VIII CANCER DEL APARATO DIGESTIVO

DR. ROBERT J. MAYER

En Estados Unidos de América, el cáncer del aparato digestivo es el tipo de enfermedad maligna no cutánea más común. En ese país, después del cáncer del aparato respiratorio, el del aparato digestivo es la segunda causa principal de muerte por cáncer¹ [ver tabla 1].

Tabla 1 Frecuencia y mortalidad calculadas del cáncer del aparato digestivo en Estados Unidos de Norteamérica en 1995

Sitio Nuevos casos Muertes Esófago Estómago Páncreas Hepatobiliar Colon Recto Otros 12,100 22,800 24,000 18,500 100,000 38,200 7,400 10,900 14,700 27,000 14,200 47,500 7,800 2,230 Total 223,000 124,300

Cáncer de esófago

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

La frecuencia del cáncer esofágico tiene una distribución geográfica muy variable en el mundo. Es comparativamente raro en EUA, pero es frecuente en el llamado cinturón asiático de cáncer esofágico, el cual se extiende desde la parte sur del litoral del Mar Caspio en el oeste y hacia el norte de China en el oriente, y comprende partes de Irán, Asia Central Soviética, Afganistán, Siberia y Mongolia. Además, se ha observado una alta incidencia de esta enfermedad en lugares tan distantes como el sureste de Africa, el noroeste de Francia, Curazao, Finlandia e Islandia. En Norteamérica y Europa occidental, la enfermedad es mucho más común en negros que en blancos y en hombres que en mujeres; se presenta en individuos de clase socioeconómica baja y afecta con más frecuencia a mayores de 50 años de edad.^2,3

Aproximadamente 15 porciento de los carcinomas esofágicos afectan al tercio superior del esófago, 45 porciento al tercio medio y 40 porciento al tercio inferior. Más de 90 porciento de los tumores esofágicos son carcinomas de células epidermoides, los cuales se originan en el epitelio escamoso que reviste la luz del esófago. Los adenocarcinomas, que son mucho menos frecuentes, se originan sobre todo en el epitelio cilíndrico, el cual puede desarrollarse en la porción distal del esófago como consecuencia de reflujo gastroesofágico crónico (esófago de Barrett). Estos adenocarcinomas se parecen a los tumores malignos del estómago. La incidencia de adenocarcinomas ha aumentado en forma constante, mientras que la de carcinomas epidermoides ha permanecido estable. La incidencia de estos últimos es mayor en negros que en blancos, mientras que la de adenocarcinomas es mayor en blancos que en negros.³ No es posible diferenciar los carcinomas epidermoides de los adenocarcinomas mediante métodos radiográficos o endoscópicos.

Se considera que la ingestión excesiva de bebidas alcohólicas y el antecedente de tabaquismo crónico representan factores independientes que originan 80 a 90 porciento de los casos de cáncer esofágico en EUA El riesgo relativo aumenta con la cantidad de tabaco que se fuma o de bebidas alcohólicas que se ingieren; la ingestión de whiskey parece relacionarse con una frecuencia más alta que la de vino o cerveza.³ El cáncer esofágico también se asocia a otros agentes cancerígenos que se inhalan o se ingieren, como nitritos, opiáceos fumados y toxinas micóticas de verduras encurtidas,⁴ lo mismo que con lesiones de la mucosa producidas por agresiones físicas como el consumo crónico de té muy caliente, ingestión de lejía, acalasia crónica y estenosis producidas por radiación. Las deficiencias de vitaminas y minerales se han relacionado con displasia esofágica, que puede revertir con el uso de dosis altas de suplementos nutricionales.³ El riesgo de cáncer esofágico aumenta por la presencia de un pliegue esofágico acompañado por glositis y deficiencia de hierro (síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly),⁵ por la presencia de hiperqueratosis congénita y puntilleo de palmas y plantas (tilosis palmar y plantar)⁶ y quizá por la presencia de esprue celíaco.³

Los adenocarcinomas que se desarrollan en personas con esófago de Barrett parecen surgir de la mucosa displásica, que con frecuencia contiene células con contenido anormal de ADN (aneuploidía) y mutaciones en un gen supresor de tumores (el gen p53).⁷ Para los pacientes adultos con esófago de Barrett, la incidencia anual de cáncer es de alrededor de 0.8 porciento, y la transformación neoplásica ocurre con rapidez sorprendente si existe displasia de alto grado. Aunque la vigilancia endoscópica y citológica de los pacientes con esófago de Barrett es eficaz para detectar esta displasia, no ha demostrado reducir la mortalidad por cáncer esofágico en estos pacientes.⁷

DIAGNOSTICO

En el 90 porciento de los pacientes con cáncer esofágico, la disfagia y la pérdida de peso son los síntomas iniciales.⁸ Por lo general la enfermedad es incurable cuando se presentan estos síntomas porque la dificultad para la deglución no ocurre hasta que por lo menos el 60 porciento de la circunferencia esofágica está infiltrada por cáncer. La falta de serosa alrededor del esófago y la gran cantidad de tejido linfático que contiene este órgano dan lugar a la diseminación rápida del tumor. Una vez que se presenta la disfagia, progresa desde la dificultad para la deglución de sólidos hasta la disfagia para los líquidos y se acompaña de dolor al deglutir (odinofagia), con irradiación hacia el dorso, regurgitación, vómito y neumonía por aspiración. El cáncer esofágico muy comúnmente se disemina a ganglios linfáticos adyacentes y supraclaviculares, hígado, pulmones y pleura, y con menos frecuencia a los huesos. A medida que avanza la enfermedad, llega a producir fístulas traqueoesofágicas que ocasionan un gran sufrimiento al paciente.

Los esofagogramas comunes permiten identificar con facilidad las grandes lesiones específicas y sintomáticas que produce el cáncer [ver figura 1]. Sin embargo, aun cuando sean técnicamente adecuados, por lo general no ayudan a distinguir en forma apropiada los tumores más pequeños que se pueden extirpar. Por lo tanto, en todos los pacientes en quienes se sospecha una alteración esofágica se debe realizar un examen esofagoscópico para ver directamente el tumor y confirmar el diagnóstico mediante el estudio histopatológico de su biopsia. Así mismo, es necesario el examen endoscópico de la laringe, la tráquea y los bronquios, en virtud de que la misma población de pacientes que tienen riesgo de carcinoma esofágico, es decir, los que fuman e ingieren bebidas alcohólicas en exceso, también tienen una alta frecuencia de cáncer pulmonar y de la cabeza y el cuello. En 30 porciento de las biopsias endoscópicas de carcinomas esofágicos no se logra obtener tejido maligno, porque las pinzas para la biopsia no penetran con suficiente profundidad la mucosa normal del esófago. El examen citológico de las muestras obtenidas por cepillado del tumor confirman el diagnóstico en 90 porciento de los casos, y debe realizarse junto con las biopsias estándar.⁹

Figura 1

Carcinoma esofágico: esofagograma

TRATAMIENTO

El carcinoma de células epidermoides del esófago es curable en menos de 10 porciento de los pacientes y por ello muchos médicos enfocan el tratamiento únicamente al control de los síntomas. Las técnicas quirúrgicas han mejorado durante los últimos 20 años, y la tasa de resecabilidad ha aumentado de 39¹⁰ a 56 porciento,¹¹ con disminución de la mortalidad perioperatoria de 29¹⁰ a 13 porciento.¹¹ Sin embargo, la tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes sometidos a resección sigue siendo de alrededor del 20 porciento. Por lo tanto, la tasa global de supervivencia a cinco años para todos los pacientes con cáncer de esófago es de cinco¹⁰ a 10¹¹ porciento.

Los resultados de la radioterapia primaria son similares a los del tratamiento quirúrgico radical. La radiación evita a los pacientes la morbilidad transoperatoria, pero sus efectos paliativos sobre los síntomas de obstrucción son menos satisfactorios. La administración de 5,500 a 6,000 cGy de radiación con haz externo como tratamiento principal para los pacientes con carcinoma de células epidermoides¹² produjo una tasa de supervivencia a cinco años de cuatro porciento, semejante a la lograda por cirugía. Además, los individuos que tenían tumores factibles de extirpar tuvieron una tasa de supervivencia a cinco años de 11 porciento.

Existen dificultades en la valoración de los agentes quimiotácticos para el tratamiento del carcinoma esofágico por la ambigüedad en la definición de la llamada tasa de respuesta y por el estado débil de muchos enfermos tratados, lo cual limita la administración de estos agentes. Sin embargo, se ha informado que ocurre regresión importante de la masa tumoral en 15 a 25 porciento de los pacientes a los que se les administra quimioterapia con un solo agente y en 30 a 60 porciento de los que se trata con combinación de agentes entre los que se incluye al cisplatino.¹³ También se ha evaluado el uso de quimioterapia múltiple como parte de los programas de tratamiento combinados de los pacientes con cáncer esofágico.¹⁴ En un estudio aleatorio, la administración concomitante de quimioterapia con radioterapia produjo menor tasa de supervivencia que la radioterapia sola.¹⁵ En otro estudio, los pacientes que recibieron quimio y radioterapia antes de la resección esofágica parecieron tener supervivencia más prolongada que los sujetos controles históricos.¹⁶ Sin embargo, aún es necesario realizar estudios clínicos prospectivos y aleatorios para confirmar la utilidad de este enfoque.

