. La inyección de la mezcla del parásito provoca sobre todo la formación de factores glucosilados (potenciadores), mientras que la administración de la mezcla con el adyuvante ocasiona la formación de factores no glucosilados (supresores).

Aunque los antígenos que ocasionan la producción de IgE no parecen poseer características comunes, la capacidad del huésped para responder al antígenomediante la producción de IgE se encuentra bajo control genético. En los humanos existe una notable predisposición familiar para los trastornos atópicos. La herencia se encuentra ligada a un determinado locus del haplotipo HLA dentro de cualquier familia. Además, la producción específica de IgE ante un antígeno en algunos individuos de raza blanca está relacionada con algunos haplotipos específicos del sistema HLA. Por ejemplo, la ambrosía Ra3 se relaciona con los antígenos HLA-A2 y HLA-A28, la ambrosía Ra5, con los antígenos HLA-Dw2 y HLA-B7, y el pasto de centeno I con los antígenos HLA-B8 y el HLA-Dw3. El análisis secuencial del ADN genómico de individuos que responden a los pólenes del pasto y de los que no responden, indica que la respuesta de anticuerpos está muy relacionada con la secuencia glu-try-ser-thr-ser (EYSTS), que está presente en las primeras regiones polimórficas de las cadenas polipeptídicas DRB1 del HLA-DR3, HLA-DR5 y HLA-DRw6. Este hallazgo sugiere que la secuencia EYSTS es importante en la presentación de un epítope del polen del pasto.³²

La IgE sérica total y la IgE específica para un antígeno en particular pueden medirse con técnicas de radioinmunoanálisis que detectan cantidades tan pequeñas como 100 pg de IgE.

MEDIADORES DE LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

Las células cebadas y los basófilos contienen diversos moduladores preformados con potente actividad biológica [ver tabla 1] Las células cebadas contienen quimasa, una enzima semejante a la quimiotripsina, mientras que los basófilos contienen una esterasa semejante a la calicreína. Otros moduladores son generados después de que las células cebadas son activadas. Cuando se liberan, los moduladores pueden aumentar la permeabilidad vascular, aumentar la secreción de las glándulas mucosas nasales y bronquiales y la contracción del músculo liso en bronquiolos y vasos sanguíneos pequeños. Los eosinófilos y los neutrófilos son convocados a esta zona y la bradicinina se genera por una esterasa similar a la calicreína. El aumento en la permeabilidad capilar origina la entrada de proteínas plasmáticas hacia el tejido, incluyendo anticuerpos, complemento, proteínas coagulantes y generadores de cininas, que incrementan la inflamación. La manifestación clínica final de estas reacciones depende del sitio afectado. Las manifestaciones incluyen anafilaxia sistémica, urticaria, asma, rinitis, vasculitis e infiltrados celulares en los bronquios o en pólipos nasales.

Tabla 1 Mediadores de la hipersensibilidad inmediata en humanos

Mediador Características Estudios Funciones N o a l m a c e n a d o s ( d e r i v a d o s d e l í p i d o s ) Histamina ß-Imidazoletilamina  PM =111 Contracción del íleon encobayos Radioligando específico Inmunofluorescencia Aumento de la permeabilidad vascular Elevación del AMPc Contracción del músculo liso Quimiocinesis Factor quimiotáctico de neutrófilos de alto peso molecular PM >=  750,000 Movimiento directo de neutrófilos por un filtro debido a un gradiente Quimiotaxis e inactivación de neutrófilos Heparina Proteoglucano macromolecular acídico PM= 60,000-250,000 Activación de antitrombina III Metacromasia Anticoagulación Acción anticomplemento Estabiliza las proteasas de los gránulos Condroitín sulfato E Glucosaminoglucanos Acido D-Glucorónico (GlcUA)-N-acetil-D- galactosamina (GalNAc)-4,6-disulfato Cromatrografía líquida de alta presión Estabiliza las proteasas de los gránulos Triptasa Endoproteasa de serina (el precursor activo de un tetrámetro, PM=140,000) Separación de sustratos semejantes a tripsina (péptidos sintéticos) Genera C3a a partir  de C3 Ruptura de fibrinógeno Aumenta la contractilidad del músculo liso en respuesta a la histamina Quimasa  Endoproteasa de serina; PM=30,000 Separación de sustratossemejantes a quimotripsina Inactiva la bradicinina Convierte angiotensina I en angiotensina II Catepsina G Proteasa neutra ; PM=28,000-30,000 Inmunohistoquímica Desconocida CarboxipeptidasaA  Homóloga a las carboxipeptidasas  pancreáticas A y B;PM=35,000 Separación de los residuos fenilalanina y leucina carboxiterminales de la angiotensina I Fragmenta neuropéptidos Factor de necrosistumoral- alfa (FNT-alfa) Proteína no helicoidal rica en regiones laminares beta; PM=17,000 Bioensayo (lisis de las células L murinas) Inmunoensayo Citólisis/citoestasis Activación de leucocitos Cicatrización de las heridas P r e f o r m a d o s ( a s o c i a d o s a g r á n u l o s ) Leucotrienos C4,D4 y E4 (sustancia  de reactivación lenta de anafilaxia, SRL-A) Cisteinil eicosatetraenoato, productos del metabolismodel ácido araquidó  PM = 439-625 Radioinmunoensayo Cromatografía líquida dealta presión Contracción de los bronquiolos humanos Aumento de la permeabilidad vascular Factor activador de  plaquetas (AGEPC) Estructura similar a lípidos PM = 300-500 Liberación de C14-5HT de las plaquetas  Quimiotaxis de eosinófilos Secreción Agregación Factor quimiotáctico lipídico Factor quimiocinético lipídico Productos lípidos del metabolismo de ácido araquidónico PM = 360 Atracción quimiotáctica de neutrófilos  Atracción quimiocinética de neutrófilos Movimiento e inactivación de neutrófilos Prostaglandina D2 Lípidos cíclicos producto del metabolismo del ácido araquidónico PM = 305 Radioinmunoensayo Bioensayo Efectos vasoactivos en músculo liso Leucotrieno B4 Eicosatetraenoato, producto del metabolismo del ácido araquidónico PM = 336 Radioinmunoensayo Cromatografía líquida de alta presión Aumento de la permeabilidad vascular Quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos Aumento en la adherencia de los neutrófilos N o  a l m a c e n a d o s ( c i t o c i c i n a s ) Interlucina I (IL-1) Hormonas polipeptídicas (IL-1alfa,IL-1beta, IL-1ra); PM=17,500 Bioensayo (producción de IL-2 por células T murinas) Inmunoensayo Actúa como pirógeno Agente proinflamatorio Promueve la reabsorción ósea Estimula la cicatrización de las heridas Interleucina-3 (IL-3) Polipéptido, PM=15,000-17,000 Bioensayo (apoyo al  crecimiento de células que respoden a la IL-3) Inmunoensayo Aumenta la proliferación y diferenciación de las células cebadas Estimula la hematopeyosis (célula tronco pluripotenciales) Interleucina-4 (IL-4) Polipéptido PM=15,000 Bioensayo (proliferación de células T) Expresión de CD23 en las líneas celulares B Inmunoensayo Promueve la síntesis de IgE Disminuye la producción de citocinas  (antinflamatorio) Interleucina-5 (IL-5) Polipéptido PM=18,000 Bioensayo (proliferación de células de eritroleucemia) Inmunoensayo Promueve la diferenciación de eosinófilos e induce eosinofilia Estimula el crecimiento y diferenciación de las células B Interleucina-6 (IL-6) Polipéptido PM=21,000-26,000 Bioensayo (estimula la producción de Ig, promueve el crecimiento de líneas celulares hibridomas dependientes de IL-6) Inmunoensayo Promueve el crecimiento y diferenciación de muchos tipos celulares Induce respuestas de fase aguda Factor estimulador  de colonias de granulocitos y macrófa gos (FEC-GM) Polipéptido, PM=18,000-32,000 Bioensayo (crecimiento clonal de células progenitoras, proliferación de células blanco) Inmunoensayo Factor de crecimiento que estimula el desarrollo clonal de progenitores de granulocitos y macrófagos normales Favorece la función de las células efectoras maduras PM - peso molecular AGEPC- acetil gliceril éter fosforil colina AMPc- monofosfato cíclico de adenosina 14C-5-HT-carbono 14-5 hidroxitriptamina

Se ha identificado un grupo importante de moduladores secundarios, los leucotrienos.^33,34 Tres de estos compuestos, los leucotrienos C4, D4 y E4, constituyen lo que se ha conocido durante mucho tiempo como la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRL-A); éstos son broncoconstrictores y estimuladores muy potentes de la permeabilidad vascular. El leucotrieno B4 tiene atracción quimiotáctica y quimiocinética para los leucocitos.

El nombre leucotrienos se deriva de un grupo característico de tres dobles enlaces conjugados que ocurren dentro de la cadena de un ácido graso no ramificado de 20 átomos de carbono. Los leucotrienos C4, D4 y E4 también contienen de uno a tres aminoácidos entre los que se encuentra la cisteína; los leucotrienos se forman después de que la enzima 5-lipoxigenasa actúa sobre el ácido araquidónico para generar los compuestos inestables intermedios necesarios. Las prostaglandinas también se derivan del ácido araquidónico, pero a través de la acción de la cicloxigenasa, y desarrollan funciones relacionadas con la inflamación.

La mayor parte de los agentes antinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico, inhiben la cicloxigenasa bloqueando de esta forma la síntesis de prostaglandinas pero no de leucotrienos. Los esteroides inhiben la liberación de ácido araquidónico y suprimen la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, lo que explica algunos de sus efectos antinflamatorios adicionales. El conocimiento actual de la estructura molecular y el origen biológico de los leucotrienos pueden llevar al desarrollo de agentes terapéuticos que afecten de manera específica su actividad. Por ejemplo, se están estudiando medicamentos que inhiben a la enzima 5-lipoxigenasa y a los antagonistas del receptor del leucotrieno D4 para el tratamiento del asma.

Los estudios indican que las células cebadas secretan diversas linfocinas (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, interferón gama y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos [FEC-GM]) después de la interacción específica entre el antígeno y la IgE sobre la superficie de las células cebadas. La liberación de linfocinas también puede ser inducida por estímulos inespecíficos, como la exposición de la membrana de las células cebadas a ionóforos de calcio.³⁵ Los múltiples mediadores de las células cebadas tienen una gran variedad de acciones. Cuando estas linfocinas son liberadas en sitios de inflamación pueden reclutar, preparar y activar neutrófilos, eosinófilos y macrófagos; aumentar la secreción de inmunoglobulinas y potenciar la producción y la diferenciación de más células cebadas. Por consiguiente, las células cebadas pueden desempeñar una función importante para perpetuar la inflamación crónica que caracteriza a las enfermedades respiratorias alérgicas.

Algunos de los moduladores de la hipersensibilidad inmediata pueden liberarse de otras células, como neutrófilos o monocitos. Además, otros mecanismos pueden estimular la liberación de linfocinas de las células cebadas. Los complejos antígeno-anticuerpo que contienen anticuerpos fijadores de complemento pueden desencadenar la vía clásica del complemento generando anafilatoxinas C3a y C5a, que pueden estimular la liberación de los moduladores de las células cebadas. La activación de la vía alterna del complemento mediante otros estímulos, incluyendo la agregación de IgE, tendrá los mismos efectos. Los leucocitos polimorfonucleares y mononucleares contribuyen de manera importante a la inflamación inducida por complejos inmunes y a la resistencia inespecífica contra la entrada de cuerpos extraños. Durante la fagocitosis liberan mediadores incluyendo SRL-A, factor quimiotáctico indistinguible del factor quimiotáctico de anafilaxia de los eosinófilos, y péptidos vasoactivos. Estas sustancias producen síntomas similares a aquellos ocasionados por los moduladores de las células cebadas. Algunos componentes de los eosinófilos, como la proteína básica principal, también pueden tener efectos tóxicos sobre células del epitelio bronquial y contribuir a la respuesta inflamatoria crónica que caracteriza al asma.

Al igual que las células cebadas, los basófilos pueden ser estimulados para secretar histamina y otros mediadores después de la interacción del antígeno con la IgE unida a la superficie o a través de otros mecanismos, incluyendo la exposición a las anafilotoxinas C3a y C5a. Otro mecanismo para la liberación de mediadores de las células cebadas y de los basófilos que está adquiriendo cada vez más relevancia es la acción de los factores liberadores de histamina (FLH) inducidos por linfocinas. Los FLH fueron descritos por primera vez en 1979.³⁶ Desde entonces, están bajo estudio intensivo los tipos de células que producen estas citocinas y la identidad de los factores específicos involucrados. Las células T, las células B y los macrófagos pueden elaborar FLH y diversas formas moleculares del grupo heterogéneo de factores descrito.³⁷ La IL-3 y el FEC-GM pueden estimular la liberación de histamina, aunque la relación entre estas sustancias y los FLH anteriormente descritos sigue siendo desconocida. Además, la IL-3 y el interferón gama (pero no el interferón alfa o el interferón beta) pueden potenciar la liberación de histamina inducida por otros estímulos. Por otra parte, las células de donadores alérgicos responden con más intensidad a los FLH que las células de donadores sin atopia. Es importante destacar que un tipo de FLH, IgE^- funciona de manera independiente a la IgE, mientras otro tipo de FLH, IgE⁺, se une a la IgE y es dependiente de esta inmunoglulina. Estos hallazgos indican que cuando los factores de liberación de histamina están presentes en sitios de inflamación de tipo alérgico, algunas linfocinas (v.gr., IL-3 e interferón gama) incrementarán la liberación de histamina por los basófilos y participarán en la patogenia de la alergia respiratoria.

MECANISMOS REGULADORES DE LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

Los enlaces cruzados de la IgE producida por los antígenos sobre las células cebadas activan una esterasa de serina, ocasionando la degranulación explosiva de las células. La activación comprende una serie compleja de etapas bioquímicas que incluyen la transmetilación de los fosfolípidos de la membrana, la activación de cinasas proteicas y de adenil ciclasa, la elevación temprana de los niveles intracelulares de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) y la apertura de los canales del Ca²⁺. Los estudios de microscopía electrónica indican que durante la degranulación los gránulos periféricos se hinchan, pierden su electrodensidad y se fusionan; salen de la célula cebada a través de los canales formados por la fusión de las membranas de los gránulos con la membrana de la superficie celular [ver figura 4]. A continuación, la histamina y otros moduladores se liberan de los gránulos mediante el intercambio de cationes con iones de sodio.