Los principales problemas que se deben atender en pacientes con cáncer esofágico incurable y no extirpable son la disfagia, la desnutrición y las fístulas traqueoesofágicas.¹⁷ El tratamiento paliativo de estas complicaciones incluye dilataciones endoscópicas repetidas, fulguración endoscópica (eliminación del tejido tumoral mediante rayos láser), colocación endoscópica de una férula de metal y colocación quirúrgica de una sonda de gastrostomía o yeyunostomía. De estas técnicas, la colocación de férulas de metal expansible parece ser la que ofrece mejores perspectivas.¹⁸

Cáncer gástrico

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

En los últimos 65 años ha disminuido notablemente la frecuencia y mortalidad del cáncer gástrico en muchos países, por razones que no se han podido definir. En 1930, esta enfermedad era la principal causa de muerte por cáncer en los hombres norteamericanos, por un factor de dos, y la tercera causa de muerte por cáncer en las mujeres, después de las enfermedades malignas del cuello uterino o la mama. Desde entonces, en EUA la frecuencia y la mortalidad han disminuido en 70 porciento para los hombres y en 80 porciento para las mujeres. Se han informado diferencias notables en frecuencia y mortalidad entre diversos grupos de población; se observan tasas altas en Japón, parte de Latinoamérica y el norte de Europa. La disminución mundial y las grandes variaciones en la frecuencia del cáncer gástrico han dado lugar a intensos estudios epidemiológicos, los cuales indican que esta enfermedad se debe a múltiples factores.¹⁹

El riesgo de desarrollar cáncer gástrico parece estar determinado por el ambiente en que se vive durante los dos primeros decenios de la vida. Por ejemplo, de las poblaciones que emigran de regiones de alta frecuencia a otras de baja frecuencia, los niños y los adolescentes tienen un bajo riesgo, en tanto que los adultos tienen el mismo riesgo que el que tenían en la región de donde provienen.²⁰

En una región geográfica determinada, las personas de clase socioeconómica más baja tienen una frecuencia de cáncer gástrico más alta que las de clase socioeconómica más alta, lo cual sugiere que intervienen factores relacionados con la dieta. Uno de ellos parece ser la ingestión de altas concentraciones de nitratos por periodos prolongados, que se encuentran en los alimentos deshidratados, ahumados y salados.²¹ Se considera que bacterias exógenas o endógenas convierten a los nitratos en nitrosaminas y nitritos carcinógenos. En muchos países se ha demostrado asociación entre la infección con una especie bacteriana, Helicobacter pylori, y el cáncer gástrico.²² Estas bacterias se introducen al organismo con la ingestión de alimentos parcialmente descompuestos que son consumidos por individuos de clase socioeconómica baja. En vista de que todas las clases socioeconómicas tienen posibilidad de una adecuada conservación de los alimentos, es posible que haya disminuido la ingesta de estas bacterias en la dieta, lo que explique la reducción en la incidencia de cáncer gástrico en EUA, sobre todo la disminución de las lesiones distales y ulcerativas, denominadas de tipo intestinal^21,23,24 (ver adelante).

Otro factor que predispone al cáncer gástrico es la pérdida de la acidez gástrica, originada por trastornos como la gastritis atrófica, la aclorhidria y la anemia perniciosa subsecuente, o que se desarrolla en personas con úlcera péptica benigna o linfoma gástrico o en quienes se ha reducido el volumen de células productoras de ácido por haber sido sometidos a una gastrectomía parcial.²⁵ Cuando se presenta cáncer gástrico en estos pacientes, se desarrolla 15 a 20 años después de la resección. Se ha postulado que la pérdida de la acidez gástrica permite la presencia de bacterias endógenas en el estómago, las cuales pueden formar substancias cancerígenas. En los enfermos con gastritis atrófica, los exámenes gastroscópicos periódicos con fibroscopio han comprobado que la mucosa gástrica normal es substituida por células de tipo intestinal.²⁶ Este proceso de metaplasia intestinal, o cambio precanceroso, puede originar atipia celular y posteriormente neoplasia.

Existen otros factores que se han asociado al cáncer gástrico. Las personas con grupo sanguíneo A tienen una mayor frecuencia de esta enfermedad que las que tienen grupo sanguíneo O; una posible explicación de esta diferencia es que los antígenos de grupo sanguíneo se relacionan directamente con la composición bioquímica de las secreciones mucoides del estómago y, por consiguiente, con la capacidad de dichas secreciones para proteger al estómago de substancias cancerígenas. El riesgo de cáncer gástrico también está aumentado en pacientes con polipos adenomatosos del estómago y en quienes tienen gastropatía hipertrófica (i.e., enfermedad de Ménétrier). No se ha encontrado asociación directa entre las úlceras duodenales y los carcinomas gástricos.

PATOLOGIA

Aproximadamente 90 porciento de los tumores gástricos malignos son adenocarcinomas, casi todos los demás son linfomas o leyomiosarcomas. Se ha subdividido a los adenocarcinomas gástricos en dos tipos: el intestinal, que se caracteriza por células neoplásicas cohesivas que forman estructuras tubulares parecidas a las glándulas, y el difuso, que carece de cohesión celular. En la lesión de tipo difuso, las células independientes infiltran y engrosan la pared del estómago sin formar una masa definida. Las lesiones de tipo intestinal son precedidas con frecuencia por un proceso precanceroso prolongado (ver antes); suelen ser ulcerosas, son más comunes en el antro y la curvatura menor del estómago y un poco más comunes en los pacientes de edad avanzada. Las lesiones de tipo difuso predominan en pacientes más jóvenes, se desarrollan en todo el estómago (incluso el cardias), originan una linitis plástica o lesión con aspecto de botella de cuero y tienen un pronóstico mucho más desfavorable. La frecuencia de carcinoma gástrico difuso parece ser similar en todos los grupos de población, en tanto que el cáncer gástrico de tipo intestinal predomina en regiones de alto riesgo y es menos frecuente en zonas donde está disminuyendo la frecuencia global de cáncer gástrico.²⁷

En los Estados Unidos, aproximadamente el 31 porciento de todos los carcinomas gástricos afectan el tercio superior del estómago, mientras que el 14 y 26 porciento de las lesiones aparecen en el estómago medio y distal, respectivamente.²⁸ Hasta 10 porciento de los tumores gástricos afectan a todo el estómago, y el sitio inicial se desconoce en el 19 porciento de los casos.

DIAGNOSTICO

En Japón, donde la frecuencia de cáncer gástrico es alta, los programas de detección de lesiones gástricas malignas en la población mediante estudios radiográficos y endoscópicos han permitido diagnosticar una mayor proporción de tumores superficiales, lo cual ha hecho posible lograr tasas de supervivencia a cinco años mayores que las encontradas en EUA Sin embargo, en este último país es difícil justificar tales programas de detección para individuos asintomáticos, aún para que las personas con factores de riesgo, como anemia perniciosa u operación gástrica previa, debido a la constante disminución en la frecuencia del cáncer gástrico. No obstante, para el tratamiento exitoso del cáncer gástrico es fundamental su diagnóstico oportuno mediante la valoración rápida de los primeros síntomas.

El cáncer gástrico suele progresar a una etapa avanzada antes de que presenten síntomas. Es común que se ignoren las primeras manifestaciones clínicas vagas como indigestión, malestar epigátrico, anorexia y pérdida de peso. El tumor se disemina a través de vasos linfáticos y sanguíneos, por extensión directa y por implante en superficies peritoneales. Las primeras manifestaciones de la enfermedad pueden ser el crecimiento de un ganglio supraclavicular metastásico (ganglio de Virchow), aparición de ascitis o el desarrollo de una masa pélvica debida a diseminación del cáncer a un ovario (tumor de Krukenberg) o al fondo de saco peritoneal (masa de Blumer).

La anemia ferropenica en los hombres o la sangre oculta en las heces en individuos de uno u otro sexo indican que existe una lesión gastrointestinal y que se requieren otros estudios, sobre todo en pacientes con gastritis atrófica o anemia perniciosa. La tromboflebitis migratoria y la anemia hemolítica microangiopática son signos tempranos raros, pero importantes, de adenocarcinoma gástrico.

Es difícil diferenciar las manifestaciones de las neoplasias gástricas de las úlceras gástricas benignas, por lo que en toda úlcera gástrica, en especial las recurrentes, es necesario investigar características malignas. La identificación de úlceras gástricas malignas antes de que penetren a los tejidos contiguos es decisiva porque casi el 85 porciento de los pacientes cuyas lesiones están circunscritas a la mucosa o la submucosa pueden ser curados, aún en áreas como EUA, donde el pronóstico para el cáncer gástrico es muy desfavorable.²⁹

Los carcinomas gástricos son difíciles de distinguir de los linfomas por métodos clínicos o radiográficos por la localización submucosa del tumor linfoide. Por lo tanto, la muestra de biopsia endoscópica debe ser lo más profunda posible, por medio de técnica de tirante.

TRATAMIENTO

El tratamiento de elección del cáncer gástrico es la extirpación total del tumor procurando que los bordes de la pieza quirúrgica estén libres de lesión maligna; sin embargo, esto sólo es posible en 25 a 30 porciento de los pacientes. La eficacia de la intervención quirúrgica depende del grado de invasión y diseminación del tumor. El tratamiento óptimo de los carcinomas localizados en la porción distal del estómago es la gastrectomía subtotal con resección de los ganglios linfáticos regionales. En los adenocarcinomas de la unión esofagogástrica es necesaria la resección de la parte distal del esófago, varios centímetros arriba del tumor, y la anastomosis del esófago con el estómago remanente. El tratamiento quirúrgico de los tumores del cuerpo del estómago es la gastrectomía total o subtotal. La profundidad de la penetración del tumor en la pared gástrica, la afección de ganglios linfáticos regionales y la invasión vascular son factores que influyen negativamente en el pronóstico después de una resección completa del tumor. La mayoría de los pacientes norteamericanos tienen un mal pronóstico. La tasa de supervivencia para los que pueden tratarse mediante resección completa es de alrededor del 20 porciento en los que tienen lesiones distales y menos de 10 porciento en los que tienen tumores proximales;²⁸ se presentan recurrencias de los tumores hasta ocho años después de la operación.³⁰

Los adenocarcinomas gástricos son relativamente resistentes a la radiación, por lo que ésta se utiliza más que nada para controlar el dolor. A pesar de la alta recurrencia locorregional después de la resección completa, los estudios controlados no han comprobado que mejore la supervivencia con el uso profiláctico de radioterapia posoperatoria.³¹ Para los pacientes con enfermedad no resecable limitada al epigastrio, parece que la administración concomitante de radioterapia y fluorouracilo (5-FU) prolonga un poco la supervivencia.³²

El empleo de la quimioterapia en los pacientes con cáncer gástrico avanzado ha despertado considerable interés en los últimos años en virtud de que el tratamiento con combinación de agentes citotóxicos ha dado lugar a una reducción de la masa tumoral de más de 50 porciento (i.e., respuesta parcial) en alrededor del 40 porciento de los pacientes.³³ Si bien estos datos son alentadores, la supervivencia promedio para los pacientes que reciben quimioterapia combinada es de solo seis a nueve meses, la desaparición total del tumor mesurable previo es muy rara (i.e., respuesta completa) y la toxicidad puede ser importante. Por lo tanto, se ha puesto en duda el impacto de la quimioterapia combinada en el pronóstico al comparar con el 5-FU solo.³⁴

Se ha valorado la utilidad de la quimioterapia profiláctica (i.e., adyuvante) después de la resección completa del cáncer gástrico para erradicar micrometástasis clínicamente no detectables. Aunque se ha notificado que el tratamiento adyuvante es eficaz en Japón, un meta-análisis de 14 estudios prospectivos, controlados y aleatorios realizandos sobre todo en Estados Unidos y Europa concluyó que la quimioterapia posoperatoria no causa más beneficio que el logrado con un procedimiento quirúrgico completo.³⁵ Así pues, no se ha establecido la utilidad de esta modalidad terapéutica y hay que considerarla como en etapa de investigación.

LINFOMA GASTRICO PRIMARIO

El linfoma primario del estómago es relativamente poco frecuente y constituye casi siete porciento de los casos de cáncer gástrico y alrededor de dos porciento de todos los linfomas no Hodgkin; sin embargo, es el linfoma extraganglionar más común,³⁶ y su incidencia ha aumentado en los últimos 20 años.³⁷ El linfoma gástrico primario tiene mucho más posibilidades de tratamiento que el adenocarcinoma gástrico, por lo que es fundamental hacer el diagnóstico correcto.³⁸ Es difícil distinguir a estos dos tipos de tumores en base a los datos clínicos, ya que los dos suelen desarrollarse en individuos entre 50 y 60 años de edad, los dos producen dolor epigástrico y sensación de saciedad posprandial inmediata y fatiga generalizada; así mismo, en los estudios radiográficos, los dos se caracterizan por ulceraciones en las que los bordes de la mucosa están engrosados e irregulares. Las biopsias gastroscópicas negativas en los linfomas no deben considerarse como concluyentes, ya que cuando son superficiales no revelan la infiltración linfoide, que es más profunda. El estudio histológico demuestra que casi todos los linfomas gástricos son tumores de células B que tienen sobre todo características de células grandes (i.e., grado alto de malignidad).³⁶ Sin embargo, se ha descrito también una variante de linfoma gástrico de grado bajo, que se origina en casos de gastritis crónica. Estos tumores de bajo grado muestran infiltración linfocítica (tejido linfoide asociado a mucosas [TLAM] semejante al que se presenta en otras condiciones de inflamación extraganglionar como la sialoadenitis y la tiroiditis de Hashimoto, trastornos que pueden evolucionar a linfomas.³⁹ Cada vez existen más evidencias que sugieren que la infección por H. pylori, la misma bacteria asociada con el desarrollo de adenocarcinoma gástrico,²² puede aumentar el riesgo de linfoma gástrico en general y de linfomas TLAM en particular.⁴⁰ La infección por H. pylori no parece asociarse con otros linfomas extraganglionares.

El tratamiento óptimo de los pacientes con linfoma gástrico no ha sido determinado aún. La administración de antibióticos para erradicar la infección por H. pylori puede causar regresión del linfoma gástrico TLAM^41,42 y debe considerarse en pacientes con estos tumores antes de realizar cirugía o administrar radio o quimioterapia. En pacientes con linfoma de alto grado, la gastrectomía subtotal, con frecuencia asociada con quimioterapia combinada posoperatoria, puede producir tasas de supervivencia a cinco años de 40 a 60 porciento.^43,44 Sin embargo, se ha puesto en duda el valor de la cirugía en pacientes con evidencia radiográfica preoperatoria de afección nodal, proponiéndose a la quimioterapia sola como sustituto.^36,45 Si bien ya se ha empleado la radioterapia posoperatoria del abdomen, aun después de la resección de todo el tumor detectable, se ha puesto en duda su utilidad porque la mayor parte de las recurrencias son en sitios distantes al epigastrio y por tanto, fuera de los campos que se incluyen en la radioterapia.⁴⁶

Cáncer de páncreas

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

El aumento en la frecuencia del carcinoma pancreático en EUA ha coincidido con el aumento en la expectativa de vida de la población general. La tasa de mortalidad en los pacientes con cáncer pancreático es de 99 porciento y la enfermedad es la cuarta causa más común de muerte por cáncer.

Es poco lo que se sabe sobre las causas del cáncer pancreático. El tabaquismo es el factor de riesgo que más constantemente se ha observado; la enfermedad es dos a tres veces más común en los fumadores empedernidos que en los que no fuman. El riesgo de cáncer de páncreas también es mayor en personas con pancreatitis crónica⁴⁷ y puede estar aumentado en individuos con diabetes mellitus de larga evolución.^48,49 No existe una asociación convincente con abuso de alcohol, colelitiasis o consumo de café.

PATOLOGIA

Aproximadamente 95 porciento de los tumores pancreáticos malignos son adenocarcinomas ductales, los tumores de las células de los islotes constituyen el cinco porciento restante. El cáncer pancreático afecta a la cabeza del páncreas con el doble de frecuencia (casi 70 porciento de los casos) que al cuerpo (cerca del 20 porciento de los casos) o a la cola (casi 10 porciento de los casos). Los primeros síntomas de los pacientes con carcinomas pancreáticos, con excepción de la ictericia, suelen ser insidiosos y por lo general persisten durante más de dos meses antes de que se diagnostique el tumor.⁵⁰ En más de 75 porciento de los pacientes existe dolor y pérdida de peso. Es característico el dolor abdominal sordo que en ocasiones irradia desde el epigastrio hasta el dorso; por lo general es más intenso cuando las lesiones afectan al cuerpo o a la cola del páncreas, ya que estos tumores adquieren un gran tamaño antes de que se detecten. La presencia de dolor intenso indica invasión retroperitoneal e infiltración de nervios esplácnicos, lo cual señala que la lesión primaria se encuentra en una etapa avanzada y no extirpable. La pérdida de peso que se observa en la mayoría de los pacientes con cáncer pancreático se debe principalmente a anorexia; la absorción deficiente no manifiesta también es un factor causal en la etapa inicial de la enfermedad.⁵¹ Más del 80 porciento de los pacientes que tienen tumores en la cabeza del páncreas presentan ictericia, que es producida por obstrucción biliar y se acompaña de coluria y evacuación de heces arcillosas. La intolerancia a la glucosa, que parece ser consecuencia directa del tumor, se presenta con frecuencia en los primeros dos años después del diagnóstico.⁵²

Algunas manifestaciones iniciales poco comunes del cáncer pancreático son trombosis venosa y tromboflebitis migratoria, hemorragia gastrointestinal por várices, originadas por la compresión que el tumor ejerce sobre el sistema de la vena porta, y esplenomegalia, ocasionada porque el tejido neoplásico rodea la vena esplénica.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico temprano del carcinoma pancreático potencialmente extirpable es muy difícil a pesar de que se dispone de técnicas de imágenes no cruentas, como tomografía computada y ultrasonografía. Los síntomas iniciales inespecíficos y la baja sensibilidad de las técnicas no invasoras han dificultado el desarrollo de programas de detección eficaces.⁵³ Cuando se sospecha la enfermedad en un paciente que tiene molestias abdominales vagas y persistentes, debe realizarse un estudio ultrasonográfico tanto de la vesícula biliar como del páncreas, para descartar colelitiasis, y una serie gastroduodenal para excluir la presencia de una hernia hiatal o una úlcera péptica. Así mismo, si con estos estudios no se logra determinar la causa de los síntomas, se realizará una TC. Aunque ésta es más costosa que la ultrasonografía, es técnicamente más sencilla, los resultados son más reproducibles y se requiere menos capacidad para interpretarla. En la TC el cáncer pancreático tiene el aspecto de una masa localizada o un crecimiento difuso de la glándula, por lo general con dilatación del conducto pancreático, de la vesícula biliar, o de ambos [ver figura 2]. Por el momento, no parece haber ninguna ventaja para emplear imagen por resonancia magnética en lugar de TC.⁵²

Figura 2

Cáncer de páncreas: TC

En algunas situaciones específicas, cuando las circunstancias clínicas obligan a una valoración diagnóstica adicional, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica retrógrada (CPER) permitirá esclarecer datos ambiguos obtenidos en la TC o en el ultrasonido. Por otra parte, la punción percutánea con aguja de pequeño calibre dirigida por TC o ultrasonido, por lo general permite aspirar tejido glandular, con lo que se establece un diagnóstico citológico no quirúrgico. Independientemente de los resultados de los estudios no cruentos, es necesario el estudio histopatológico para confirmar el diagnóstico del cáncer pancreático y para diferenciar a los tumores ductales de los tumores de las células de los islotes y los linfomas retroperitoneales, ya que el enfoque terapéutico y el pronóstico de estos tres tipos histológicos de tumor son muy diferentes.