Figura 4a Célula cebada antes y después de la estimulación

Figura 4b Célula cebada antes y después de la estimulación

Este proceso está regulado en varios niveles:

1. La intensidad de la reacción depende de la cantidad de IgE que se une a las células, la afinidad del anticuerpo por el antígeno y la cantidad de antígeno presente. Asimismo, influyen sobre la intensidad las células T supresoras y los anticuerpos IgG bloqueadores.

2. La liberación de mediadores es regulada por nucleótidos cíclicos intracelulares. Los agentes que producen elevación prolongada del AMPc llevan finalmente a la disminución de los mediadores; los agentes que aumentan el monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) producen el efecto opuesto. Estos agentes actúan mediante receptores localizados en la superficie celular [ver figura 5].

Figura 5

Liberación de mediadores por las células cebadas

3. La histamina puede ejercer un control de retroalimentación negativa mediante el estímulo de adenilciclasa que incrementa los niveles de AMPc, de tal forma que se evita mayor liberación de histamina por las células cebadas.

4. Se considera que los eosinófilos, atraídos al área por factores quimiotácticos, poseen una función de control. Contienen histaminasa, que destruye la histamina, y fosfolipasa D que actúa sobre el factor activador de las plaquetas (FAP), también denominado acetil gliceril éter fosforil colina (AGEPC). Enzimas provenientes de otras células, incluyendo neutrófilos, también participan en la degradación de los mediadores.

El tratamiento de las enfermedades atópicas aprovecha algunos de estos mecanismos de control. Las siguientes formas de tratamiento son algunos ejemplos: disminución de la exposición al antígeno, combinado con inmunoterapia, prevención de la liberación de histamina mediante la administración de cromoglicato sódico, el uso de catecolaminas, como epinefrina e isoproterenol, o de metilxantinas para elevar los niveles de AMPc y disminuir la liberación de mediadores, y el empleo de antihistamínicos para bloquear el efecto de la histamina sobre el órgano blanco.

MECANISMOS EFECTORES DE LA INFLAMACION ALERGICA

Las investigaciones sugieren que mecanismos celulares y moleculares complejos inducen, amplifican y mantienen la inflamación de las vías respiratorias mediada por IgE. Estos mecanismos suelen separarse en los componentes de fase temprana y tardía, y entre las células que participan en los mismos se incluyen las células cebadas, los linfocitos T, los macrófagos, los eosinófilos y los neutrófilos.

Tanto los estudios histológicos como farmacológicos sugieren que la liberación de factores quimiotácticos (v.gr., LTB₄ y FAP) por las células cebadas, debe ser considerada como un mecanismo inductor porque estos factores quimiotácticos son en parte responsables del reclutamiento de células inflamatorias infiltrantes. La liberación de estos factores forma parte de la fisiopatología de las reacciones de fase inmediata y tardía, por lo que une ambas fases.³⁸ Además, las células cebadas, al igual que los linfocitos T_H2, liberan citocinas proinflamatorias como IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 y FEC-GM.

Durante las primeras horas en las que ocurren las reacciones mediadas por IgE en la piel y los pulmones, se acumulan linfocitos T, y existe evidencia directa e indirecta de que ocurre activación de éstos durante las fases tardías. Los linfocitos T son atraídos a los sitios de inflamación mediada por IgE, en donde se activan e inducen cambios fenotípicos en las células endoteliales. Además, se ha demostrado una asociación estrecha entre el número de células T CD4⁺ que existen en las lesiones y el número de eosinófilos activados en las mismas lesiones.³⁹ Como se describió antes, los linfocitos T_H2 producen IL-3 e IL-4, que promueven el crecimiento de células cebadas; IL-5, que facilita el crecimiento y diferenciación de los eosinófilos; y FEC-GM, que actúa en forma sinérgica con la IL-5 y la IL-6.

Los monocitos y los macrófagos son capaces de iniciar y mantener la inflamación mediada por IgE. Los macrófagos alveolares aislados de pacientes asmáticos expresan receptores Fc_ER II y pueden ser estimulados por los alergenos para liberar mediadores.⁴⁰ Además, el líquido del lavado bronquial de enfermos asmáticos que han inhalado un alergeno demuestra un aumento importante en las enzimas secretoras de los macrófagos, y en el número de monocitos dentro de las vías respiratorias; también existen monocitos circulantes con mayor expresión de receptores del complemento. Por lo tanto, los macrófagos broncoalveolares se activan por la exposición de alergenos específicos a través de la unión de la IgE a sus receptores Fc_ER II; a continuación secretan LTB₄, FAP, citocinas y enzimas proteolíticas, los cuales facilitan la formación de un infiltrado inflamatorio en la mucosa bronquial.

Los mecanismos de amplificación que pueden participar después del inicio del proceso inflamatorio mediado por IgE incluyen (1) el reclutamiento y activación de eosinófilos y neutrófilos, (2) la liberación de factores liberadores de histamina por células T y macrófagos, (3) la perpetuación de la inflamación por las células epiteliales, (4) la activación de células endoteliales y fibroblastos, y (5) la actividad hematopoyética de citocinas liberadas por células infiltrantes, que promueve la producción de más precursores de leucocitos, en especial de eosinófilos. Se cree que las proteínas derivadas de los gránulos de los eosinófilos (v.gr., proteína catiónica, neurotoxina y proteína básica principal) tienen un papel importante en el desarrollo de lesiones epiteliales durante la inflamación mediada por IgE.⁴¹ Aún más, las células epiteliales contribuyen a este proceso inflamatorio al liberar productos de la vía de la 15-lipoxigenasa, que promueven la liberación de neuropéptidos y de factores de crecimiento y diferenciación para basófilos y células cebadas.

Alergia y atopia

La alergia se refiere a un trastorno en el que las respuestas inmunológicas ante antígenos ambientales causan inflamación tisular y disfunción orgánica. Las características clínicas de cada enfermedad alérgica reflejan la respuesta inflamatoria mediada inmunológicamente en los órganos o tejidos afectados. La diversidad de expresión de la enfermedad alérgica surge de distintos mecanismos inmunológicos efectores, que evocan patrones específicos de daño tisular. En los casos de alergia mediada por anticuerpos de tipo IgE, los factores secuenciales que determinan la expresión de la enfermedad incluyen exposición a un alergeno (un antígeno capaz de inducir una respuesta alérgica) y sensibilización subsecuente (generación de una respuesta inmunológica), reintroducción del agente sensibilizante y respuesta del órgano blanco. En esta secuencia está implícito el precepto de que un estado clínico de alergia se desarrolla solo en los individuos susceptibles que se enfrentan a antígenos particulares.

En el contexto de la inflamación inducida inmunológicamente por la vía de mediadores de células cebadas-IgE, el término atopia se refiere a un estado genéticamente determinado de producción de anticuerpos IgE dirigidos contra alergenos ambientales. La atopia afecta al 10 a 30 porciento de la población de los Estados Unidos, y la rinitis y el asma alérgicos son las manifestaciones clínicas más comunes. La dermatitis atópica es menos común, y la gastroenteropatía alérgica es rara. Los anticuerpos de IgE pueden también causar enfermedades alérgicas no atópicas, como la anafilaxia, la urticaria y el angioedema. Aunque estos procesos patológicos son causados por anticuerpos IgE, no se asocian con propensión genética ni con la hiperreactividad del órgano blanco que caracteriza a la atopia, ni tienen tampoco predilección por el individuo atópico. Además, la rinitis, el asma, la dermatitis eccematosa, la anafilaxia y la urticaria y angioedema pueden ser todos causados por mecanismos diferentes a los anticuerpos IgE.

DIAGNOSTICO GENERAL Y PRINCIPIOS TERAPEUTICOS

Historia clínica y examen físico

La parte más importante de la evaluación clínica en la enfermedad alérgica posiblemente mediada por IgE es la historia clínica. Esta no solo proporciona información diagnóstica, sino que dirige las pruebas y el tratamiento.

Una vez que se detallan las principales molestias, debe preguntarse sobre otros síntomas de origen alérgico. A pesar de que el paciente puede no atribuir los diversos síntomas alérgicos a una etiología común, con frecuencia existe un complejo sintomático. Debe investigarse la presencia de erupciones cutáneas, cefalea, prurito nasal, estornudos, rinorrea, descarga posnasal, congestión nasal, pólipos, irritación ocular, pérdida de la audición, disnea, tos, sibilancias y sensibilidad a la aspirina. Si el paciente tiene varios de estos síntomas es posible que exista alergia; sin embargo, si existen estornudos, rinorrea y congestión nasl sin prurito nasal o irritación ocular, los síntomas pueden no tener origen alérgico. De igual modo, los síntomas nasales u oculares rara vez son manifestaciones de alergia. Los síntomas alérgicos suelen ocurrir en forma intermitente, e incluso cuando son continuos, se caracterizan por periodos de intensidad variable.

Debido a que la propensión para generar anticuerpos de IgE al exponerse a alergenos está determinada genéticamente, la mayoría de los pacientes alérgicos tienen historia familiar de atopia. Una historia que revela una respuesta clínica positiva al tratamiento previo con antihistamínicos, cromolín, esteroides o inyección de alergenos sugiere una diátesis alérgica. Aún más, la historia de medicamentos recibidos puede sugerir que los síntomas del paciente se deben a un medicamento en particular. Los aerosoles nasales alfa-simpaticomiméticos, la rauwolfia, los anticonceptivos orales, los betabloqueadores, los antidepresivos tricíclicos u otros medicamentos pueden ser la causa principal de obstrucción nasal. Varias fórmulas de betabloqueadores, incluyendo preparaciones oculares tópicas, pueden causar disnea, tos o sibilancias. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) también pueden causar angioedema o tos. Si el médico no pregunta en forma exhaustiva sobre la historia medicamentosa pueden realizarse muchas evaluaciones inútiles.

Una vez que el médico sospecha enfermedad alérgica mediada por IgE, es necesario detallar la historia de alergia para corelacionar los síntomas con el sitio y tiempo de exposición a varios alergenos [ver tabla 2]. Es crucial establecer la severidad y consecuencia funcional de los síntomas, el momento exacto en que aparecen los síntomas durante el año, y las fluctuaciones sintomáticas en relación con áreas geográficas o ambientales específicas (v.gr., graneros, campo, sótanos y fábricas). También es útil investigar sobre la casa, escuela y ambiente laboral del paciente.

Tabla 2 Alergenos inhalados que producen rinitis, conjuntivitis y asma

Pólenes (pasto, árboles, hierbas) Acaros del polvo(Dermatophagoides) Proteínas animales (de gato, perro, caballo, cobayos, gerbos y ratas) Esporas de moho(Alternaria, Aspergillus, Penicillum y Cladosporium) Piretrum y piretroides Compuestos orgánicos de alto peso molecular derivados de plantas, bacterias e insectos Químicos inorgánicos y orgánicos de bajo peso molecular

Los granos de polen ricos en proteína (los gametos masculinos de las plantas) se encuentran entre los alergenos estacionales más importantes.¹ En general, para que el polen sea alergénico debe ser antigénico, debe producirse en grandes cantidades por una planta y diseminarse por el viento. En los Estados Unidos la mayoría de los árboles y pastos, así como ciertas hierbas, producen gran cantidad de polen muy alergénico. La ocurrencia estacional de estos pólenes varía con la localización geográfica y explica la periodicidad de los síntomas alérgicos. Los insectos contribuyen a la transferencia de pólenes entre las plantas que florean, y estas plantas no son alergenos principales. La vara de oro, que popularmente se considera como la causa de la fiebre del heno, tiene poco significado clínico porque su polen cae rápidamente en el piso. Por el contrario, la ambrosía, que poliniza en la misma época del año que la vara de oro, tiene un polen abundante, pequeño y ligero que se dispersa con el viento, siento por tanto un alergeno importante.

Ciertos hongos, principalmente Alternaria, Aspergillus, Cladosporium y Penicillum, son los más alergénicos.⁴² Pueden colonizar muchos hábitats y producir esporas en forma prolífica. Aunque estos alergenos pueden causar síntomas perennes, ciertos climas (cálido y húmedo seguido de airoso) aumentan el número de esporas en el aire, por lo que en los individuos susceptibles existe fluctuación de los síntomas con las estaciones. Del mismo modo, ciertos habitats, como los sótanos húmedos, las áreas de almacenamiento de comida y las zonas de elaboración de composta, constituyen un ambiente óptimo para la producción de esporas.

La excreta de los ácaros del polvo (Dermatophagoides) son los principales alergenos en el polvo doméstico.⁴² Debido a que una fuente importante de ácaros del polvo es la caspa humana, estos organismos son muy comunes en la ropa de cama. Los pacientes sensibles al ácaro del polvo tienen síntomas perennes que se exacerban cuando el ácaro prolifera como resultado del mayor calor y humedad dentro de los hogares, y cuando el polvo se aerosoliza durante la limpieza de la casa y la preparación de las camas.

Otra fuente de alergenos perennes dentro de la casa son las proteínas séricas que se encuentran en la orina o piel de las mascotas, que pasan con facilidad a los muebles, camas y tapetes.⁴² Aunque los gatos y perros son las mascotas más involucradas, muchos otros animales, incluyendo hamsters, conejos y ratones, suelen ser los culpables. En forma semejante, ciertos individuos con ocupación específica, como los veterinarios, granjeros, rancheros y trabajadores de laboratorio, pueden exponerse a gran cantidad de alergenos de origen animal. En el paciente alérgico siempre debe sospecharse sensibilidad a los animales. Debido a lazo emocionales, los pacientes pueden subestimar este tipo de exposición. Es posible que un paciente con alergia por inhalación que comienza a recaer después de un buen control farmacológico viva en una casa en la que se introdujo recientemente una mascota.

Al evaluar al paciente con enfermedad alérgica mediada por IgE probable o comprobada, debe ponerse especial atención en la piel, los ojos, la nariz, la faringe y el tórax. Las lesiones de la piel de dermatitis atópica son variables y consisten en parches eritematosos, pápulas, vesículas, descamación, formación de costras, liquenificación o combinación de estas lesiones. La distribución de las lesiones varía con la edad del paciente. En adolescentes y adultos la dermatitis atópica tiende a ser pruriginosa, eritematosa, papular, con parches que descaman en la frente, áreas perioritales, cuello, zonas antecubital y poplítea, y manos. La rinoconjuntivitis alérgica se caracteriza por eritema y edema bilateral de la conjuntiva, epífora acuosa ocular y, en ocasiones, edema periorbitario con una coloración azulosa alrededor de los ojos. El examen de la cavidad nasal en los estados agudos de rinitis alérgica demuestra una mucosa pálida y húmeda. Con frecuencia existe secreción nasal acuosa y clara, los cornetes edematosos pueden ocluir por completo los orificios nasales (causando respiración oral) y pueden encontrarse pólipos nasales. La obstrucción nasal de la rinitis alérgica puede acompañarse de acúmulo de líquido en el oído medio. Dependiendo de la gravedad del episodio, el examen torácico en un paciente asmático puede ser normal o demostrar el uso de los músculos accesorios de la respiración, sibilancias inspiratorias y espiratorias difusas, prolongación de la fase espiratoria de la respiración y cianosis. En circunstancias extremas el paciente asmático puede parecer somnoliento y el tórax encontrarse silencioso.