Aunque se han examinado diferentes marcadores tumorales serológicos para usarse en el diagnóstico o seguimiento del cáncer pancreático, ninguno ha demostrado ser satisfactorio.⁵⁴ El más estudiado de los marcadores séricos es el CA 19-9, cuyo nivel, cuando está aumentado, ayuda a distinguir un trastorno benigno de un carcinoma. Sin embargo, los resultados de la prueba con frecuencia son normales en las fases tempranas del cáncer de páncreas, lo que limita su utilidad para escrutinio. Además, el marcador no es específico de cáncer de páncreas, porque pueden ocurrir niveles elevados en pacientes con otros cánceres del aparato digestivo.⁵⁴

TRATAMIENTO

La resección completa es el único tratamiento eficaz para el carcinoma de los conductos pancreáticos. Por desgracia, estas operaciones curativas sólo son posibles en 10 a 15 porciento de los pacientes y, para fines prácticos, están limitadas a los individuos que tienen tumores en la cabeza del páncreas y que producen ictericia indolora. La diseminación neoplásica a los pulmones (detectada por radiografías) o sitios abdominales extrapancreáticos (confirmada por tomografía computada) o a la vasculatura adyacente (demostrada mediante angiografía del tronco celíaco) constituyen contraindicaciones para la resección radical. Los pacientes que son sometidos a una resección completa deben ser tratados por un cirujano experimentado en virtud de que esta operación conlleva una mortalidad mayor de 15 porciento,⁵⁵ la realización de esta operación por solo un pequeño grupo de cirujanos expertos parece haber disminuido la mortalidad a menos del cinco porciento.⁵⁴

Las dos técnicas de resección que más comúnmente se utilizan son la pancreatoduodenectomía (procedimiento de Whipple) y la pancreatectomía total. El primer procedimiento tiene la ventaja de que se deja un remanente de páncreas, lo cual impide el desarrollo de diabetes mellitus y absorción deficiente; sin embargo, es difícil desde el punto de vista técnico, suele asociarse a fugas en la anastomosis y se asocia con riesgo de dejar parte de un tumor multifocal en el abdomen. La pancreatectomía total tal vez sea más fácil desde el punto de vista técnico pero da por resultado diabetes mellitus y absorción deficiente. Sólo el 10 porciento de las pacientes que son sometidos a una resección completa sobreviven durante cinco años,^55,56 aunque recientemente se han reportado tasas de supervivencia de 17 a 24 porciento en algunas instituciones.⁵⁴ La recurrencia del tumor al parecer no se afecta por la elección del procedimiento quirúrgico, pero su posibilidad aumenta cuando hay metástasis a ganglios linfáticos o cuando el tumor ha invadido vísceras adyacentes.

La supervivencia media para los pacientes con tumores pancreáticos inextirpables es de casi cinco meses. Por lo tanto, el tratamiento se dirige al alivio de los síntomas. En los pacientes ambulatorios con tumores en la cabeza del páncreas se considerará una derivación quirúrgica de las vías biliares. Si ya desarrollaron ictericia, el drenaje biliar transhepático por vía percutánea y las derivaciones biliares son opciones terapéuticas apropiadas.

Se ha analizado la utilidad de la radioterapia con haz externo en pacientes con tumores inextirpables que no se han diseminado más allá del páncreas. La radiación, ya sea con dosis intermedias (3,750 cGy)³² o altas (5,500 cGy),⁵⁷ no parece prolongar la supervivencia, aunque reduce el tamaño del tumor lo suficiente para atenuar el dolor. Sin embargo, el añadir quimioterapia con 5-FU a la radiación con haz externo,^32,57 ha aumentado el tiempo de supervivencia en los pacientes con tumores inextirpables, quizá porque dicho medicamento actúa como un agente radiosensibilizante. En un estudio aleatorio, controlado y prospectivo de pacientes sometidos a resección completa del cáncer pancreático, se encontró que la quimioterapia adyuvante con 5-FU junto con radiación prolongaban la superviencia y aumentaban la tasa de curación.⁵⁸ Este resultado alentador requiere ser confirmado. La radioterapia transoperatoria tiene la capacidad de administrar dosis altas de radiación directo al cáncer respetando los tejidos vecinos, pero no ha demostrado ser superior a la radiación con haz externo.⁵⁴

Han sido desalentadores los resultados de la quimioterapia en el tratamiento de los pacientes con cáncer pancreático regional o diseminado. Aunque se han administrado diversos agentes citotóxicos solos o en combinaciones, no es claro que estos programas hayan influido en la progresión inexorable de la enfermedad.⁵⁹ Habrá que desarrollar nuevas formas de tratamiento para ofrecer como terapéutica inicial a los pacientes que no sufren síntomas debilitantes, de manera que se pueda valorar en forma adecuada la eficacia de estos tratamientos experimentales.

Carcinoma hepatocelular

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

El carcinoma hepatocelular es en extremo común en regiones de Africa al sur de Sahara y del sureste de Asia, pero se presenta con relativa rareza en Norteamérica y en el norte de Europa. Este tipo de cáncer suele afectar a hombres con mucho mayor frecuencia que a mujeres. En EUA el carcinoma hepatocelular generalmente es una enfermedad de ancianos. En Africa, constituye 50 porciento de todos los tumores malignos en los hombres, se presenta en adultos jóvenes y muestra un comportamiento biológico extremadamente virulento. En Asia se desarrolla en individuos de edad media.

Aunque muchos factores dan lugar al carcinoma hepatocelular, éste por lo general se limita a las personas con hepatopatía previa. Casi 60 a 80 porciento de los pacientes norteamericanos con carcinoma hepatocelular tienen un hígado cirrótico,⁶⁰ y aproximadamente 10 porciento de los individuos con cirrosis tarde o temprano desarrollan carcinoma hepatocelular.^61,62 El riesgo es más alto en los pacientes con hepatopatía por hemocromatosis hereditaria⁶³ o infección por el virus de la hepatitis B⁶⁴ o C^64,65. Otras causas de cirrosis que dan lugar al carcinoma hepatocelular son el alcoholismo, la infestación por esquistosoma, y la deficiencia homocigótica de alfa₁-antitripsina; la cirrosis hepática producida por la administración crónica de metotrexate también llega a producir cáncer. Son fundamentales en la patogenia molecular del carcinoma hepatocelular la desorganización y rearreglo del ADN hepatocelular, que ocurre en situación de necrosis del hepatocito seguida de inflamación y regeneración. Esta necrosis puede ser secundaria a exposición a un agente infeccioso o tóxico exógeno.⁶⁶

De acuerdo a estudios minuciosos, existe una relación entre el virus de la hepatitis B y el carcinoma hepatocelular. Este es común en partes del mundo donde la frecuencia de la infección por el virus de la hepatitis B es más alta; estudios prospectivos realizados en zonas de alto riesgo, como Taiwan, demuestran que el tumor maligno se presenta con una frecuencia 200 veces mayor en los portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B que en los no portadores.^64,67 Además, en el genoma de las células tumorales y de los hepatocitos normales de los pacientes con carcinoma hepatocelular se han identificado secuencias del virus de la hepatitis B integradas al ADN, lo cual indica que ocurre una integración viral antes del desarrollo de la neoplasia macroscópica.⁶⁴ Aunque estas observaciones podrían sugerir que el virus de la hepatitis B es la causa directa del carcinoma hepatocelular, está claro que la enfermedad maligna se origina también en pacientes sin pruebas serológicas de exposición viral, sobre todo en regiones de bajo riesgo. Como la cirrosis previa por cualquier causa parece ser el factor de riesgo individual más importante para el desarollo del carcinoma hepatocelular, la relación estrecha entre la seropositividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el carcinoma hepatocelular puede reflejar simplemente la frecuencia del virus de la hepatitis B como causa de cirrosis.^61,68 Ya sea que la infección por el virus de la hepatitis B produzca en forma directa o indirecta cáncer hepático, es espera que los programas de vacunación llevados a cabo en China, sureste de Asia y zonas endémicas de Africa, para eliminar el virus de la hepatitis B, den lugar a una disminución importante en la frecuencia mundial del carcinoma hepatocelular.