Estudios in vivo e in vitro de IgE

Tanto los estudios in vivo como in vitro pueden ser útiles para evaluar un paciente con enfermedad atópica. Entre los estudios in vivo se encuentran las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata, que constituyen una manera conveniente, económica, segura y rápida de identificar a la IgE específica a un alergeno.⁴³ Para que la prueba sea confiable el sujeto no debe estar recibiendo antihistamínicos (astemizol y otros agentes de acción prolongada que pueden alterar los resultados de las pruebas cutáneas durante seis a ocho semanas después de suspender el tratamiento), el sujeto no debe tener una respuesta de dermografismo en la piel, no debe ser tan sensible a un alergeno específico que exista riesgo importante de inducir anafilaxia, y la piel en la que se apliquen los alergenos debe ser sana.

Las pruebas de pinchazo e intradérmicas son las más empleadas [ver figura 7]. En la prueba de pinchazo, se aplica en la piel una sola gota de alergeno en solución (extracto concentrado de alergeno, típicamente en concentración de 20,000 a 100,000 unidades de alergia [UA]/ml, 1:10 peso en volumen [p/v], o 20,000 unidades de nirtrógeno proteico [UNP]/ml), produciendo un piquete suave con una aguja. Veinte minutos después se mide el tamaño de la roncha inducida por histamina en un grado de 1 a 4+ y se compara con otras ronchas en sitios control positivos (histamina) y negativos (solución salina). El componente eritematoso de la respuesta cutánea al alergeno es un reflejo axónico evanescente que no se considera importante para medir la reacción en la mayoría de los sistemas. Si se sospecha que un paciente tiene una diátesis atópica pero no tiene una respuesta positiva a la prueba del pinchazo, debe realizarse una prueba intradérmica con una dilución 1:10 o 1:100 del extracto concentrado de alergeno. Los sitios control y el sistema de clasificación usados en las pruebas intradérmicas son idénticos a los de las pruebas de pinchazo.

Figura 7

Métodos de pruebas cutáneas

La interpretación del resultado de una prueba cutánea realizada en forma adecuada requiere de un conocimiento integral de la historia clínica y datos físicos del paciente. Una prueba cutánea positiva solo demuestra que existe un anticuerpo IgE dirigido contra un antígeno determinado, no que el sujeto tenga una enfermedad alérgica o que una persona atópica haya tenido alguna vez una reacción clínicamente significativa al alergeno. La incriminación de un alergeno en la patogenia de una diatesis alérgica requiere de la integración de los datos clínicos y las pruebas. En el caso de los antígenos inhalados, una prueba cutánea positiva y una historia que sugiere sensibilidad clínica incriminan en forma intensa al antígeno. Por el contrario, una prueba cutánea negativa y la ausencia de historia de sensibilidad clínica excluyen al alergeno como clínicamente relevante. Si no existe antecedente de sensibilidad clínica al alergeno pero la prueba cutánea es positiva, el paciente debe ser revalorado durante la exposición natural al alergeno. Si no ocurren síntomas, la prueba cutánea positiva del paciente debe considerarse como indicativa de que posteriormente puede desarrollarse una enfermedad inducida por el alergeno.

La IgE sérica suele medirse por radioinmunoensayo en fase sólida no competitivo y expresarse en unidades internacionales por mililitro (1 UI= 2.4 ng).⁴⁴ Las concentraciones de IgE varían con la edad, sexo, historia familiar de enfermedad alérgica y presencia de alergia. La concentración promedio de IgE es mayor en los individuos atópicos que no atópicos, pero estos valores se traslapan entre sí.

Más importante clínicamente que la cuantificación de la concentración total de IgE en el suero es la medición in vitro de IgE alergeno específica. Esta prueba es útil en pacientes que no pueden someterse a pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata, porque han estado tomando antihistamínicos de larga acción o tienen dermatisis extensa, dermografismo o riesgo de anafilaxia. Los ensayos son modificaciones del radioinmunoensayo de fase sólida no competitivo, la prueba radioalergosorbente (RAST) o una variante de RAST es la más empleada⁴⁵ [ver figura 8]. En este ensayo se incuba una matriz sólida que posee el antígeno con el suero del paciente para permitir la unión de IgE específica. Después del lavado, el complejo alergeno de fase sólida-anticuerpo se incuba con anticuerpo anti-humano IgE radiomarcado y se lava de nuevo. La cantidad medida de radioactividad unida a la matriz sólida es proporcional a la cantidad de IgE alergeno específica en el suero. Al comparar el valor con estándares conocidos puede determinarse la cantidad de IgE alergeno específica.

Figura 8

Prueba radioalergosorbente.

Los resultados de la prueba RAST correlacionan bien con los de una variante de las pruebas in vivo de provocación para alergias, incluyendo pruebas cutáneas y estímulos nasales o bronquiales, y de pruebas in vitro para liberación de histamina inducida por alergenos. Sin embargo, la prueba RAST es menos sensible que las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata. Como los resultados de las pruebas cutáneas in vivo, los de RAST deben interpretarse en el contexto de la historia y examen físico del paciente.

Principios terapéuticos

Existen tres principios del tratamiento de la enfermedad alérgica mediada por IgE: evitar el alergeno, farmacoterapia e inmunoterapia (inyección del alergeno). Debido a que el desarrollo de la enfermedad alérgica mediada por IgE requiere de la interacción entre el alergeno y el anticuerpo, el primer objetivo del manejo de la alergia es evitar al alergeno [ver tabla 3]. Un individuo que manifiesta sensibilidad tipo IgE a un alimento o medicamento determinado no debe recibirlo. De igual modo, para el manejo óptimo, deben eliminarse del ambiente doméstico del individuo los animales que causen los síntomas alérgicos. Las personas sensibles al ácaro del polvo pueden disminuir su exposición usando ropa de cama de material sintético y fundas plásticas con cierre para las almohadas, colchón y box spring, manteniendo una humedad interior de 50 porciento o menos y una temperatura ambiente menor de 68°F, y eliminando los muebles tapizados y las cortinas de la habitación. Para eliminar la exposición a las esporas, el paciente debe evitar entrar a graneros, podar pasto y rastrillar hojas. Las áreas húmeras de la casa, en especial el sótano, deben contar con equipo deshumidificante. Para prevenir el crecimiento de moho los filtros de deshumidificación deben cambiarse o limpiarse con regularidad. Es prácticamente imposible evitar otros antígenos inhalados, como pasto, árboles y pólenes. Sin embargo, los equipos de aire acondicionado y los sistemas de filtración de aire pueden disminuir la carga de alergenos aéreos.⁴⁶

Tabla 3 Control ambiental para el tratamiento de la alergia

Medidas generales Eliminar irritantes del hogar, especialmente humo de cigarro Mantener una humedad relativa de 50% o menos usando aire acondicionado y dehumidificadores Medidas específicas Pólenes: usar aire acondicionado y mantener las ventanas de la casa y auto cerradas, durante    la sesión de mayor polinización evitar las actividades al exterior Mohos: los mohos externos pueden eliminarse manteniendo las ventanas cerradas, usar extractores en el baño y cocina para mantener la humedad en 50% o menos Acaros del polvo: cubrir colchones, box spring y almohadas con cubiertas impermeables, toda la ropa de cama debe lavarse con agua caliente (>130°F) una vez por semana, usar almohadas sintéticas. Si es posible eliminar tapetes y mantener la humedad al 50% o menor Plumas: remplazar las almohadas de pluma por de Dacron (lavable) y lavarlas en forma regular Mascotas: sacar a la mascota de la casa, si el paciente no está de acuerdo, evitar que ésta entre a la recámara. Además, para disminuir la liberación de antígenos la mascota debe bañarse una vez por semana

El segundo aspecto del tratamiento de la alergia es la famacoterapia sistémica y local para controlar los síntomas alérgicos. El tratamiento consiste en administrar epinefrina, broncodilatadores, antihistamínicos, descongestivos, esteroides, cromoglicato, nedocromil o una combinación de estos agentes. Las intervenciones farmacológicas para manifestaciones específicas de la enfermedad alérgica se detallan más adelante.

La inmunoterapia con el alergeno, en la que se inyectan por vía subcutánea dosis progresivas del alergeno, es el tercer aspecto del manejo, y está diseñada para prevenir los síntomas alérgicos que ocurren en el individuo sensibilizado al exponerse al alergeno. Aunque esta técnica se introdujo por primera vez por Noon en 1911 como tratamiento para la rinitis inducida por polen, solo en los últimos 35 años los estudios doble ciego han validado la eficacia de la inmunoterapia convencional en dosis altas para el tratamiento de la rinitis y el asma causado por alergenos inhalados específicos.⁴⁷ La inmunoterapia convencional con dosis altas incluye el uso de varios esquemas de inmunización, con el objetivo de alcanzar una dosis de mantenimiento (0.1 a 0.5 ml de una dilución de 1:10 o 1:100 de la mayoría de los extractos de alergeno) que se repite cada tres a cinco semanas durante varios años.

Deben recibir inmunoterapia los pacientes con enfermedad importante causada por alergenos inhalados (polen, esporas de hongos, ácaros del polvo o descamación de animales bien definidos) y que no se controlan en forma adecuada por la modificación ambiental y la farmacoterapia. Además, está indicada la inmunoterapia para los pacientes con anafilaxia por picadura de insectos (ver adelante), aunque debe usarse veneno del insecto y no el extracto de todo el organismo.^48,49 Los pacientes con asma inducida por alergenos del aire mal controlada no deben recibir inmunoterapia con alergenos porque el riesgo de efectos adversos es mayor en estos pacientes. Además, aunque ciertos alimentos, químicos, medicamentos y sustancias ambientales poco usuales pueden causar alergia mediada por IgE, la sensibilidad a estos agentes no debe tratarse con inmunoterapia.

Existen varias otras técnicas de inmunoterapia alergénica, incluyendo pruebas y tratamiento cutáneo progresivo (método de Rinkel), provocación subcutánea y neutralización, y provocación sublingual.⁵⁰ Sin embargo, estas técnicas no han sido validades por estudios controlados estrictos.

RINITIS ALERGICA

La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria modulada por IgE que afecta las mucosas nasales. Los síntomas suelen comenzar en la niñez o al principio de la vida adulta, pero pueden aparecer a cualquier edad. A menudo ocurre en forma estacional, cuando el polen entra en contacto con las mucosas respiratorias, pero también se puede presentar de manera persistente [ver tabla 2]. Las interacciones específicas entre el antígeno y la IgE ocurren sobre la superficie de las células cebadas submucosas, dando lugar a la liberación de mediadores y a la producción de síntomas.⁵¹

Manifestaciones clínicas

Los síntomas leves de rinitis alérgica incluyen prurito nasal, rinorrea y estornudos; síntomas más severos comprenden paroxismos violentos de estornudos y obstrucción total del flujo aéreo causado por cantidades abundantes de moco.⁵² Otros síntomas son epífora y ardor ocular, irritabilidad, fatiga, letargo y anorexia. Estos síntomas pueden exacerbarse por irritantes inespecíficos como el humo del cigarro, los aerosoles, los aromas fuertes, los perfumes y los insecticidas. La sinusitis infecciosa o inflamatoria agregada causa cefalea maxilofrontal, descarga posnasal y obstrucción nasal persistente. En ocasiones puede demostrarse afección obstructiva leve de las vías respiratorias inferiores sin síntomas clínicos evidentes de asma bronquial.

Los datos al examen físico nasal incluyen membranas mucosas azulosas y pálidas, cornetes edematosos cubiertos con secreciones claras y delgadas, ojeras y respiración por la boca debido a la obstrucción nasal. Algunos pacientes presentan mucosa nasal eritematosa. Los pólipos nasales son raros en la rinitis no complicada. Se puede observar epífora, congestión escleral y conjuntival, edema periorbitario y retracción de la membrana timpánica. El crecimiento de amígdalas, adenoides y ganglios linfáticos cervicales no es típico de afección alérgica y su presencia indica infección agregada u otra enfermedad.

Diagnóstico

El diagnóstico de rinitis alérgica depende de la obtención de una historia clínica cuidadosa que incluya la identificación de antecedentes familiares de atopia, y de IgE dirigida contra el alergeno responsable.^43,53 Deben observarse los patrones estacionales de los síntomas y compararse con la presencia coincidental de polen local. La determinación de IgE específica contra varios alergenos suele documentarse mediante pruebas cutáneas o por RAST. La prueba cutánea intradérmica o por punción o raspado directo, utilizando los alergenos apropiados, es la prueba más rápida y barata disponible en la actualidad.^44,54 Sin embargo, en algunos pacientes (v.gr., aquellos con eccema extenso, dermografismo notable o aquellos que reciben medicamentos que pueden interferir con la reactividad cutánea) resulta más útil la prueba RAST in vitro.^44,45

En la sangre periférica y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica y no alérgica pueden encontrarse cantidades normales o aumentadas de eosinófilos, lo que proporciona escasa información diagnóstica. A menudo el examen de las secreciones nasales en busca de eosinófilos es más útil que el examen en sangre periférica. Pueden obtenerse frotis nasales positivos (más de 20 porciento de eosinófilos) en aproximadamente 50 porciento de los pacientes con rinitis alérgica demostrada pero también, aunque rara vez, en personas normales o en aquellas con rinitis no alérgica.⁵⁶ La presencia de numerosos neutrófilos en el frotis nasal indica infección. El nivel sérico total de IgE se eleva en sólo 30 a 40 porciento de los pacientes con rinitis alérgica. Las radiografías de senos paranasales suelen ser normales en pacientes con rinitis alérgica a menos de que exista sinusitis infecciosa agregada.

En el diagnóstico diferencial de la rinitis alérgica estacional deben considerarse las infecciones virales de las vías respiratorias superiores, el uso excesivo de gotas y aerosoles nasales, el uso de medicamentos específicos como anticonceptivos orales, derivados de la reserpina, betabloqueadores (v.gr., propranolol), inhibidores de la ECA (v.gr., captopril), hidralacina, ácido acetilsalicílico y otros AINE, y la rinitis con relación hormonal que ocurre en forma premenstrual o durante el embarazo. Las manifestaciones de la infección de las vías respiratorias superiores duran menos de una semana y comprenden fiebre, dolor y la presencia de neutrófilos en las secreciones.⁵⁷

Los procesos que deben descartarse en los casos de rinitis alérgica persistente incluyen alteraciones nasales estructurales, como desviación del tabique, y trastornos endócrinos como hipotiroidismo, mastocitosis nasal o rinitis persistente no alérgica de causa desconocida (rinitis vasomotora). Por lo general las alteraciones estructurales pueden diferenciarse mediante la exploración física; la mastocitosis se detecta por el examen de una muestra de biopsia de la mucosa nasal. Los síntomas de la rinitis persistente de causa desconocida suelen ocurrir cuando hay cambios en la temperatura o la humedad o cuando el paciente se expone a irritantes o contaminantes.⁵⁷

Tratamiento

En el tratamiento de la rinitis alérgica se utilizan tres estrategias: evitar los alergenos responsables, el uso de antihistamínicos y otros fármacos y la administración de inmunoterapia alergeno-específica.^52,57,58

Aunque no suele ser posible evitar por completo los alergenos, las medidas tendientes a reducir la exposición suelen brindar cierto alivio [ver tabla 3]. La exposición al polvo puede disminuirse mediante el uso de cubiertas a prueba de polvo sobre cojines, colchones, etc. El evitar las actividades al aire libre durante la época de pólenes puede reducir la exposición a estos alergenos. Los pacientes sensibles a las esporas del moho deben evitar el contacto con el heno y no deben barrer hojas o segar pastos. A menudo son útiles el aire acondicionado y los filtros electrostáticos. Debe promoverse la eliminación de muchos irritantes inespecíficos que exacerban los síntomas (v. gr., tabaquismo, contaminación, polvos).⁴⁶

El uso racional de medicamentos puede eliminar la mayor parte de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Los medicamentos utilizados con más frecuencia son los antihistamínicos, que bloquean los receptores H₁. Estos agentes controlan con eficacia los síntomas agudos, como prurito basal y estornudos. La terfenadina, antihistamínico de acción prolongada con escaso o nulo efecto sedante, se administra por vía oral en dosis de 60 mg dos veces al día. El astemizol y la loratadina son otros dos antihistamínicos de acción prolongada y no sedantes que se administran por vía oral en dosis de 10 mg una vez al día. Pueden ocurrir arritmias potencialmente graves (taquicardia ventricular de la variante llamada oscilante o helicoidal) por los cambios farmacocinéticos en la depuración de la terfenadina o el astemizol cuando se administran junto con antibióticos macrólidos (v.gr., eritromicina, troleandomicina, claritromicina y azitromicina), ketoconazol e itraconazol.

El tratamiento antihistamínico aislado a menudo es insuficiente, en especial para la congestión nasal.^58,59 En estos casos se recomienda la administración oral de fármacos simpaticomiméticos, incluyendo fenilpropanolamina e hidrocloruro de seudoefedrina. Debe tenerse precaución cuando se prescriben agentes simpaticomiméticos a pacientes con enfermedad cardiovascular porque estos agentes pueden causar elevación de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. El sulfato de seudoefedrina, simpaticomimético de duración prolongada, puede ser útil en dosis de 120 mg dos veces al día. También existen preparaciones que contienen combinaciones de antihistamínicos y descongestivos.

Si después de evitar los alegenos y de utilizar antihistamínicos y descongestivos no disminuyen los síntomas, se recomienda la aplicación intranasal de solución de cromoglicato de sodio al cuatro porciento, que impide la liberación de mediadores de las células cebadas o esteroides tópicos (dipropionato de beclometasona, acetado de flunisolida, budesonida o acetónido de triamcinolona). La dosis de cromoglicato de sodio suele ser de una inhalación en cada narina tres o cuatro veces al día. Los esteroides a menudo se administran en dosis de dos inhalaciones en cada narina dos o tres veces al día. Al controlar los síntomas la dosis puede disminuirse a una dosis diaria. Por lo general, la mejoría clínica es aparente en término de varios días, pero puede ocurrir hasta a las dos semanas. Estas preparaciones de esteroides no suprimen la producción suprarrenal de esteroides en adultos y no causan los efectos colaterales relacionados con la administración sistémica de los mismos. La irritación nasal local es el principal efecto colateral de los esteroides intranasales, y alrededor del 10 porciento de los pacientes estornudan o sufren cierto ardor o irritación después de su aplicación. Los esteroides sistémicos rara vez están indicados; sin embargo, en casos muy severos su uso por periodos cortos (hasta una semana) puede disminuir los síntomas de manera notable.⁵⁷

Los pacientes con rinitis alérgica que no logran mejoría clínica satisfactoria con el control ambiental y el tratamiento farmacológico sintomático pueden tratarse con inmunoterapia alergeno-específica (ver antes). Los extractos de alergenos específicos se inyectan por vía subcutánea, por lo general a intervalos semanales. Al principio se administran dosis pequeñas, que se van aumentando de manera gradual hasta alcanzar el nivel de mantenimiento. En la mayoría de los casos, después de seis meses a un año de inmunoterapia, llega a ser aparente la disminución en los síntomas y en la necesidad de administrar medicamentos; la eficacia máxima se alcanza en dos a tres años. En estudios controlados, doble ciego, la inmunoterapia ha demostrado ser eficaz para la rinitis alérgica causada por pólenes de árboles, pastos y ambrosía. La eficacia también se ha correlacionado con la dosis total administrada, pero pueden ocurrir recaídas incluso después de suspender el tratamiento de mantenimiento de tres a cinco años de duración. Los resultados son específicos para los alergenos particulares empleados en el tratamiento.⁴⁷

Los pacientes que reciben inmunoterapia sufren varios cambios inmunológicos que incluyen alteraciones en las respuestas inmunes celulares y humorales contra los alergenos.⁶² Estos cambios son los siguientes:

1. Aumento en los anticuerpos IgG específicos a alergenos.

2. Disminución de la elevación estacional de la IgE específica a alergenos.

3. Desarrollo de anticuerpos anti-idiotípicos contra IgE específica a alergenos.

4. Menos liberación de histamina de basófilos en algunos pacientes alérgicos.

5. Reducción de la proliferación de linfocitos y de la producción de linfocina en respuesta a alergenos inmunizantes.

6. Desarrollo de células T supresoras específicas a alergenos.

El desarrollo de una respuesta de IgG específica es el único cambio inmunológico que se correlaciona en forma constante con la eficacia clínica de la inmunoterapia.

Se desconocen los mecanismos que producen estos cambios; sin embargo, se han propuestos varios mecanismos diferentes y se están realizando estudios en animales de experimentación y en pacientes para probar su validez. Los mecanismos propuestos incluyen los siguientes:

1. Desarrollo de los llamados anticuerpos bloqueadores de IgG, es decir, anticuerpos IgG que unen el alergeno y evitan que se fijen a la IgE.

2. Inducción de tolerancia en las células B productoras de IgE.

3. Alteración de las células T cooperadoras específicas a alergenos.

4. Inducción de factores supresores específicos a isotipos o a alergenos, o de células T supresoras.

5. Regulación de la producción de IgE específica mediante anticuerpos anti-idiotipo.

6. Menor reactividad de células que liberan mediadores.

CONJUNTIVITIS ALERGICA

La conjuntivitis alérgica es el trastorno ocular más común que se observa en la práctica de la alergia. Representa el análogo ocular de la rinitis alérgica: también se produce por una respuesta de células cebadas y basófilos modulada por IgE. Como resultado de la interacción IgE-alergeno sobre la superficie de las células cebadas en las conjutivas, se liberan histamina y otros mediadores. Los pacientes con conjuntivitis alérgica aguda presentan mayor cantidad de IgE en sus lágrimas y aumento en el número de eosinófilos en los raspados oculares. Una consecuencia de la interacción IgE-alergeno es el edema y vasodilatación conjuntival local.⁶³

Manifestaciones clínicas

El prurito es siempre una manifestación sobresaliente en los pacientes con conjuntivitis alérgica. Ambos ojos suelen estar afectados, pero puede ser un sólo ojo cuando la causa es la contaminación manual por alergenos como alimentos y pelo de animales. Las conjuntivas se ven inyectadas y edematosas. En casos severos los ojos pueden estar ocluidos por la tumefacción. La conjuntivitis alérgica rara vez ocurre sin rinitis alérgica, aunque los síntomas oculares pueden ser más intensos que los nasales. Es poco probable que la afección sea una conjuntivitis alérgica si no existen síntomas ni signos de rinitis alérgica.

Diagnóstico

El diagnóstico de conjuntivitis alérgica se basa en el interrogatorio y la exploración física. Los síntomas por lo general ocurren en forma estacional y se acompañan de antecedentes familiares o personales de atopia. Las pruebas cutáneas pueden confirmar los alergenos estacionales sospechados. La tinción de Hansel de las secreciones conjuntivales suele revelar numerosos eosinófilos. El diagnóstico diferencial incluye otras formas de conjuntivitis aguda, en particular las de etiología viral, formas específicas de conjuntivitis bacteriana, dermatitis por contacto por instilación de fármacos o por irritantes ambientales, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral.⁶³

Tratamiento

El tratamiento de la conjuntivitis alérgica es similar al de la rinitis y otras enfermedades alérgicas: evitar el alergeno, medicamentos y, si es necesario, inmunoterapia. Cuando la conjuntivitis alérgica se asocia con afección alérgica respiratoria, el tratamiento debe enfocarse al problema respiratorio.

Evitar los alergenos del aire es difícil; sin embargo, a menudo puede lograrse el tratamiento eficaz de las manifestaciones con medicamentos tópicos como vasoconstrictores, antihistamínicos, cromoglicato de sodio al cuatro porciento (solución oftálmica) y esteroides. Muchas preparaciones utilizadas en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica están compuestas de un antihistamínico y un vasocontrictor. Cuando es necesario, la dosis habitual es de dos gotas en cada ojo cada tres a cuatro horas. Cuando esta combinación no es eficaz, debe probarse el cromoglicato de sodio oftálmico antes de los esteroides. El tratamiento con esteroides debe limitarse a un periodo de una semana. Cuando se requiere tratamiento más prolongado debe medirse la presión intraocular antes de comenzar el tratamiento y posteriormente cada tres a cuatro semanas. La medrisona, un esteroide eficaz, se absorbe poco, por lo que es menos probable que produzca cambios en la presión intraocular que los esteroides que se absorben con más facilidad. La dosis es de una gota de solución al cuatro por ciento en cada ojo cuatro veces al día. Antes de prescribir esteroides tópicos debe descartarse la conjuntivitis por herpes simple porque éstos exacerbarán y diseminarán la infección. La hiperemia y conjuntivitis infiltrativa que se asocia con una erupción vesicular típica a lo largo de la distribución del dermatoma de la rama oftálmica del nervio trigémino son características del herpes zoster. Si no puede hacerse diagnóstico de conjuntivitis alérgica con certeza, puede ser necesaria la consulta oftalmológica antes de iniciar tratamiento específico.

No existen estudios controlados, doble ciego, sobre inmunoterapia en pacientes con conjuntivitis alérgica. Sin embargo, se considera que la inmunoterapia para la afección respiratoria alérgica asociada alivia a menudo los síntomas oculares.

ASMA

El asma es un síndrome clínico caracterizado por hiperreactividad del árbol bronquial a alergenos, irritantes, sustancias ingeridas, ejercicio, infecciones y broncoconstrictorores químicos inespecíficos. Los síntomas del asma son muy variables e incluyen falta de aire, opresión torácica, sibilancias, tos y esputo con eosinófilos, que pueden resolverse en forma espontánea o con tratamiento. Un componente celular y el espectro de mediadores de la inflamación en las vías respiratorias constituyen el centro de la patogenia en la diátesis asmática.⁶⁴ La patogenia y tratamiento del asma se revisan con màs detalle en otra parte de la obra . En esta sección se analizará el punto de vista de la alergia.

Asma alérgica

El asma alérgica (también denominada asma atópica o extrínseca) se desarrolla en etapas tempranas de la vida. Suelen coexistir otras manifestaciones de atopia, como rinoconjuntivitis alérgica y dermatisis atópica, así como historia familiar de atopia. Los episodios asmáticos ocurren al exponerse a alergenos relevantes. Las pruebas de hipersensibilidad cutánea inmediata muestran reacciones de roncha y eritema hacia los alergenos causales, y la concentración sérica de IgE casi siempre está elevada. Bajo condiciones controladas de laboratorio, la inhalación de los alergenos relevantes por un paciente con asma alérgica (broncoprovocación con alergeno) causa obstrucción aguda de las vías respiratorias (la respuesta temprana), que se recupera con o sin broncodilatadores. Esta secuencia suele ser seguida de una segunda respuesta broncoespástica cuatro a ocho horas después (la respuesta tardía). Los resultados del lavado broncoalveolar, la biopsia de vías aéreas, o ambos, han demostrado que la respuesta tardía se acompaña de inflamación celular y humoral. Clínicamente, la respuesta tardía tiende a ser difícil de tratar. En el laboratorio puede atenuarse por el tratamiento previo con agentes antinflamatorios.⁶⁵

Existen cuatro modalidades de tratamiento para el asma alérgica: educación del paciente, control ambiental, farmacoterapia e inmunoterapia con alergenos. Los objetivos del manejo eficaz incluyen alentar al paciente a mantener un grado de actividad normal, maximizar la función pulmonar medida por espirometría y evitar síntomas crónicos molestos, exacerbaciones repetidas y efectos adversos del tratamiento.

Una vez que se han identificado los alergenos ofensores por la historia y la medición in vivo o in vitro de niveles específicos de IgE, la primera opción terapéutica es reducir la exposición al alergeno⁴⁶ [ver tabla 3]. Otra opción importante es la farmacoterapia. Como lo describió un grupo de expertos del National Heart, Lung and Blood Institute de los EUA, la farmacoterapia del asma es un reto dinámico que debe siempre individualizarse.⁶⁶

El asma episódica leve, que se caracteriza por exacerbaciones ocasionales de la enfermedad y periodos prolongados asintomáticos asociados con función pulmonar normal, puede tratarse con un agonista beta-adrenérgico inhalado (v.gr., albuterol, metaproterenol o pirbuterol) según se requiera. Es indispensable enseñar al paciente a emplearlo en forma adecuada. Para los pacientes con mala coordinación mano-pulmón, el uso de un aditamento de espacio puede optimizar la administración del fármaco.