Datos cada vez más claros sugieren que el virus de la hepatitis C también es agente causal del carcinoma hepatocelular. La infección crónica con el virus progresa a cirrosis en el 20 a 30 porciento de los casos.⁶⁶ Además, se han encontrado anticuerpos contra la hepatitis C en el suero de más del 50 porciento de pacientes japoneses,⁶⁹ italianos,^70,71 y españoles⁷² con carcinoma hepatocelular, la mayoría de los cuales no tenía evidencia previa de infección por el virus de la hepatitis B. Por último, se ha observado que ocurre carcinoma hepatocelular en por lo menos 14 (10.7 porciento) de 131 pacientes que han desarrollado infección viral por hepatitis C después de una transfusión sanguínea.⁶⁵ A diferencia del virus de la hepatitis B, parece ser que el virus de la hepatitis C no se integra en el genoma del huésped, por lo que no es claro el mecanismo responsable de la supuesta hepatocarcinogénesis del virus.⁶⁴ Además, no se sabe si el riesgo del carcinoma hepatocelular puede disminuirse por el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C por medio de interferón alfa.⁷³

Las causas no cirróticas del carcinoma hepatocelular incluyen ingestión de alimentos que contienen aflatoxinas (metabolitos del moho Aspergillus flavus), que se piensa causan una mutación específica en el gen supresor de tumores p53,⁷⁴ e ingestión de suplementos hormonales como los anticonceptivos orales⁷⁵ y los andrógenos exógenos.⁷⁶

DIAGNOSTICO

La manifestación clínica más frecuente que hace que el paciente con carcinoma hepatocelular busque atención médica es la aparición de una masa dolorosa en el cuadrante superior derecho o en el epigastrio que se acompaña de pérdida de peso. Un roce audible y palpable en la región de la masa hepática indica una neoplasia hepática primaria, más que una lesión metastásica. En pacientes cirróticos, el desarrollo del carcinoma hepatocelular va precedido de ascitis, hipertensión portal y un deterioro relativamente súbito. Casi en todos los casos se observan valores anormales en las pruebas de funcionamiento hepático estándar, como las aminotransferasas séricas y la fosfatasa alcalina, pero sus concentraciones sanguíneas normales no descartan el diagnóstico.

El ultrasonido y la tomografía computada del hígado permiten determinar la distribución anatómica de carcinoma hepatocelular y también sirven de guía para realizar una biopsia por punción percutánea. Sin embargo, la angiografía (y quizá la IRM) es más útil para diferenciar entre la mayor parte de los carcinomas hepatocelulares y las metástasis hepáticas, así como para determinar si es posible la extirpación del tumor. En la angiografía, el carcinoma hepatocelular tiene un aspecto muy vascularizado [ver figura 3]; en cambio, casi todas las metástasis son hipocelulares. Es característico que el carcinoma hepatocelular comprima la vena cava inferior, la vena porta o ambas. El examen de una muestra de biopsia obtenida por punción percutánea también es de utilidad para establecer el diagnóstico; sin embargo, a veces es necesario examinar la muestra en el microscopio electrónico para visualizar los canalículos biliares característicos que rodean a las células tumorales.

Figura 3

Hepatocarcinoma: angiografía

Se ha estudiado a la ?-fetoproteína como marcador del carcinoma hepatocelular. Este antígeno oncofetal carece de especificidad porque sus concentraciones séricas también se encuentran elevadas en los paciente que tienen otras neoplasias, como tumores de células germinales de los testículos, de los ovarios o carcinoma del páncreas o del estómago que han producido metástasis al hígado. El antígeno también carece de sensibilidad: 25 a 35 porciento de los pacientes en EUA con carcinoma hepatocelular tienen concentraciones séricas normales de ?-fetoproteína. Sin embargo, aproximadamente 70 porciento de los pacientes con carcinoma hepatocelular recién diagnosticados tienen una concentración elevada de ?-fetoproteína en el suero,⁷⁷ y sus valores se relacionan directamente con lo avanzado de la enfermedad. Se están realizando estudios para establecer si la determinación periódica de las concentraciones de ?-fetoproteína en los pacientes de alto riesgo, como los portadores del virus de la hepatitis B, sirve de técnica de detección para localizar carcinomas hepatocelulares ocultos en una etapa más temprana y con más posibilidades de curación.⁷⁸

El carcinoma hepatocelular se ha relacionado con varios síndromes paraneoplásicos,⁷⁹ principalmente eritrocitosis e hipercalcemia, las cuales es probable que sean originadas por la liberación de un factor hormonal por las células tumorales, así como hipoglucemia, que se debe a un aumento en la tasa de utilización de la glucosa por el hígado y a una disminución en su tasa de producción por este órgano. El carcinoma hepatocelular también se asocia a disfibrinogenemia y a la síntesis de moléculas de protrombina anormales que dan por resultado pruebas de coagulación alteradas. También se produce una proteína fijadora de vitamina B₁₂ anormal, lo cual da lugar a un aumento en las concentraciones séricas de vitamina B₁₂.

El pronóstico para los pacientes con carcinoma hepatocelular es más adverso cuando existe ictericia, cirrosis y metástasis a los pulmones o a los huesos. La supervivencia media tanto para los pacientes norteamericanos como los africanos sólo es de cuatro a seis meses.

TRATAMIENTO

La resección radical es la única esperanza de curación en los pacientes con carcinoma hepatocelular. Con estos procedimientos quirúrgicos, que por lo general consisten en lobectomía o trisegmentectomía, se logran tasas de supervivencia a tres años de menos del 50 porciento.⁸⁰ La tolerancia a esta cirugía tan extensa parece mejorar por la administración de nutrición parenteral perioperatoria.⁸¹ Se ha evaluado al trasplante hepático como opción en los pacientes con carcinoma hepatocelular,⁸⁰ y las tasas de supervivencia parecen ser semejantes a las de los pacientes sometidos a resección estándar, lo que dificulta definir el papel preciso del trasplante.⁸² Sin embargo, la mayoría de los pacientes con carcinoma hepatocelular no son candidatos para el tratamiento quirúrgico debido a que presentan cirrosis avanzada, tumores multifocales o depresión intensa de la función hepática. La resección hepática en estos casos ha dado lugar a tasas elevadas de mortalidad operatoria sin que se tenga un beneficio a largo plazo. La inducción de la necrosis tumoral mediante ligadura de la arteria hepática o mediante embolización arterial no operatoria con fragmentos de espumas de gelatina aunado a quimioterapia (quimioembolización) en pacientes con tumores vasculares inextirpables ayuda a mitigar el dolor.⁸² Lo mismo se ha logrado con inyecciones percutáneas de alcohol en el tumor o con radioterapia de haz externo.

Se han administrado agentes citotóxicos por vía intravenosa o a través de un catéter arterial intrahepático; este tratamiento se ha combinado con radiación hepática. Se han informado reducciones en el tamaño de tumores medibles de 50 porciento o más en 15 a 20 porciento de los pacientes tratados con doxorrubicina o 5-FU por vía intravenosa. Sin embargo, la quimioterapia raras veces hace que desaparezca por completo el tumor y la respuesta es de corta duración. No se han realizado estudios controlados que justifiquen el empleo sistemático de la quimioterapia arterial intrahepática.

Carcinoma de la vesícula biliar

Este tipo de carcinomas es muy raro en EUA. La epidemiología de la neoplasia tiene cierto paralelismo con la de la colelitiasis: los dos padecimientos se presentan con más frecuencia en mujeres que en hombres, su incidencia aumenta conforme avanza la edad y se asocia a ciertos grupos étnicos como indios de origen mexicano. En estudios de necropsias se han encontrado tumores en tres porciento de las vesículas biliares que contenían cálculos en el momento del examen postmortem, en tanto que menos de 0.2 porciento de las vesículas alitiásicas tenían tumores.⁸³ El tumor suele encontrarse en forma inesperada al realizar una colecistectomía como tratamiento de la colelitiasis. Los pocos pacientes con carcinoma circunscrito a la mucosa no requieren más tratamiento después de la operación y tienen una probabilidad de curacion de 75 porciento o más. La presencia de un tumor más invasor o la sospecha preoperatoria de cáncer clínicamente evidente presagia un pronóstico muy desfavorable. A pesar de la resección radical, que incluye la extirpación de la vesícula biliar, ganglios linfáticos regionales e incluso un fragmento del hígado adyacente, la tasa de supervivencia a cinco años es menor de cinco porciento y no se modifica por la radiación o la quimioterapia posoperatoria.

Hay una relación estrecha entre el cáncer de la vesícula biliar, la colelitiasis y el comportamiento letal del tumor, por lo que se ha considerado la colecistectomía profiláctica en pacientes con colelitiasis asintomática. En estudios prospectivos de individuos asintomáticos con colelitiasis, se ha comprobado un riesgo de 50 porciento de dolor abdominal intenso u otros síntomas relacionados con los cálculos al cabo de varios años de establecido el diagnóstico. El riesgo de cáncer de la vesícula biliar en estos individuos es menor de uno porciento. Este último riesgo no es mayor que la mortalidad operatoria para la colecistectomía en la población general y es un poco más bajo que la mortalidad por colecistectomía en pacientes ancianos. Por lo tanto, no está justificada la colecistectomía como medida profiláctica del cáncer de la vesícula biliar.⁸³

Cáncer de colon y recto

El cáncer del intestino grueso, después del pulmonar, es la segunda causa de muerte por cáncer en EUA. La frecuencia y la mortalidad por este trastorno maligno tan común no se han modificado considerablemente durante los últimos 40 años en los hombres, si bien la tasa de mortalidad ha disminuido un poco en las mujeres. Se desconoce la causa de esta disminución.

Más de 99 porciento de los carcinomas de colon y recto son adenocarcinomas y la enfermedad por lo general ocurre en adultos de 50 años de edad o mayores, más en grupos de alto nivel socioeconómico.

PATOGENIA

Pólipos

Se piensa que la mayoría de los cánceres de colon y recto, independientemente de su etiología, se originan de pólipos adenomatosos. Estas lesiones potencialmente premalignas deben distinguirse de los pólipos juveniles (o hamartomas) y de los pólipos hiperplásicos, ninguno de los cuales parece originar cáncer.