El asma moderada se caracteriza por síntomas frecuentes, en especial durante la noche, y por deterioro crónico en la espirometría, lo que implica que existe inflamación importante de las vías aéreas. Por lo tanto, el tratamiento consiste en el uso regular de un agente antinflamatorio inhalado, como un esteroide, nedocromil o cromoglicato. De estos agentes, los esteroides son los más eficaces. Dependiendo de las circunstancias clínicas, debe administrarse un agonista beta-adrenérgico en forma regular o por razón necesaria. Si los síntomas nocturnos constituyen un problema, puede agregarse una preparación de teofilina de larga acción (teofilina anhidrosa en preparación estable o tabletas o cápsulas de acción prolongada) o un agonista beta-adrenérgico inhalado (v.gr., salmeterol).

El asma grave se caracteriza por respuesta inadecuada a los esteroides inhalados y a los broncodilatadores. El tratamiento es el mismo que para el asma moderado pero debe incluir también esteroides sistémicos. Algunos pacientes requieren solo administración breve de esteroides, mientras que otros los requieren en forma diaria, o por lo menos cada tercer día. Debido a la toxicidad causada por el tratamiento prolongado con los esteroides sistémicos, debe considerarse el uso de medicamentos ahorradores de esteroides, como metotrexate, oro y ciclosporina. Es indispensable para los pacientes con asma severo a moderado que participen en el manejo de su enfermedad. Por ejemplo, la autovigilancia del paciente por medio de la medición de la velocidad máxima de flujo espiratorio (VMFE) medida cada mañana y cada tarde puede ser la manera más útil para realizar ajustes terapéuticos.⁶⁷

La inmunoterapia puede ser útil en el tratamiento de algunos pacientes con asma alérgico causado o agravado por ciertos pólenes (ambrosía y pasto), esporas de hongos (Alternaria), ácaros del polvo doméstico o animales (gatos).⁶⁸ Este tipo de tratamiento está indicado para pacientes en los que se demuestran anticuerpos IgE específicos y alergia clínica al alergeno, y que tienen una respuesta inadecuada a las medidas de control ambiental y a la farmacoterapia. Debido al mayor riesgo de una reacción fatal, el asma mal controlado constituye una contraindicación absoluta para la inmunoterapia.⁴⁷

Asma por sensibilidad a la aspirina

La noción de que pueden ocurrir ataques agudos de asma después de la ingestión de aspirina data de principios de este siglo.⁶⁹ Desde enconces, los clínicos han reconocido que la sensibilidad a la aspirina es una característica de pacientes con asma que sufren ritnitis vasomotora, sinusitis, poliposis nasal o una combinación de estos trastornos. En 1967, Samter y Beers sugirieron por vez primera que la triada de asma, poliposis nasal y sensibilidad a la aspirina y compuestos relacionados es la manifestación clínica de una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias superiores e inferiores.⁷⁰

La prevalencia de este síndrome entre los pacientes asmáticos es de dos a tres porciento, con una tasa más alta en pacientes con asma severo.⁷¹ El paciente típico con el síndrome clásico de Samter es un individuo de edad media que tiene rinitis vasomotora (con o sin sinusitis, pólipos nasales o ambos), asma perenne, eosinofilia en sangre, secreciones respiratorias o en ambos sitios, un resultado negativo en la prueba cutánea de hipersensibilidad, e intolerancia a la aspirina y compuestos relacionados (AINE), pero no al salicilato de sodio, a los ésteres de ácido salicílico y al salicilato de colina. Existe controversia sobre si los pacientes con asma por sensibilidad a la aspirina también son más sensibles al colorante amarillo tartracina que el resto de la población.

El inicio de una reacción inducida por aspirina suele ocurrir 30 minutos después de la ingestión y, además de asma, puede producir rinorrea y estrés gastrointestinal. El inicio del asma, que es una característica clínica del síndrome clásico de Samter, ocurre con más frecuencia después de que han existido síntomas de las vías respiratorias altas por algún tiempo. La intolerancia a la aspirina y a los compuestos relacionados suele detectarse cuando la rinosinusitis y el asma están bien establecidos. Sin embago, estas manifestaciones no siempre ocurren en forma secuencial. En ocasiones dos o tres características clínicas se presentan en forma simultánea o durante varias semanas.

El diagnóstico de asma sensible a la aspirina se establece con facilidad por historia y examen físico. El tratamiento del síndrome incluye evitar irritantes respiratorios, aspirina y AINE, y administrar farmacoterapia para controlar la rinosinusitis y el asma. Debido a que los pacientes sensibles a la aspirina pueden tolerar acetaminofén, puede usarse este agente para la analgesia leve. Si es necesario administrar aspirina o un compuesto relacionado como parte de otro tratamiento médico, puede realizarse desensibilización.⁷²

Asma ocupacional

El asma ocupacional se define como una obstrucción asintomática e intermitente de la vía respiratoria, con respuesta exagerada inducida por una sustancia especifica del lugar de trabajo.⁷³ En el siglo IV A.C., Hipócrates describió el asma en jinetes, pescadores, sastres y trabajadores del metal. El asma ocupacional puede surgir por mecanismos mediados por IgE o por sensibilidad no inmunológica. Este trastorno es diferente de la hiperrespuesta de las vías respiratorias que surge de novo después de la inhalación aguda de vapores o humos químicos tóxicos (síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias). Las sustancias causantes del asma ocupacional son proteínas de alto peso molecular derivadas de plantas o animales, o químicos reactivos de bajo peso molecular⁷³ [ver tabla 4].

Tabla 4 Alergenos ocupacionales

Compuestos orgánicos de alto peso molecular Clase Agente Ocupación o industria representativa Forma en la que se dispersa Prueba cutánea* Inmunoensayo+ Proteínas animales Animales de laboratorio  (pelo,piel,orina,suero) Farmaceútica, investigación criadores Vapor, aerosol + IgE Proteínas bovinas Trabajadores del ganado Vapor, aerosol + NR Clara de huevo Trabajadores del proceso del huevo Polvo, aerosol + IgE, IgG Langostino Trabajadores del área Aerosol + IgE Cangrejos Trabajadores del área Aerosol + IgE Insectos Acaros de los granos Granjeros, agricultores, trabajadores de puertos Polvo + IgE Acaros de las aves Trabajadores avícolas Polvo + IgE Seda (gusano de seda, polilla, larvas, huevos) Sericultura       Gusano de los alimentos Carnadas, trabajadores de granos Polvo + IgE Cucarachas Trabajadores de laboratorio Aerosol + NR Enzimas  Subtilisina Detergentes Polvo + IgE,IgG Tripsinas (cerdos) Medicamentos Aerosol, polvo + IgE Pancreatina Medicamentos,  médicos Polvo + IgE Proteínas de plantas Granos de cereales Granjeros, trabajadores de puerto, cegadores Polvo + IgE Harina de trigo y centeno Cocineros, cegadores Polvo + IgE Gluten hidrolizado Trabajadores de alimentos, cocineros Polvo + IgE Trigo sarraceno Manejo de alimentos Polvo + IgE Leguminosas Granos de cafe (verde) Marineros, procesadores de alimentos Polvo + IgE Soya Granjeros, trabajadores de puertos Polvo + IgE Frijol de ricino Marineros, trabajadores del área de fertilizantes Polvo + IgE Semillas Semillas de algodón Cocineros, trabajadores en fertilizantes, productores de aceite de algodón Polvo + NR Linaza Productos de aceite de linaza Polvo + NR Semillas de lino Trabajadores del lino Polvo + NR Diversos Hoja de tabaco Granjeros, tabacaleros y procesadores Polvo + IgE Ajo Proceso de alimentos       Psyllium Farmaceúticos Polvo + IgE Látex Enfermeras, fabricantes de guantes quirúrgicos Polvo + IgE Gomas vegetales Karaya Proceso de alimentos, peinadores Polvo + NR Acacia Impresión, peinadores Polvo + NR Guar Fabricantes de tapetes Aerosol, polvo + IgE Químicos inorgánicos y orgánicos de bajo peso molecular; alergenos conocidos y sospechosos Clase Agente Ocupación o industria representativa Forma en la que se dispersa Prueba cutánea* Inmunoensayo+ Anhídridos Anhídrido Ftálico Pláticos, medicamentos, químicos Polvo + IgE, IgG Anhídrido trimelítico Resinas epóxicas, plásticos Polvo, humos + IgE, IgG Anhídrido hexahidroftálico Resinas epóxicas, plásticos Polvo NR IgE Anhídrido tetracloroftálico Resinas epóxicas y alquilantes Polvo, vapor + IgE Anhídrido hímico Aislantes al fuego Polvo NR IgE Sales de metales preciosos Sales de platino Refinación de platino Polvo + IgE Colorantes Azo y antroquinona, azul de metilo, GR negro Colorantes de ropa Vapor, aerosol, talco + IgE Diisocianatos Diisocianato de tolueno Manufactura de isocianato y uretano Vapor, aerosol --- IgEV Metileno difenil diisocianato Trabajadores de fundición, granjeros Vapor, aerosol   IgEV Hexametileno diisocianato Pinturas en aerosol Humos + IgEV Antibióticos Penicilina Industria farmaceútica, médica Aerosol, talco --- NR Espiromicina Industria farmaceútica Talco + --- Tetraciclina Industria farmaceútica Talco + --- Químicos  diversos Sulfonecloramina Industria farmaceútica, del algodón, de la cerveza Polvo, aerosol + NR Hidrocloruro de piperacina Industria farmaceútica Polvo + IgE Hidrocloruro de amprolio Mezcladores de alimentos para aves Polvo NR NR Cloruro ácido de fenilglicina Industria farmaceútica Polvo + + Alfa-Metildopa Industria farmaceútica Polvo --- --- Sales de persulfato Trabajadores de salas de belleza Vapor + NR Etilendiamina Trabajadores de salas de belleza, plásticos, gomas Vapor + NR Trietilen tetramina Resinas epóxicas Vapor NR NR Polvos de madera Cedro rojo del Oeste (ácido plicático) Carpinteros, trabajadores de aserraderos Polvo --- --- Maple africano, madera ramin Trabajadores de la madera Polvo + IgE NR- no realizados * Resultados de las pruebas cutáneas en el diagnóstico de asma ocupacional. + Anticuerpos específicos contra antígenos ocupacionales demostrados en el suero de pacientes con asma ocupacional.  V Anticuerpos específicos de IgE en el suero, se encuentran pruebas cutáneas positivas a diisocianatos o ambos en una minoría de los casos.

La evaluación del paciente con sospecha de asma ocupacional comienza con una historia médica y laboral detallada. El diagnóstico debe confirmarse demostrando disminución en los parámetros funcionales pulmonares (la VMFE o el volumen espirado forzado en un segundo [VEF₁]) en condiciones de exposición a la posible sustancia agresora. Si no puede determinarse la relación del asma con el ambiente laboral, deben realizarse estudios controlados de broncoprovocación.

Una vez establecido el diagnóstico debe suspenderse la exposición. Los casos nuevos pueden prevenirse modificando el lugar de trabajo o el proceso laboral para reducir la exposición a agentes causales previamente identificados. Está indicada la farmacoterapia para el tratamiento agudo del asma ocupacional, que se administra con los mismos principios del asma no ocupacional. Sin embargo, no se considera que la farmacoterapia sea una alternativa adecuada a la reducción de la exposición al agente causal. No se ha estudiado el uso de inmunoterapia para el asma ocupacional en forma adecuada, y por el momento no es una opción de tratamiento conveniente.^47,73

DERMATITIS ATOPICA

La dermatitis atópica, también denominada eccema atópico o eccema alérgico, consiste en una erupción crónica o recurrente pruriginosa y eccematosa que suele comenzar en los primeros años de la vida y se resuelve antes de la cuarta década. La patogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica se discuten con más detalle en la sección de Dermatología.

ALERGIA POR ALIMENTOS

La hipersensibilidad o alergia a los alimentos resulta de la reacción modulada por IgE contra un alimento o complemento alimentario.⁷⁴ Las células cebadas gastrointestinales, cubiertas con IgE específica para el antígeno de un alimento, degranulan y liberan mediadores; estos mediadores inducen cambios locales en la permeabilidad vascular, estimulan la producción de moco, aumentan la contracción muscular, estimulan las fibras dolorosas y reclutan células inflamatorias.

Los mariscos con concha, las nueces, los cacahuates, el huevo y los productos diarios son los alimentos que causan anafilaxia con mayor frecuencia. La alergia a los cacahuates no está aumentando. Las personas que son alérgicas a este alimento deben saber que con frecuencia constituye un aditivo en galletas, pastas, pastelillos, chile, aceite de cocina y dulces.

Manifestaciones clínicas

La expresión clínica de la alergia por alimentos es influida por la edad del paciente, la calidad y cantidad del alimento ingerido y el tipo y grado de los problemas médicos agregados. Cuando el alimento tiene contacto con la orofaringe, ocurre edema y prurito de los labios, la mucosa oral y la faringe. Tales reacciones son pasajeras y no necesariamente van seguidas por otros síntomas. La entrada del alimento agresor en el estómago y el intestino causa náusea, dolor cólico, distensión abdominal, vómito, flatulencia y diarrea. La alergia a los alimentos también se puede expresar como urticaria, angioedema, asma y rinoconjuntivitis. Puede ocurrir anafilaxia sistémica en término de minutos, pero en ocasiones tarda horas en manifestarse.⁷⁴

Los síntomas suelen desarrollarse en minutos a dos horas después de ingerir el alergeno. Un alimento que se sospecha es el alergeno puede no causar síntoma siempre por la variabilidad en la cantidad consumida, la ingestión simultánea de otros alimentos, que pueden retrasar la digestión, y la forma como se prepare el alimento. Por ejemplo, aunque la ingestión de frutas o vegetales frescos puede asociarse con prurito y angioedema de los labios, lengua, paladar y faringe, la ingestión de variantes cocinadas de las mismas frutas o vegetales con frecuencia no produce síntomas. En forma semejante, si se retira la cáscara de la fruta o vegetal pueden no ocurrir los síntomas de alergia.

Diagnóstico

El diagnóstico de alergia por alimentos mediada por IgE se establece por medio de la historia clínica, los resultados de pruebas de hipersensibilidad cutánea inmediata específicas o RAST, la eliminación total del alergeno sospechoso de la dieta por dos semanas para determinar si se resuelven los síntomas y pruebas con alimentos en forma doble ciego y controladas con placebo.

Puede demostrarse la presencia de IgE contra grupos específicos de alimentos por medio de pruebas cutáneas o de RAST. Ocurren resultados cutáneos falsos positivos, pero es poco probable que se presenten resultados falsos negativos cuando las pruebas se llevan a cabo en forma correcta. Por lo tanto, la indicación de las pruebas cutáneas parece apoyar la impresión clínica de que uno o más alimentos son capaces de causar reacciones moduladas por IgE en un individuo determinado.

El uso de dietas de eliminación es útil si no se ha establecido la relación entre la ingestión de un alimento específico y los síntomas resultantes. La probabilidad de establecer el diagnóstico utilizando dietas de eliminación es mayor cuando menos alimentos son responsables de los síntomas. Los alimentos que se identifican de esta manera deben eliminarse de la dieta en forma permanente. Si el retiro de uno o varios alimentos de la dieta no suprime los síntomas, está justificado el comienzo de una dieta muy limitada. Las dietas de exclusión extensas deben incluir el carnero y el arroz porque estos alimentos rara vez causan reacciones alérgicas. El fracaso de este tipo de dieta para eliminar los síntomas indica que éstos no son producidos por alimentos.

Si la correlación entre los alimentos específicos y los síntomas sigue sin establecerse, debe utilizarse la prueba de estimulación con alimentos sospechosos; sin embargo, la estimulación debe evitarse cuando existen antecedentes de anafilaxia al alimento sospechoso. De hecho, ninguna prueba de estimulación a alimentos está exenta del riesgo de efectos colaterales, y el paciente debe estar conciente de este hecho. Tales procedimientos deben realizarse sólo bajo la supervisión del alergólogo.⁷⁵

Resulta importante distinguir la alergia por alimentos modulada por IgE de otras reacciones por alimentos. El diagnóstico diferencial incluye enfermedades digestivas como hernia hiatal y úlcera péptica, deficiencia enzimáticas, padecimientos malignos, afecciones pancreáticas y los efectos farmacológicos de alimentos como cafeína y alcohol y de complementos de alimentos como el benzoato de sodio⁷⁶ [ver tabla 5].

Tabla 5 Diagnóstico diferencial de la hipersensibilidad por alimentos

Aditivos y contaminantes Colorantes (v.gr. tartrazina) Condimentos y preservativos: nitritos y nitratos, glutamatos monosódicos, agentes sulfatados (v.gr., metabisulfito de sodio, benzoato de sodio) Toxinas: botulínica, toxinas de setas (especies de hongos), sacitoxina (encontrada en crustáceos), ciguatoxina (encontrada en el pescado) Partes de insectos Mohos Enfermedades digestivas Alteraciones estructurales: hernia hiatal, obstrucción Deficiencias enzimáticas: deficiencia de lactasa, deficiencia de glucosa-6-fostato deshidrogenasa, galactosemia, favismo Padecimientos malignos Ulcera péptica Diversas: enfermedades del tejido conjuntivo, trastornos endócrinos, afecciones parasitarias (v.gr. amibiana, por nemátodos), fibrosis quística Agentes farmacológicos: cafeína, histamina, tiramina, feniletilamina, alcohol  Reacciones psicológicas

Tratamiento

La prevención es el aspecto fundamental de la alergia por alimentos. Así, la alimentación al seno materno evita la exposición temprana del sistema digestivo inmaduro del recién nacido a las proteínas extrañas de la leche y la soya. El tratamiento de la alergia por alimentos incluye la dieta de eliminación y el uso de medicamentos para el alivio de los síntomas resultantes por la exposición inadvertida.^77,78 Todavía no existen evidencias acerca del beneficio de la inmunoterapia o de la desensibilización oral. Debe diseñarse una dieta de eliminación a largo plazo para proporcionar nutrición óptima mientras se logra excluir por completo los alimentos causantes. Estas dietas deben diseñarse en conjunto con un especialista en nutrición. Los síntomas digestivos que siguen a la ingestión inadvertida del alimento suelen tratarse con antihistamínicos. A los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica posterior a la ingestión de ciertos alimentos se les debe aconsejar que porten una jeringa de epinefrina de tal manera que puedan autoadministrarse el medicamento; estos sujetos también deben contar todo el tiempo con antihistamínicos. Además, se recomienda llevar una tarjeta de identificación que establezca que el paciente es alérgico a un determinado alimento.

ALERGIA POR PICADURA DE INSECTOS

Los insectos de la orden Himenóptera (v.gr., aquellos con aguijones verdaderos) son los insectos más importantes para los alergólogos. Los himenópteros que causan reacciones alérgicas incluyen la abeja de miel; ciertos miembros de la familia Vespidae, o avispas sociales, incluyendo el avispón amarillo, la avispa de frente blanca, la avispa amarilla, la avispa Polistes y las hormigas "encendidas" del género Solenopsis. En la mayor parte de los Estados Unidos el avispón amarillo es la causa principal de reacciones alérgicas a picaduras de insectos. Este insecto anida en el piso, debajo de troncos o en las paredes, y es molestado por los humanos cuando éstos realizan actividades en el exterior, como jardinería o podar el césped. Además, se alimentan de sustancias que contienen azúcar y son atraídos por la comida y la basura. A diferencia de las abejas, que son dóciles y pican solo cuando se les provoca, los avispones amarillos y las otras avispas tienen un comportamiento muy agresivo.

Su aparato defensor, que consiste en un saco que contiene veneno atado a un aguijón con barbas, se origina en el abdomen del insecto hembra. Debido a que el aguijón de la abeja de miel tiene múltiples barbas, se atora en el interior de la víctima picada, separándose del insecto, lo que le ocasiona evisceración y la muerte. Por el contrario, los aguiones de las avispas tienen menos barbas, lo que permite a los insectos realizar varios piquetes secuenciales. Las hormigas `encendidas' atacan a su víctima mordiendo con sus mandíbulas, dan vueltas alrededor y muerden en múltiples sitios circunferenciales. Veinticuatro horas después aparecen las pústulas estériles diagnósticas.⁸⁰

Los principales constituyentes alergénicos del veneno de los himenópteros son proteínas con actividad enzimática.^81,82 El veneno de las abejas de miel contiene fosfolipasa A₂, hialuronidasa, una sustancia de alto peso molecular con actividad de fosfatasa ácida y melitina. Los alergenos en el veneno de las avispas son la fosfolipasa , la hialuronidasa y la proteína denominada antígeno 5. Aunque la fosfolipasa y la hialuronidasa tienen actividad enzimática en los venenos de abejas y avispas, existe muy poca o ningua reactividad inmunológica cruzada entre los alergenos de las avispas y los de las abejas. Además de contener enzimas, los venenos de los himenópteros contienen aminas vasoactivas y péptidos que facilitan la absorción del veneno.

Suelen ocurrir reacciones locales después de la picadura del insecto, pero puede ocurrir anafilaxia en individuos sensibilizados. La frecuencia de reacciones por picadura es similar en personas atópicas y no atópicas. La prevalencia de la hipersensibilidad a los venenos de himenóptero en la población general, determinada por la prueba cutánea positiva o por la demostración de anticuerpos IgE específicos contra el veneno en el suero, es de 20 a 25 porciento.⁸³ Sin embargo, entre este grupo extenso de individuos hipersensibles, solo el 3.3 porciento tienen antecedentes de reacciones sistémicas. Es importante resaltar que solo el 20 porciento de los pacientes con pruebas cutáneas positivas pero sin antecedentes de reacción sistémica, sufrirán este tipo de reacción cuando son picados por uno de esos insectos.

A diferencia de las picaduras por insectos, las mordeduras por los mismos rara vez causan reacciones alérgicas clínicamente significativas. Los insectos que muerden, como los mosquitos, depositan secreciones de las glándulas salivales que no tienen relación con los alergenos de los venenos y que por lo general no evocan una respuesta inmune mediada por anticuerpos IgE. Constituyen excepciones las mordeduras de la mosca del venado, la chinche hocicona y la chinche de cama, que pueden causar reacciones anafilácticas.

Manifestaciones clínicas

La reacción típica no inmunológica después de una picadura por himenóptero consiste en dolor, eritema y tumefacción locales, que responden a analgésicos y compresas frías y suelen resolverse en término de unas cuantas horas.

No son raras las reacciones locales más extensas. La liberación de mediadores de las células cebadas por mecanismos mediados por IgE o no inmunológicos puede causar áreas extensas de eritema y edema. Estas reacciones locales en ocasiones se confunden con celulitis infecciosa. De hecho, rara vez se desarrolla una infección en el sitio de una picadura por insecto. Debe suponerse la presencia de infección agregada si existe linfangitis ascendente y linfadenopatía regional. Las reacciones locales extensas se tratan mejor con analgésicos, antihistamínicos bloqueadores H₁ y, si el edema es extenso y debilitante, un tratamiento breve con esteroides sistémicos. Las personas que han tenido una reacción local extensa a la picadura de un insecto tienen típicamente reacciones semejantes a picaduras subsecuentes. Con las picaduras subsecuentes el riesgo de anafilaxia es menor de cinco porciento por episodio.⁸⁴ Debido a que estas personas no son candidatos para la inmunoterapia con veneno (ver adelante), no requieren pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata o evaluación de RAST in vitro.

Si una persona no sensibilizada sufre picaduras múltiples simultáneas (20 a 50), recibiendo una gran dosis de alergenos y sustancias vasoactivas, se presenta una reacción sistémica tóxica, en la que predomina la hipotensión, lo que simula el inicio de una reacción anafiláctica. Debido a que la exposición a grandes cantidades de veneno de insectos con frecuencia estimula la producción de anticuerpos IgE específicos contra el veneno, los individuos con picaduras múltiples pueden tener resultados positivos en las pruebas cutáneas. En estos casos, estas personas tienen riesgo de sufrir una reacción alérgica con una sola picadura posterior.

Las reacción tardías son poco habituales, como vasculitis, neuritis, encefalitis, nefritis y enfermedad del suero, pero se han asociado en ocasiones con picaduras de insectos.^79,85 Debido a la inducción de anticuerpos IgE específicos contra el veneno después de picaduras múltiples, los pacientes en los que se desarrolla enfermedad del suero inducida por veneno tienen riesgo de sufrir después anafilaxia.

La reacción más dramática a una picadura de insecto es la anafilaxia. Solo la tercera parte de las personas con reacción alérgica sistémica a la picadura de un himenóptero tienen historia de enfermedad atópica. Los síntomas clínicos de anafilaxia inducida por veneno de insectos varían desde reacciones dérmicas aisladas que se caracterizan por rubor, urticaria generalizada y angioedema, a trastornos más serios, como colapso circulatorio, angioedema de las vías respiratorias superiores con obstrucción, broncoespasmo, arritmias y alteraciones gastrointestinales con vómito, diarrea, dolor abdominal cólico o una combinación de estos síntomas. En las personas de edad avanzada con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, la lesión isquémica a órganos susceptibles puede causar manifestaciones confusas, como infarto del miocardio o un evento cerebrovascular. En la mayoría de los pacientes los síntomas de anafilaxia ocurren en los primeros 20 minutos después de la picadura. En general, mientras más prontos sean los síntomas, más severa la reacción. La anafilaxia severa puede ocurrir a cualquier edad, pero la mayoría de las defunciones se presentan en la edad adulta.⁷⁹

Solo el 50 a 60 porciento de los individuos no seleccionados que han tenido una reacción sistémica inducida por picadura de insecto, pruebas cutáneas positivas y no han recibido inmunoterapia, sufren anafilaxia después de picaduras subsecuentes.^79,86 Casi todos los pacientes que han tenido una reacción local extensa a una picadura inicial tienen reacciones similares a picaduras posteriores.⁸⁴ Como una regla, la frecuencia de reacciones alérgicas sistémicas graves a picaduras subsecuentes es menor en niños que en adultos. En niños que tienen solo una reacción dérmica sistémica (rubor, urticaria, angioedema o una combinación de estos síntomas), el riesgo de reacciones sistémicas a picaduras posteriores es bajo. Si ocurre este tipo de reacción, tienden a ser leves y a confinarse a la piel. Por otro lado, los pacientes de todas las edades que tienen síntomas de anafilaxia severa o grave después de una picadura inicial tienen riesgo de tener una respuesta de igual gravedad con picaduras posteriores.

Diagnóstico

El diagnóstico de alergia por picadura de insectos se basa en la demostración de la picadura y en una prueba cutánea positiva al veneno. El antecedente es tal vez el aspecto más importante del diagnóstico porque en su ausencia todas las otras pruebas son sólo sospechosas. Al analizar las circunstancias ambientales de la picadura y examinar al paciente en busca del aguijón, el médico puede identificar al insecto agresor.

El método diagnóstico de elección es la prueba cutánea con extractos proteicos de veneno purificado de himenópteros. (El extracto de sangre total del insecto contiene escasa cantidad o ninguna de veneno y no distingue entre individuos alérgicos y sin alergia). Se cuenta con cinco venenos para uso clínico: abeja de miel, avispón amarillo, avispa amarilla, avispa de frente blanca y avispa Polistes. Debido a que las reacciones por picadura pueden haber ocurrido por un solo tipo de insecto a pesar de sensibilización previa a otros, las pruebas cutáneas deben siempre realizarse con una serie completa de venenos y un control diluyente negativo; el veneno del insecto responsable causarála reacción cutánea más intensa. La interpretación de los resultados de las pruebas cutáneas es correcta en aproximadamente 95 porciento de los casos. Casi todos los pacientes con picadura bien documentada presentan pruebas cutáneas claramente positivas; unas cuantas son negativas. Los resultados falsos positivos son muy raros. Pueden ocurrir resultados cutáneos negativos en pacientes que han sufrido una picadura cuando han pasado varios meses antes de llevar a cabo la prueba; esto indica pérdida de la sensibilidad.^79,87

La demostración in vitro de anticuerpos IgE específicos contra el veneno, determinados por RAST,es menos sensible y menos específica que la prueba cutánea. Sin embargo, debe realizarse si la prueba cutánea es equívoca o negativa y la clínica indica en forma clara picadura por insecto.

Tratamiento

Para minimizar la exposición a picaduras de himenópteros, las personas con riesgo de una reacción alérgica inducida por insectos deben usar guantes cuando trabajen en el jardín y zapatos y pantalones largos cuando caminen en el pasto o campo. Debido a que los colores blanco y pastel, los cosméticos, los perfumes y los aerosoles para el cabello atraen a estos insectos, son preferibles la ropa oscura y el uso de artículos de limpieza sin aroma. Los alimentos y los olores también atraen himenópteros, en especial al avispón amarillo, por lo que debe tenerse cuidado cuando se cocine y coma al aire libre. La basura debe siempre envolverse y taparse. Estas precauciones se vuelven menos importantes si el paciente está ya protegido por inmunoterapia contra el veneno. Todas las personas con riesgo de reacciones sistémicas por picaduras deben portar y saber usar un botiquín con tabletas de difenhidramina y una jeringa con solución de epinefrina.