Los pólipos adenomatosos se observan a simple vista, y forman protrusiones de la mucosa que pueden ser pedunculadas (unidas por una base angosta y un pedículo largo) o sésiles (fijas por una base ancha y plana sin pedículo)⁸⁴ [ver figura 4]. Desde el punto de vista histológico, los pólipos adenomatosos pueden ser tubulares (compuestos de glándulas tubulares que se extienden hacia abajo de la superficie exterior del pólipo), vellosos (compuestos de proyecciones epiteliales como dedos que se extienden hacia afuera de la superficie de la mucosa intestinal), o mixtos (tubulovellosos).⁸⁴ Mientras más grande sea un pólipo, mayor posibilidad de que contenga un componente velloso. Los pólipos vellosos contienen con más frecuencia carcinoma invasor que los pólipos tubulares del mismo tamaño.^85,86 Independientemente del tipo histológico, los pólipos grandes, en especial los de más de 1.5 cm de diámetro, tienen más probabilidad de contener carcinoma invasor.^85,87,88

Figura 4

Pólipos adenomatosos

Las siguientes evidencias de fuentes distintas han originado la hipótesis de que los cánceres de colon se desarrollan de pólipos adenomatosos premalignos:

1.Los países en los que el cáncer de colon es prevalente también tienen alta prevalencia de pólipos adenomatosos colónicos, por el contrario, una baja prevalencia de cáncer de colon correlaciona con baja prevalencia de este tipo de pólipos.⁸⁹

2.Los pacientes sometidos a resección de pólipos adenomatosos tienen mayor riesgo de desarrollar después cáncer de colon y recto.^90,91

3.Los pólipos adenomatosos ocurren en personas más jóvenes que los carcinomas,⁹² dato que es compatible con la idea de que los pólipos son las lesiones precursoras.

4.La propensión a desarrollar pólipos adenomatosos y cáncer de colon y recto se hereda en forma conjunta.

5.La polipectomía colonoscópica reduce la incidencia esperada de cáncer de colon y recto.⁹⁴

Los pólipos adenomatosos son comunes: los estudios de autopsia han demostrado que estas lesiones están presentes en más del 30 porciento de las personas mayores de 50 años y que su prevalencia aumenta con la edad.⁹⁵ Sin embargo, menos de uno porciento de los pólipos adenomatosos se vuelven malignos.⁹²

Después de que se detecta un pólipo adenomatoso, todo el intestino grueso debe observarse por endoscopía porque se encuentran lesiones sincrónicas en alrededor del 33 porciento de los casos. Por lo tanto, la colonoscopía debe repetirse en forma periódica, incluso en ausencia de un cáncer demostrado antes, porque los pacientes en los que se detecta un pólipo adenomatoso tienen un riesgo de 30 a 50 porciento de desarrollar otro adenoma y mayor que la población general de presentar cáncer de colon y recto.⁹⁶ El riesgo de un cáncer de colon subsecuente parece depender del tipo histológico, el tamaño y el número de adenomas encontrados en el momento del examen inicial.^97,98 Se piensa que los pólipos adenomatosos requieren más de cinco años de crecimiento antes de que se vuelvan clínicamente significativos, y los resultados de un estudio aleatorio extenso demostraron que no requiere realizarse colonoscopía con más frecuencia que cada tres años.⁹⁹

Alteraciones genéticas

La evolución de la mucosa colónica normal, que comienza desde un pólipo adenomatoso benigno a un pólipo que contiene cáncer y después a un carcinoma invasor grave, se ha asociado con una serie de eventos genéticos que incluyen la activación mutacional del proto-oncogen así como la pérdida de varios genes que en condiciones normales suprimen la tumorigénesis¹⁰⁰. Estos eventos genéticos incluyen mutaciones puntiformes en el proto-oncogén K-ras tanto en adenomas como en cánceres,^100,101 hipometilación del ADN, que causa activación génica,¹⁰² pérdida de ADN (pérdida alélica) en el sitio de un gen supresor de tumores en el cromosoma 5 (5q21) tanto en adenomas como en carcinomas,^100,103 pérdida alélica en el sitio de un gen supresor de tumores en el cromosoma 18q (el gen DCC) en pólipos grandes y en la mayoría de los carcinomas,^100,104 y pérdida alélica en el cromosoma 17p que se asocia con mutaciones en el gen supresor de tumores p53, que ocurre sobre todo en carcinomas, y no en pólipos.^100,105

Estas alteraciones moleculares adquiridas (mutaciones somáticas) parecen ocurrir en un patrón que es paralelo a la progresión de la tumorigénesis colónica.¹⁰⁰ Aunque el modelo actual del proceso carcinogénico incluye cinco pasos, muchos más parecen estar involucrados. No se sabe si las aberraciones genéticas ocurren siempre en una secuencia particular. Sin embargo, debido a que solo una minoría de los pólipos adenomatosos progresan al cáncer,⁹² es posible que todas las alteraciones moleculares deban ocurrir para que se desarrolle el carcinoma invasor.

EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA

Dieta

La gran mayoría de los casos de cáncer de colon y recto parecen relacionarse con factores ambientales.¹⁰⁶ A nivel mundial, la enfermedad ocurre con más frecuencia en individuos de clase socioeconómica más alta que viven en zonas urbanas. Estudios epidemiológicos en diversos países han comprobado una relación directa entre el cáncer de colon y recto y el consumo por persona de calorías, grasas y aceites en la dieta y proteínas de carne; además, la mortalidad por cardiopatía coronaria se relaciona directamente con la mortalidad por cáncer de colon y recto. Las variaciones geográficas en la frecuencia no parecen guardar alguna relación con diferencias genéticas, ya que los grupos de emigrantes por lo general adoptan las tasas de frecuencia de cáncer de colon y recto prevalentes en los países a donde emigran. Además, grupos de individuos como los Adventistas del Séptimo Día y los Mormones, cuyo modo de vida y hábitos dietéticos difieren un poco de los vecinos, tienen tasas de frecuencia y mortalidad mucho más bajas de este tipo de cáncer. Por otra parte, en Japón la frecuencia de este tipo de cáncer ha aumentado en virtud de que muchas personas de ese país han adoptado una dieta más parecida a las de los países occidentales industrializados. Por lo tanto, se ha propuesto que los factores causales del cáncer de colon y recto están relacionados con la dieta.

Contenido de fibra Burkitt¹⁰⁷ observó que los bantués sudafricanos ingieren una dieta mucho más rica en fibras, evacúan heces más voluminosas a intervalos más cortos y tienen una frecuencia más baja de cáncer de colon que las personas de la misma edad y sexo de los países industrializados, y por lo tanto propuso que las tasas más altas de cáncer de colon y recto en la sociedad occidental se debían en gran parte a la escasa ingestión de fibras en la dieta. Según esta teoría, la fibra de los alimentos acelera el tránsito intestinal, lo cual reduce la exposición de la mucosa colónica a agentes cancerígenos potenciales, además, la mayor cantidad de fibra diluye estos agentes cancerígenos, ya que aumenta el volumen de las heces.¹⁰⁸ Sin embargo, esta teoría parece un poco simplista cuando se somete a un análisis cuidadoso. Si bien la ingestión de fibra por lo general es mayor en los países donde la frecuencia de cáncer de colon y recto es baja, hay infinidad de diferencias ambientales entre los países en desarrollo y los industrializados e incluyen otras diferencias importantes en la dieta, como la cantidad de carne y grasa que se consume. Además, aunque el aumento en la ingestión de fibra probablemente aumenta el volumen de las heces, no hay pruebas concluyentes de que una dieta rica en fibra acorte en realidad el tiempo de tránsito intestinal. Por otra parte, una dieta baja en este componente da lugar a estreñimiento crónico y a trastornos concomitantes como diverticulosis. Si una dieta baja en fibra fuera un factor importante en la patogenia del cáncer de colon y recto, los individuos con diverticulosis deberían tener un mayor riesgo de desarrollarlo, lo cual no parece ser el caso.

Grasas animales Wynder y Reddy examinaron la relación entre el cáncer de colon y recto y la cardiopatía coronaria en relación con el aumento en la frecuencia de tumores del colon en regiones geográficas donde el consumo de carne es elevado.¹⁰⁹ Estos investigadores propusieron que la ingestión de grasas animales saturadas da lugar a un aumento en la proporción de anaerobios en la microflora del intestino, lo cual provoca desconjugación de ácidos biliares normales; se considera que estos ácidos biliares deconjugados son cancerígenos. Esta hipótesis tentadora es apoyada por varios estudios en los que se encontró aumento en las cantidades de anaerobios fecales en las heces de los pacientes con cáncer colónico. Además, no se han podido alterar los componentes de la microflora fecal mediante alteraciones en la dieta por corto tiempo.

Es importante que estudios prospectivos de cohortes han demostrado que los pacientes con concentraciones elevadas de colesterol en suero,¹¹⁰ en especial aumento en las lipoproteínas de baja densidad y reducción en las de alta densidad,¹¹¹ tienen mayor riesgo de desarrollar adenomas y cáncer de colon y recto. Aún más convincentes son los resultados del Estudio de Salud de Enfermeras, un estudio prospectivo de casos y controles que incluyó a más de 80,000 mujeres que completaron un cuestionario sobre dieta, y que demostró una relación positiva entre la ingesta alta de grasa animal (pero no vegetal) y el desarrollo de cáncer de colon y recto.¹¹² Se ha observado una relación semejante entre una dieta alta en grasa saturada y un mayor riesgo de adenomas de colon y recto entre más de 7,000 hombres que participarn en el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud.¹¹³

Otros factores dietéticos Se han propuesto otros factores dietéticos, además de la fibra, como agentes que protegen al intestino grueso del cáncer.¹⁰⁶ Varios investigadores han observado que los pacientes que desarrollan cáncer de colon y recto ingieren menos vegetales crucíferos (como col, col de brucelas y brócoli) que la población general, y que los indoles, que se encuentran en estas legumbres, inhiben en condiciones experimentales la carcinogénesis inducida en animales. No se sabe si estos indoles en la dieta producen tal efecto en los seres humanos. Algunos estudios de laboratorio también han indicado que los agentes cancerígenos en el intestino puedan ser inactivados por el calcio de la dieta a través de la formación de jabones insolubles.¹¹⁴ El añadir calcio oral a la dieta de 10 familias asintomáticos de pacientes con cáncer de colon redujo de manera importante la proliferación de las células del epitelio del colon;¹¹⁵ además, en un estudio prospectivo de las costumbres dietéticas de 1,954 hombres durante 19 años, se observó que el riesgo de cáncer de colon y recto se relacionaba inversamente con la ingestión de calcio y vitamina D.¹¹⁶

Los datos epidemiológicos indican que la dieta tiene un papel etiológico importante en el cáncer de colon y recto. Al parecer la ingesta alta de grasa animal es el elemento dietético que más se asocia con riesgo de cáncer de colon.

Síndromes hereditarios

Hasta 25 porciento de los pacientes con cáncer de colon y recto tienen antecedente familiar de la enfermedad, lo cual indica la intervención de un factor genético. Estos tipos de cáncer de colon hereditario se dividen en dos clases principales: el síndrome de poliposis, bien estudiado pero que se presenta con poca frecuencia, correspondiendo al uno porciento de los casos, y el síndrome no polipósico, que se conoce cada vez más, y que causa el cinco a 10 porciento de los casos.¹¹⁷

Poliposis colónica La poliposis familiar colónica es un padecimiento raro que se trasmite con un rasgo autosómico dominante; se caracteriza por la aparición de millares de pólipos adenomatosos en el colon, típicamente cada uno menor de 1 cm de diámetro. Estos pólipos pueden en ocasiones acompañarse de datos extracolónicos, como osteomas, tumores desmoides, quistes epidermoides y sebáceos, lesiones retinianas pigmentadas, pólipos del tubo digestivo superior y cánceres periampulares (síndrome de Gardner) o tumores cerebrales (síndrome de Turcot).¹¹⁷ La poliposis colónica se asocia con una deleción en el cromosoma 5q21 (conocida como gen APC)¹¹⁸ en las células neoplásicas (mutación somática) y en las células normales (mutación de línea germinal), que aparentemente causa el patrón proliferativo anormal en la mucosa del colon.¹¹⁹

Los pacientes con poliposis colónica nacen con una mucosa de apariencia normal, y los pólipos se desarrollan durante la segunda y tercera décadas de la vida. Si no se realiza tratamiento quirúrgico, casi es seguro que se presente cáncer de colon y recto antes de los 40 años. En consecuencia, se ha sugerido la resección de todo el colon para evitar la transformación maligna. En el pasado, las alternativas quirúrgicas incluían colectomía total con ileostomía permanente y colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal. Este último procedimiento se complica por la aparición frecuente de pólipos rectales, que suelen requerir de una proctectomía subsecuente. Recientemente se ha sugerido realizar colectomía con proctectomía mucosa seguida de anastomosis ileoanal.¹²⁰

Se ha dado importancia al estudio del tratamiento médico como una alternativa en los pacientes con poliposis colónica. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 22 pacientes, la administración de sulindac, un antinflamatorio no esteroide (AINE) produjo reducción estadísticamente significativa en el número de pólipos y su diámetro promedio.¹²¹ Sin embargo, en ningún paciente se erradicaron por completo todos los pólipos, mismos que crecieron de nuevo cuando se suspendió el tratamiento. Por lo tanto, la colectomía sigue siendo el tratamiento principal para los pacientes con poliposis colónica.

Se ha recomendado la vigilancia gastroduodenoscópica periódica para los pacientes con poliposis colónica y con síndrome de Gardner porque estos pacientes tienen mayor riesgo de sufrir lesiones precancerosas gástricas y adenomas duodenales.¹²² Los familiares en primer grado de los pacientes con poliposis colónica deben ser examinados con frecuencia desde los 10 años de edad y por lo menos hasta los 40 en busca de la presencia de adenomas. La proctosigmoidoscopía es un procedimiento de escrutinio adecuado porque los pólipos tienden a distriburse desde el ciego y hasta el ano. Una alternativa, aún en etapa experimental, consiste en identificar a los portadores de este trastorno por pruebas moleculares del ADN aislado de las células mononucleares de sangre periférica en busca del gen APC mutado.¹²³ La detección de esta mutación de línea germinal permite hacer el diagnóstico definitivo durante la infancia, antes de que se desarrollen los pólipos.

Cáncer de colon y recto hereditario no asociado a poliposis El cáncer de colon y recto hereditario no asociado a poliposis (CCHNP) también es un trastorno autosómico dominante. Los criterios clínicos que caracterizan a este síndrome incluyen la existencia de tres o más familiares con cáncer de colon y recto demostrado histológicamente, uno de los cuales es familiar en primer grado de los otros dos, historia familiar de uno o más casos de cáncer de colon y recto diagnosticado antes de los 50 años, y la existencia de casos de cáncer en por lo menos dos generaciones de la familia. La edad promedio en la que aparecen los adenocarcinomas es de menos de 50 años, que es 10 a 15 menos que la edad promedio a la que aparecen en la población general.¹²⁴ A diferencia de la poliposis colónica, el CCHNP se asocia con una frecuencia muy alta de cánceres que se desarrollan en el colon proximal. Las familias con CCHNP suelen incluir personas con múltiples cánceres primarios, y en las mujeres existe especial asociación entre el cáncer de colon y recto y el carcinoma endometrial u ovárico. Se ha recomendado que los miembros de la familia se sometan a colonoscopía cada dos años comenzando a los 25 años de edad, con biopsia endometrial y ultrasonido pélvico periódicos en las mujeres potencialmente afectadas.¹¹⁷ Sin embargo, no existen datos que validen esta estrategia de escrutinio.

El CCHNP se ha asociado con mutaciones de línea germinal de varios genes, en especial hMSH2, localizado en el cromosoma 2,^125,126 y hMLH1, localizado en el cromosoma 3.^127,128 Estas mutaciones causan errores en la replicación del ADN y se piensa provocan inestabilidad del ADN por defectos en sus mecanismos de reparación, causando un crecimiento celular anormal y el desarrollo tumoral.¹¹⁷ Las pruebas genéticas de las células mononucleares de sangre periférica para detectar estas mutaciones y la inestabilidad del ADN pronto se convertirán en el principal medio de diagnóstico del CCHNP.

Otras condiciones con alto riesgo

Enfermedad intestinal inflamatoria. El carcinoma de colon y recto es una complicación tardía frecuente en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.

Ureterosigmoidostomía Se ha informado una frecuencia de cáncer de colon de 5 a 10 porciento 15 a 30 años después de una ureterosigmoidostomía realizada para corregir la extrofia congénita de la vejiga. Es característico que los tumores se desarrollen en un sitio distal al implante del uretero, donde la mucosa del colon tiene un contacto crónico con la orina y las heces.¹²⁹

Bacteremia por Streptococcus bovis Por razones que se desconocen, los pacientes que desarrollan endocarditis o septicemia por S. bovis, una bacteria fecal rara, tienen una alta frecuencia de neoplasias ocultas de colon y recto.¹³⁰ Al parecer, en estos individuos son recomendables los programas de detección mediante exámenes endoscópicos o radiográficos.

Uso de tabaco Existen evidencias de estudios prospectivos en cohortes de pacientes masculinos¹³¹ y femeninos,¹³² de que el tabaquismo puede facilitar el desarrollo de adenomas de colon y recto. Al parecer la historia de más de 35 años de tabaquismo aumenta el riesgo de este tipo de cáncer, aunque aún no son claros los mecanismos biológicos del efecto carcinogénico.

PREVENCION PRIMARIA (QUIMIOPREVENCION)

Se ha estudiado la utilidad de la quimioprevención con diversos compuestos sintéticos y naturales administrados por vía oral como un medio de inhibir el desarrollo del cáncer de colon. Los compuestos más eficaces parecen ser la aspirina y otros AINE, que se piensa suprimen la proliferación celular al inhibir la síntesis de prostaglandinas.¹³³ Los estudios de casos y controles han sugerido que el uso regular de aspirina disminuye el riesgo de adenomas colónicos¹³⁴ y carcinomas¹³⁵, lo mismo que la muerte por cáncer de colon.¹³⁶ Aunque este efecto preventivo no se confirmó en un estudio aleatorio, doble ciego,¹³⁷ la duración del uso de aspirina en este estudio pudo haber sido insuficiente.¹³⁸ El efecto inhibitorio de la aspirina sobre la carcinogénesis del colon parece aumentar con el tiempo de uso del medicamento.¹³⁹

También se han probado las vitaminas antioxidantes como medio para prevenir el cáncer de colon y recto porque estos micronutrientes existen en dietas ricas en frutas y vegetales, que se han asociado con tasas más bajas de la enfermedad.¹⁴⁰ Aunque se ha propuesto que el uso de antioxidantes como el ácido ascórbico (vitamina C), el ?-tocoferol (vitamina E) y el ?-caroteno es un método promisorio de prevenir el cáncer humano,¹⁴¹ un estudio aleatorio y prospectivo de 864 pacientes sometidos a extirpación de un adenoma de colon no demostró que estos agentes pudieran reducir la incidencia de adenomas subsecuentes.¹⁴²

En estudios prospectivos de cohortes, el tratamiento con remplazo estrogénico pareció disminuir el cáncer de colon y recto en las mujeres,^143,144 quizá por alterar la síntesis y composición de los ácidos biliares. El uso diseminado de tratamiento estrogénico sustitutivo en mujeres posmenopáusicas puede explicar la reducción en la mortalidad por cáncer de colon y recto que se ha notado que ocurre en las mujeres desde hace algunos años.¹

ESCRUTINIO

La justificación del escrutinio en el cáncer de colon y recto se basa en que la detección más temprana de tumores localizados y superficiales en individuos asintomáticos aumenta la tasa de curación quirúrgica. Los programas de escrutinio parecen estar especialmente justificados para personas con familiares en primer grado con cáncer de colon. En estas personas el riesgo relativo aumenta a 1.7 o 1.8,^145,146 y parece ser aún mayor si los familiares sufrieron el cáncer a una edad menor de 55 años.¹⁴⁵ Los procedimientos de escrutinio disponibles en la actualidad para personas asintomáticas incluyen examen digital del recto, prueba de sangre oculta en heces, sigmoidoscopía (usando un instrumento rígido o un fibroscopio flexible), enema de bario con doble contraste y colonoscopía. Cada uno de estos procedimientos tiene algunas limitaciones y pocos han sido evaluados en forma objetiva en relación con su eficacia.