El tratamiento de las reacciones agudas por picadura de insecto varía de acuerdo con las manifestaciones clínicas. Las reacciones locales extensas pueden suprimirse mediante la aplicación de compresas frías o por la administración de antihistamínicos orales (v.gr., difenhidramina, 50 mg cada cuatro horas, por vía oral o intramuscular). Un ciclo breve de esteroides orales (prednisona oral, 40 a 60 mg/día durante tres a cuatro días) puede ser benéfico en caso de reacciones masivas, o bien, cuando se producen reacciones locales que incluyen la cabeza, la cara y el cuello. Los antihistamínicos son adecuados para las reacciones cutáneas generalizadas pero son ineficaces contra la anafilaxia en evolución. Todos los pacientes con reacciones sistémicas deben observarse durante varias horas, y debe instituirse tratamiento similar al recomendado para la anafilaxia (ver adelante).

En vista de que no resulta práctico tratar de evitar la exposición a las picaduras de los insectos, las personas con riesgo de reacciones sistémicas graves por picaduras, como las que han sufrido edema de las vías respiratorias superiores, insuficiencia respiratoria, compromiso cardiovascular o enfermedad del suero, deben someterse a inmunoterapia con venenos específicos. Los pacientes que han tenido solo reacciones cutáneas localizadas o generalizadas, con resultados negativos en la prueba cutánea y de RAST después de una anafilaxia por picadura, o resultados positivos en las pruebas cutáneas después de picaduras sin consecuencia, no son candidatos para la inmunoterapia con veneno. Menos del tres porciento de los inmunizados sufren síntomas después de una picadura de prueba, y las reacciones que ocurren suelen ser menos severas que la de los individuos no protegidos.

La inmunoterapia con el veneno apropiado se administra cada semana hasta alcanzar un nivel de mantenimiento (dosis de 100 µg, que equivale al veneno administrado en dos picaduras). El tratamiento debe continuar por lo menos durante cinco años o hasta que la prueba cutánea o de RAST sean negativas. El extracto corporal total de himenóptero no es eficaz y no debe usarse.^48,79,88,89

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

La urticaria se caracteriza por lesiones eritematosas elevadas que son muy pruriginosas y suelen desaparecer con rapidez; por lo general empeoran con el rascado. El angioedema se parece a la urticaria, excepto que, cuando ocurre en la piel, afecta tejidos más profundos, suele ser asimétrico y se asocia con una sensación quemante, no pruriginosa. las lesiones se caracterizan por tumefacción de la dermis.

ALERGIA A MEDICAMENTOS

Las reacciones alérgicas a medicamentos constituyen sólo el seis porciento de las reacciones adversas por fármacos; estas reacciones ocurren hasta cuando se administran dosis pequeñas. La alergia a medicamentos debe distinguirse de la intolerancia a los fármacos, efecto farmacológico indeseable que puede ocurrir en bajas concentraciones, y de las reacciones idiosincráticas, que dependen de alteraciones bioquímicas en el metabolismo del medicamento. La reacción idiosincrática es independiente de la dosis, no requiere exposición previa y no es un efecto farmacológico del medicamento.⁹⁰

La familia de los antibióticos ß-lactámicos, destacando la penicilina y sus derivados, es la responsable de la mayor cantidad de reacciones alérgicas a fármacos, y del 97 porciento de las defunciones causadas cada año por reacciones anafilácticas por medicamentos. Entre uno y cinco porciento de los pacientes que reciben penicilina presentan una reacción alérgica.⁹¹ Otros agentes que pueden producir reacciones alérgicas incluyen antibióticos que contienen sulfas, estreptomicina, ácido acetilsalicílico, anestésicos locales, opiáceos, hormonas, heparina, protamina, estreptocinasa, medios de contraste, reactivos diagnósticos como bromosulfaleína y rojo Congo, ácido dehidrocólico, dextrán, vitaminas, tetraciclinas y yoduros orgánicos.⁹⁰

Manifestaciones clínicas

Una de las manifestaciones clínicas más comunes de la alergia por medicamentos es el desarrollo de una afección sistémica leve, similar a la enfermedad del suero, caracterizada por erupciones cutáneas tipo urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatía y fiebre. Estos síntomas comienzan seis a 12 días después de la administración del medicamento y pueden pasar varios días a una semana para que desaparezcan una vez suspendido el medicamento. La fiebre inducida por fármacos puede ocurrir sola o en combinación con los síntomas mencionados y suele desarrollarse durante la segunda semana de tratamiento.

La anafilaxia generalizada es una manifestación seria, en ocasiones mortal, de la alergia por medicamentos y debe tratarse de inmediato. Los síntomas por lo general aparecen minutos después de la inyección del fármaco ofensor, aunque la administración oral puede producir en ocasiones esta reacción. Los síntomas iniciales son prurito generalizado asociado con hipertermia cutánea, angioedema, edema laríngeo y tumefacción de los párpados. Estas manifestaciones pueden ser seguidas por disminución del volumen plasmático dando lugar a hipotensión, colapso vascular y estado de choque.

Diagnóstico

Una o más de las siguientes observaciones indican la presencia de reacción alérgica a medicamentos: la reacción no corresponde a la acción farmacológica conocida del medicamento, puede evocarse por dosis mínimas de fármaco, suele ocurrir después de un periodo de días después de la administración inicial del medicamento, incluye síntomas que por lo general se relacionan con alergia, la reacción reaparece con la prueba de estimulación con el fármaco, (con acortamiento cada vez mayor del periodo de latencia antes de que aparezcan los síntomas), o se observan reacciones similares con medicamentos con estructura semejante. La detección de IgE dirigida contra el fármaco sospechado resulta útil para establecer las bases inmunológicas de los síntomas, la presencia de anticuerpos de otras clases que reaccionan con el medicamento o una respuesta inmune modulada por células no necesariamente se correlaciona con los síntomas.

Aunque muchos estudios in vitro pueden detectar sensibilidad para el medicamento, ninguno resulta confiable desde el punto de vista clínico. En contraste, las pruebas cutáneas para fármacos específicos, como la penicilina y sus derivados, ofrecen un valor diagnóstico y predictivo. Los reactivos utilizados en la prueba cutánea de la penicilina incluyen a la peniciloil polilisina (PPL), derivado sintético de la penicilina que se utiliza para determinar la sensibilidad para los principales determinantes antigénicos, y formas modificadas de bencilo de penicilina G, que permiten identificar la sensibilidad a los determinantes antigénicos menores. Los pacientes con resultado positivo están en riesgo de una reacción de hipersensibilidad inmediata a la penicilina, aquéllos con resultado negativo es poco probable que presenten reacciones graves.^90,92 Las pruebas cutáneas para la mayor parte de otros medicamentos son poco confiables debido a que se carece de correlación entre los resultados positivos y las manifestaciones clínicas.

Tratamiento

Cuando se sospecha que un medicamento está produciendo alergia debe suspenderse su administración. Los síntomas deben ceder en término de uno a dos días, aunque pueden tardar una semana en desaparecer. En casos graves, el fármaco puede eliminarse con más rapidez mediante la administración de grandes cantidades de líquidos, diuréticos o laxantes. Si ocurre anafilaxia, debe instituirse tratamiento de inmediado (ver adelante). Los esteroides han resultado de utilidad en las reacciones tipo Arthus, como enfermedad del suero y poliarteritis, así como para las manifestaciones de hipersensibilidad tardía (v.gr., erupción maculopapular). Se pueden administrar grandes cantidades de prednisona (40 a 60 mg al día) durante varios días y luego suspenderla sin reducción gradual. Cuando el medicamento causante de la alergia es indispensable, debe primero desensibilizarse al paciente; entonces podrá administrarse el fármaco con seguridad.^93,94 La desensibilización intravenosa debe llevarse a cabo sólo por personal calificado en un hospital, donde pueda instituirse tratamiento inmediato en caso de una reacción seria.

ANAFILAXIA

La anafilaxia sistémica es la manifestación más importante y más peligrosa de la hipersensibilidad inmediata mediada por anticuerpos IgE, y consiste en una reacción somática generalizada aguda.^95,96 El primer reporte de anafilaxia, registrado en los jeroglíficos en el año 2640 A.C., describe la muerte súbita de un faraón egipcio después de la picadura de una avispa. En 1902, Portier y Richet usaron el término anafilaxia para describir la reacción dramática y fatal inducida por la introducción de cantidades diminutas de antígeno a perros que habían sido antes sensibilizados a ese antígeno.⁹⁷ La palabra significa lo opuesto a la protección (del griego ana, que significa hacia atrás y phylaxis, protección). Aunque esta reacción puede afectar a cualquier sistema del organismo, los sistemas cutáneo, respiratorio, cardiovascular y gastrointestinal son los más afectados, quizá en parte por tener una mayor densidad de células cebadas. Las reacciones clínicas son de gravedad variable, desde prurito y urticaria leve hasta colapso vascular y muerte. Cada vez se conoce un mayor número de sustancias, incluyendo proteínas, polisacáridos y haptenos, capaces de causar anafilaxia [ver tabla 6].

Tabla 6 Agentes que producen anafilaxia

Proteínas Antisuero (caballo) Hormonas: relajina (liberasina), insulina, corticortropina (ACTH), hormona paratiroidea, metilprednisolona Líquido seminal Enzimas: quimiotripsina, tripsina, penicilinasa, quimiopapaína Veneno de himenópteros Vacunas que contienen proteína de clara de huevo (v.gr., vacuna del tifo) Pólenes (v.gr., pasto de Bermuda, ambrosía) Alimentos: trigo negro, clara de huevo, aceites de semilla de algodón, frijol "pinto", arroz, papas, leche (no hervida), nueces, mariscos, té de manzanilla Cola Hemoglobina (v.gr., de cobayos) Látex  Polisacáridos  Acacia Dextrán, hierro-dextrán  Haptenos  Agentes de uso diagnóstico: ácido dehidrocólico, sulfobromoftaleína Vitaminas: tiamina, ácido fólico Antibióticos: penicilina, tetraciclina, demeclociclina, clorotetraciclina, nitrofurantoína, estreptomicina,cefalosporinas Diversos: procaína, tripelenamina, meprobamato óxido de etileno

Patogenia

En la actualidad se conocen tres vías por las que la exposición a una sustancia extraña puede causar una respuesta anafiláctica. Primero, la exposición de un sujeto susceptible a una sustancia extraña causa la generación de anticuerpos IgE, que se fijan con avidez a receptores de alta afinidad en células cebadas y basófilos. Con la exposición posterior al alergeno, la unión del antígeno a anticuerpos IgE homocitotrópicos específicos unidos a células causa degranulación celular no citotóxica y liberación de una gran variedad de mediadores vasoactivos e inflamatorios preformados y de formación reciente. En la segunda vía, complejos inmunes u otros agentes activan la cascada del complemento, generando anafilotoxinas (las fracciones proteicas C3a y C5a) que, a su vez, inician la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos. El tercer mecanismo consiste en la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos independiente de anticuerpos IgE y complemento, inducida por ciertos agentes (como opiáceos, manitol, medio de contraste y AINE) y por ejercicio físico.⁹⁶ Cuando un anticuerpo IgE no es parte de la patogenia de la anafilaxia, la respuesta suele definirse como reacción anafilactoide. Los signos, síntomas e importancia clínica de las reacciones anafilactoides son las mismas que los de la anafilaxia mediada por anticuerpos IgE.

Manifestaciones clínicas

Después de la exposición al agente ofensor, los síntomas de anafilaxia pueden comenzar en término de segundos o aparecer hasta la hora; en las reacciones severas los síntomas suelen ocurrir en los primeros cinco a 10 minutos. Es típica la afección simultánea a múltiples órganos. Las manifestaciones iniciales son variables pero incluyen uno o más de los siguientes síntomas y signos: eritema cutáneo, prurito, rubor generalizado, sensación de amenaza inminente, náusea, vómito, dolor abdominal, mareo, dificultad respiratoria o sensación de un "nudo" en la garganta. La urticaria es la manifestación más común de la anafilaxia, y por lo general dura menos de 24 horas. También puede ocurrir angioedema cutáneo, solo o en combinación con la urticaria. El aparato respiratorio está afectado en el 70 porciento de los casos mortales de anafilaxia. Las etapas tempranas del edema de la vía respiratorias se acompañan de disfonía y estridor. El angioedema de la epiglotis y la laringe puede causar obstrucción mecánica e incluso muerte por asfixia. El paciente puede manifestar dificultad respiratoria y sensación de opresión torácica, y las sibilancias son comunes. Ocurre colapso vascular primario en aproximadamente 25 porciento de los casos de anafilaxia mortal y con frecuencia se relaciona con isquemia miocárdica aguda y arritmias ventriculares. Las molestias digestivas incluyen náusea, vómito, dolor abdominal, tenesmo y diarrea. También pueden ocurrir contracciones uterinas.^95,96

Diagnóstico

En vista de las características dramáticas de la reacción anafiláctica, el diagnóstico casi siempre es obvio. Sin embargo, cuando sólo aparecen algunos síntomas puede ser difícil descartar padecimientos vasculares, cardiacos o neurológicos. Entre las enfermedades que deben incluirse en el diagnóstico diferencial se encuentran la embolia pulmonar, el infarto agudo del miocardio, las arritmias cardiacas, la aspiración de cuerpos extraños, el asma agudo, el angiedema hereditario, los padecimientos convulsivos y la reacción vasovagal. En ocasiones no es posible distinguir, desde el punto de vista clínico entre una reacción mediada por IgE y una reacción no inmunológica, tóxica o idiosincrática.

Tratamiento y prevención

Como es cierto para todas las reacciones alérgicas, la clave del tratamiento consiste en evitar el alergeno agresor e instituir medidas preventivas adecuadas en las personas con alto riesgo. A pesar de los intentos por prevenir o anticipar estas reacciones, pueden ocurrir reacciones anafilácticas (o anafilactoides) graves e inesperadas. Como parte de la evaluación general del paciente con anafilaxia, debe existir una evaluación rápida de la historia, magnitud y gravedad de la reacción, suspender o limitar la absorción del agente agresor, vigilar de cerca los parámetros cardiopulmonares clínicos y mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y la perfusión tisular.

El tratamiento farmacológico de la anafilaxia en adultos [ver tabla 7] incluye la administración de epinefrina, que es el tratamiento de elección para la anafilaxia por su capacidad para inhibir la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos y contrarrestar la vasodilatación y broncoconstricción causada por éstos. La epinefrina se administra por vía subcutánea en dosis de 0.3 a 0.5 ml de una dilución 1:1,000 (0.3 a 0.5 mg), y esta dosis puede repetirse cada 10 a 20 minutos si es necesario. En el caso de hipotensión severa se administra epinefrina intravenosa a goteo continuo (1 ml de una dilución 1:1,000 en 500 ml de dextrosa al cinco porciento en agua a una velocidad de 0.5 a 5.0 µg/min [0.25 a 2.5 ml/min]). Otras medidas farmacológicas secundarias incluyen tanto un bloqueador de los receptores H1 (difenhidramina, 50 mg por vía intravenosa, intramuscular u oral) y un bloqueador de los receptores H2 (cimetidina 300 mg por vía intravenosa y oral) y esteroides (metilprednisolona, 50 mg por vía intravenosa). Para el broncoespasmo puede agregarse un agonista beta-adrenérgico y aminofilina inhalados. Se administra también oxígeno suplementario en caso de hipoxemia. Si existe obstrucción severa de las vías respiratorias altas refractaria a la farmacoterapia está indicada la intubación o una traqueostomía. Debido a la fuga vascular y a la menor contractilidad miocárdica, el tratamiento de la hipotensión persistente requiere la administración de solución salina normal (1 L cada 20 a 30 minutos), vasopresores y cardiotónicos (dopamina, 5 a 20 µg/kg/min o norepinefrina, 2 a 12 µg/min).⁹⁶

Tabla 7 Tratamiento farmacológico de la anafilaxia sistémica en los adultos*

Agentes  Indicaciones Dosis Objetivos Complicaciones R e a c c i o n e s d e l a s v í a s a é r e a s o c u t á n e a s   Tratamiento inicial Epinefrina Broncoespasmo, edema laríngeo, urticaria,  angioedema 0.3-0.5 ml de dilución 1:1,000 (0.3-0.5mg) SC c  10-20 min Mantener la permeabilidad de la vía aérea, reducir la  extravasación del líquido y el prurito Arritmias, hipertensión, nerviosismo, temblor Oxígeno Hipoxemia 40-100% Mantener la PaO2 >=60 mm Hg Ninguna Metaproterenol+ Broncoespasmo 0.3 ml (solución al 5%) en 2.5 ml de solución salina, inhalada por nebulizador Mantener la permeabilidad de la vía aérea Mismas que la epinefrina Tratamiento secundario++ Aminofilina Broncoespasmo Dosis de impregnación en caso necesario (0.6mg/kg IV durante 30 min), y 0.3-0.9 mg/kg/hr IV como dosis de mantenimiento ¤ Mantener la permeabilidad de la vía aérea Arritmias, naúseas,vómito, crisis convulsivas Esteroides Broncoespasmo 250 mg de hidrocortisona o 50 mg de metilprednisolona I.V.   c 6 hr para 2-4 Bloquear o reducir las reacciones prolongadas de fase tardía Hiperglucemia , retención hídrica Antihistamínicos Urticaria 25-50mg de hidroxicina IM o VO c 6-8 hr o 50 mg de difenhidramina IV, IM o VO c 6-8 h según se requiera, 300 mg de cimetidina IV o VO c 6 hr Disminuir el prurito, antagonizar los efectos H1 de la histamina Somnolencia, xeros tomía retención urinaria  R e a c c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s Tratamiento inicial Líquidos intravenosos Hipotensión 1 Lc 20-30min según se requiera Mantener la presión arterial sistólica >=80-100 mm Hg Insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar Epinefrina Hipotensión 1 ml de dilución 1:1,000 en 500 ml de D5% IV a velocidad de 0.5-5.0 µg/min (0.25-2.5ml/min) Mismo que los líquidos intravenosos Arritmias, hipertensión, nerviosismo, temblor Tratamiento secundario Norepinefrina Hipotensión 4 mg en 1 L de D5% IV a velocidad de 2-12 µg/min (0.5-3.0 ml/min) Mismo que los líquidos intravenosos Mismas que la epinefrina Antihistamínicos Hipotensión 25-50mg de hidroxicina IM o VO c 6-8 hr o 50 mg de difenhidramina IV, IM o VO c 6-8 h según se requiera, 300 mg de cimetidina IV o VO c 6 hr Antagonizar los efectos H1 y H2 de la histamina en el miocardio y los vasos periféricos Somnolencia, xerostomía, retención urinaria Glucagon|| Hipotensión  refractaria 1 mg en 1 L de D5% IV a velocidad de 5-15 µg/min (5-15 ml/ min) Aumentar la frecuencia y gasto cardiacos Náusea PaO2- tensión arterial de oxígeno D5%- dextrosa al 5 porciento * La dosis, elección del agente específico, eficacia y seguridad deben siempre individualizarse. + También puede usarse albuterol (0.5 ml de solución al 0.5% en 2.5 ml de solución salina) o el isoetarine (0.5 ml de solución al 1% en 2 ml de solución salina). ++ Estos agentes casi no tienen eficacia durante la reacción anafiláctica aguda, pueden disminuir o prevenir las reacciones recurrentes o prolongadas. ¤ Se sugiere menor velocidad para los ancianos, los pacientes que reciben medicamentos que reducen su metabolismo y los que sufren disfunción hepática o insuficiencia cardiaca. Se requiere mayor velocidad en los jóvenes o fumadores. || Puede ser especialmente útil en pacientes que reciben bloqueadores beta-adrenérgicos, porque su capacidad para estimular el inotropismo y cronotropismo cardiacos no se altera por el bloqueo beta-adrenérgico.

 
 
En el pasado, alrededor del dos porciento o más de los 10 millones de procedimientos realizados con medio de contraste intravascular que se practicaron en los Estados Unidos se complicaron por una reacción anafilactoide causada por liberación no inmunológica de mediadores de células cebadas y basófilos. El uso de medios de contraste con relativamente baja osmolaridad ha disminuido la incidencia global de reacciones anafilactoides a menos del uno porciento. Las reacciones anafilactoides pueden variar de eritema cutáneo y urticaria hasta colapso cardiovascular. Ocurre una reacción fatal en uno de cada 20,000 procedimientos. Al exponerse de nuevo al medio de contraste los pacientes que han tenido una reacción anafilactoide previa tienen un riesgo de 15 a 35 porciento de repetirla. Si es necesario realizar un estudio con medio de contraste en estos pacientes, debe emplearse medio de baja osmolaridad y tratamiento previo con prednisona (50 mg 13, siete y una hora antes del procedimiento) más difenhidramina (50 mg intramuscular una hora antes del procedimiento) para prevenir la reacción anafilactoide o limitar su severidad.^90,98,99

ALERGIA AL LATEX

Los productos que contienen goma de látex natural, como los guantes, condones, catéteres, tapaduras dentales, balones y equipo deportivo, pueden inducir respuestas alérgicas mediadas por células T, por anticuerpos de IgE, o por ambos.¹⁰⁰ Las manifestaciones clínicas de la alergia al látex mediada por células T incluye eritema, edema y eccema locales que ocurren cuatro a 48 horas después del contacto con el alergeno. Los signos y síntomas de la sensibilidad mediada por IgE al látex natural, como los de la sensibilidad a otros alergenos, suelen ocurrir minutos después de la exposición y afectan principalmente los sistemas cutáneo, respiratorio, cardiovascular y gastrointestinal.

Origen de los alergenos de goma natural

El látex natural, una sustancia lechosa colectada del árbol Heva brasiliensis, que se cultiva de modo comercial, contiene el precursor de la molécula de goma cis,1,4-polisopreno, y varios lípidos, carbohidratos y proteínas. Los componentes proteicos que se fiman a la matriz de polisopreno contienen alergenos capaces de inducir anticuerpos IgE. Después de que se evita la coagulación por aditivos químicos, el látex se separa en sus fases líquida y sólida. En la siguiente fase del proceso se agregan varios compuestos, aceleradores químicos y degradantes, que inducen las respuestas inmunológicas mediadas por las células T. Los aceleradores como el tiuramo, los carbamatos y los mercaptobenzotiazoles controlan la velocidad y magnitud de la vulcanización, la formación de enlaces cruzados entre las unidades de isopreno catalizadas por calor y en presencia de sulfuro. En la manufactura de los guantes de látex, la aplicación de calor durante la vulcanización solubiliza la proteína residual, que migra a la superficie de los guantes, en donde entra en contacto con las manos del usuario.^100,102 Aunque el talco de almidón de maíz usado como lubricante puede absorber alergenos, no es un sensibilizante per se.¹⁰³

Epidemiología

La exposición al alergeno del látex puede ocurrir por vía cutánea, percutánea, mucosa y parenteral, y la exposición mucosa o parenteral es la que se asocia con mayor riesgo de anafilaxia. Por lo general, la alergia al látex ocurre en trabajadores de la salud, de la industria de la goma y en niños con meningomielocele (espina bífida) y alteraciones urogenitales.^100,104-106 La prevalencia de alergia al látex mediada por IgE en la población general se desconoce. Sin embargo, el riesgo parece ser mayor entre personas atópicas que en no atópicas. Los trabajadores de la salud tienen un riesgo de cinco a 10 porciento de alergia al látex.^100,104 Aunque la historia natural de esta alergia no se ha definido por completo, los trabajadores de la salud con hipersensibilidad suelen tener síntomas ocupacionales que progresan desde reacciones cutáneas iniciales hasta afección sistémica diseminada y anafilaxia.

Diagnóstico

El conocer la posibilidad de la alergia al látex y realizar una historia clínica adecuada son las claves diagnósticas más importantes. Es indispensable estratificar los riesgos. Si la historia de un paciente sugiere que puede existir alergia por látex, debe realizarse una prueba confirmatoria. La presencia de sensibilidad mediada por células T puede confirmarse realizando pruebas en parche con una batería estándar de aceleradores y antidegradantes del látex. La sensibilidad al látex mediada por IgE puede detectarse in vitro por RAST o in vivo por pruebas de hipersensibilidad epicutáneas. Aunque ambas modalidades tienen una específicidad cercana al 100 porciento, la sensibilidad al RAST depende de la población estudiada y el agente empleado. En general, la prueba epicutánea tiene una mayor sensibilidad.¹⁰⁰

Tratamiento y prevención

Al igual que el tratamiento de otras enfermedades alérgicas, el tratamiento óptimo de la alergia por látex consiste en evitar por completo al alergeno y educar al paciente sobre posibles fuentes de exposición. Preguntar sobre alergia al látex debe ser parte rutinaria de la historia clínica en pacientes con enfermedad alérgica. Deben identificarse los pacientes que pertenecen a grupos de alto riesgo, a los que se realizarán pruebas diagnósticas, en especial antes de que se sometan a procedimientos médicos o dentales que impliquen exposición al látex. Debido a que los pacientes con espina bífida tienen alto riesgo de alergia al látex, debe evitarse la exposición a esta sustancia. Los enfermos con reacción mediada por IgE deben evitar exposiciones posteriores y usar un brazalete de advertencia.

Las instituciones de salud deben contar con equipos de otro material y áreas libres de látex para los pacientes con este tipo de alergia. También deben tener guantes no de látex para los trabajadores de la salud con sensibilidad al mismo. Además, debe alentarse el uso de guantes sin latex y sin talco para disminuir los niveles del alergeno en el aire y la posibilidad de sensibilización. Por último, los equipos médicos no deben contener antígenos proteicos. En el futuro, los fabricantes de látex deben adoptar procesos de manufactura como el lavado, el tratamiento con calor, la clorinación y la digestión enzimática para eliminar los alergenos sensibilizantes del producto final.^100,107,108

SINDROME DE SENSIBILIDAD A MULTIPLES QUIMICOS

Perfil clínico e inmunológico

Durante la segunda mitad de este siglo se ha observado la aparición de una enfermedad caracterizada por alergia o sensibilidad a casi todos los químicos orgánicos y sintéticos. Este padecimiento se ha denominado síndrome de sensibilidad química múltiple (también enfermedad ambiental, enfermedad ecológica clínica, síndrome de alergia total y SIDA químico).^109-111 Los pacientes con este trastorno suelen ser típicamente individuos antes sanos que buscan atención médica por síntomas de las vías respiratorias altas o disfunción mal definida del sistema nervioso central relacionado con vivir o trabajar en un edificio sellado, con sistema cerrado de ventilación, o por presentar sintomatología semejante después de la exposición accidental a una toxina establecida. A pesar de retirarlos del ambiente agresor o evitar la toxina, los pacientes tienen recurrencia de los síntomas, que se intensifican y generalizan con el tiempo hasta afectar prácticamente a todos los órganos y sistemas.

Los síntomas más importantes del síndrome de sensibilidad a múltiples químicos son de tipo general, cardiorrespiratorio, neuropsicológico y gastrointestinal. Aunque los síntomas al inicio son ocasionados por un número limitado de sustancias agresoras, eventualmente se precipitan por muy diversos compuestos sin relación química y en dosis muy por debajo de las que causan efectos dañinos en la población general. En los casos extremos estos pacientes se recluyen, evitando las actividades diarias. A pesar de la gran cantidad de molestias subjetivas, el examen físico no demuestra alteraciones, y el sistema inmunológico de los enfermos funciona sin alteración.^109-112 Como grupo, los pacientes no muestran deficiencia o exceso en su capacidad para montar respuestas inmunes adecuadas, ni sufren mayor prevalencia de reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas no habituales o cáncer.¹¹² De igual modo, no existen datos para apoyar una etiología infecciosa o toxicológica. Se ha propuesto una base psiquiátrica para esta enfermedad, pero no se ha sugerido un diagnóstico uniforme.

Enfoque terapéutico

El mecanismo o mecanismos patogénicos del síndrome de sensibilidad a múltiples químicos se desconocen. De hecho, existe gran controversia sobre si este trastorno es en realidad un proceso orgánico. Sin embargo, existe tal número de individuos con manifestaciones clínicas de este trastorno que el médico debe saber como manejarlos. Un subgrupo de médicos conocidos como ecologistas clínicos o médicos ambientales, que tienen teorías no demostradas y resultados de pruebas diagnósticas aún no validados,¹¹¹ han sometido a los pacientes a estrategias de evitar sustancias, lo que con frecuencia causa gran aislamiento social y una restricción dietética severa. Para eliminar del cuerpo los químicos contaminantes y crear un sistema inmunológico balanceado, los ecologistas clínicos recomiendan los suplementos nutricionales, los programas de detoxificación, el tratamiento anticándida o las inyecciones desensibilizantes de extracto de Candida albicans, la administración intradérmica o subcutánea de dosis neutralizantes de las posibles sustancias ofensoras, y la administración periódica de ?-globulina intravenosa.¹¹¹ La eficacia de estos tratamientos no se ha demostrado. Hasta que se obtenga un conocimiento más científico sobre este padecimiento, el médico no debe enfocarse a los síntomas específicos, obtener pruebas diagnósticas o administrar tratamientos no comprobados. En lugar de ello, los individuos deben ser alentados para lograr metas a corto plazo factibles, aunque modestas, dirigidas a disminuir la incapacidad y a reorientarlos hacia la salud.
 
 

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