La mayor parte de los esfuerzos para detectar el cáncer han consistido en el tacto rectal y la prueba de sangre oculta en las heces. El primero debe ser parte de toda valoración física sistemática en adultos mayores de 45 años de edad; no sólo porque es una maniobra fácil para la detección de tumores en la porción distal del intestino, sino también porque es el mejor método para detectar cáncer de próstata en los hombres y forma parte del examen pélvico en las mujeres. El empleo de las pruebas de sangre oculta en heces como método de detección fue facilitado por el advenimiento de la prueba Hemoccult, la cual consiste en extender una pequeña cantidad de excremento en un trozo de papel impregnado de guayaco. Enseguida se expone la muestra a peróxido de hidrógeno, y la presencia de hemoglobina en las heces da lugar a la oxidación de un compuesto fenólico, que produce un color azul. Para evitar resultados falsos positivos, los pacientes deben evitar ingerir irritantes gastrointesinales como aspirina y hierro oral y deben eliminar de la dieta la carne y sus derivados desde varios días antes de la prueba. Para evitar resultados falsos negativos, los pacientes deben comer alimentos ricos en residuo, evitar la ingestión de vitamina C y entregar hasta seis muestras de excremento fresco. Es comprensible que estos requisitos limiten el cumplimiento por parte del paciente.

Sin embargo, aun cuando se realice la prueba Hemoccult en condiciones óptimas, tiene muchas otras limitaciones como prueba de detección.^147,148 Entre 35 y 50 porciento de los pacientes con cáncer intestinal comprobado tendrán una reacción Hemoccult fecal negativa, probablemente porque los carcinomas colorrectales producen hemorragia intermitente. Los adenomas colónicos benignos se asocian a una tasa aún más alta de resultados falsos negativos. Se han investigado grupos de personas asintomáticas no controladas, y se ha observado que cuatro a seis porciento de los individuos sometidos a la prueba tienen sangre oculta en las heces. Sólo cinco a 10 porciento de estos pacientes con pruebas positivas tienen cáncer de colon y recto, y otro 20 a 30 porciento tienen pólipos benignos. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes asintomáticos con sangre oculta en heces positiva no tendrán neoplasias de colon y recto. No obstante, los enfermos que tienen una prueba Hemoccult positiva requieren de una valoración médica más minuciosa, que incluye examen sigmoidoscópico, enema de bario y colonoscopía, procedimientos que no sólo son costosos, incómodos y a menudo dolorosos, sino que también se asocian con un riesgo pequeño pero definido (en el caso de la colonoscopía) de perforación intestinal.

La morbilidad y el costo de estos estudios se justificaría si la minoría de los pacientes en una neoplasia oculta que se detecta por el escrutinio de Hemoccult tuvieran mejor pronóstico y mayor supervivencia. Varios estudios prospectivos han valorado este aspecto.¹⁴⁹ Dos de los estudios, uno de casos y controles de 485 pacientes con cáncer de colon y recto y 727 sujetos con edad y sexo equivalentes,¹⁵⁰ y un trabajo aleatorio y prospectivo de más de 46,000 participantes en Minnesota,¹⁵¹ mostraron que la prueba anual de escrutinio con Hemoccult disminuyó la mortalidad significativamente (25 y 33 porciento, respectivamente). Sin embargo, el beneficio en el estudio de Minnesota se observó solo después de más de 13 años de seguimiento, y fue muy caro de lograr porque todos los resultados positivos (la mayoría de los cuales eran falsos positivos) fueron evaluados por colonoscopía.¹⁵¹ Aún más, parte de la reducción en la mortalidad observada en este estudio pudo haber sido causada por la posible selección para un escrutinio endoscópico más eficaz,¹⁵² y los estudios colonoscópicos pudieron haber proporcionado oportunidades adicionales para prevenir el cáncer al permitir a los clínicos extirpar pólipos adenomatosos potencialmente premalignos.⁹⁴

El uso del proctosigmoidoscopio rígido para la detección del cáncer se basa en la suposición de que más de 60 porciento de las lesiones en etapa temprana se localizan en el rectosigmoides. Sin embargo, por razones desconocidas, ha existido una reducción constante durante vairas décadas en la proporción de cánceres del colon que se originan en el recto, con un aumento correspondiente en la proporción de estas neoplasias que se originan en el colon proximal descendente.¹⁵³ A pesar de ello, un estudio de casos y controles ha demostrado que la proctosigmoidoscopía rígida reduce la mortalidad por cáncer de colon distal en personas sometidas a este tipo de escrutinio.¹⁵⁴ En la actualidad se dispone también de sigmoidoscopía flexible, que permite visualizar el colon hasta 60 cm hacia arriba. Con un entrenamiento adecuado, los médicos residentes¹⁵⁵ y las enfermeras¹⁵⁶ pueden realizar esta técnica en su totalidad. Aunque no existen estudios prospectivos que hayan validado la eficacia de la sigmoidoscopía flexible de fibra óptica como método de escrutinio, se ha sugerido que el uso de este método es el más promisorio y con mejor relación costo-eficacia entre los disponibles en la actualidad para la prevención del cáncer de colon y recto.^157,158

Ni el enema de bario con doble contraste ni la colonoscopía se han evaluado como técnicas de escrutinio de cáncer de colon y recto. Ambos métodos son más costosos e incómodos que la sigmoidoscopía flexible de fibra óptica, pero permiten visualizar todo el colon. La colonoscopía parece ser una mejor opción porque las alteraciones que se detectan, como pólipos, pueden biopsiarse o extirparse, lo que convierte al procedimiento tanto en diagnóstico como terapéutico.

Así pues, las técnicas de detección para el cáncer de colon y recto en individuos asintomáticos siguen siendo poco satisfactorias, y se requieren técnicas más eficaces. Las recomendaciones de organizaciones oficiales y privadas son contradictorias. En la actualidad, la Sociedad Americana contra el Cáncer sugiere que las personas asintomáticas sin factores de riesgo de cáncer de colon se sometan a un examen digital del recto cada año comenzando desde los 40 años de edad, a prueba anual de Hemoccult comenzando a los 50 años de edad y a sigmoidoscopía (de preferencia flexible con fibroscopio) cada tres a cinco años desde los 50 años de edad.¹⁵⁹

SINTOMAS INICIALES

Los síntomas iniciales que hacen que los pacientes con cáncer de colon y recto busquen atención médica varían de acuerdo a la localización anatómica de la lesión.

Como las heces son relativamente líquidas en el lado derecho del colon al pasar la válvula ileocecal, los tumores en el ciego y en el colon ascendente pueden alcanzar un gran tamaño y producir una disminución importante de la luz intestinal sin ocasionar síntomas obstructivos o alterar de manera notoria los hábitos de defecación. Las lesiones en el colon ascendente con frecuencia se ulceran, lo cual origina una pérdida crónica de sangre en las heces; sin embargo, éstas conservan su color normal, por lo menos a simple vista. Por lo tanto, los pacientes experimentan síntomas relacionados con anemia, fatiga, palpitaciones e incluso angina de pecho y presentan una anemia hipocrómica microcítica indicativa de deficiencia de hierro. No obstante, como el tumor puede sangrar en forma intermitente, una prueba Hemoccult (ver antes) no siempre revela sangre oculta en las heces. En todo adulto que desarrolla anemia ferropénica, tal vez con la excepción de alguna mujer joven multípara que esté menstruando, se debe realizar el examen radiográfico del intestino grueso por medio de un enema baritado de doble contraste. Si no se visualiza en forma adecuada todo el colon con este procedimiento, se realizará un examen colonoscópico.

Las heces se concentran más conforme pasan hacia el colon transverso. Los carcinomas que se originan en este segmento del intestino grueso producen dolor cólico abdominal y en ocasiones obstrucción e incluso perforación. La radiografía simple de abdomen con frecuencia revela anormalidades características en la distribución del gas en el colon. Los tumores que producen una disminución considerable de la luz (las llamadas lesiones en anillo de servilleta) en el colon transverso suelen ser más pequeños que los que se encuentran en la parte más proximal en virtud de que la duración breve y la distribución circunscrita de los síntomas permite un diagnóstico un poco más temprano.

Los carcinomas que se desarrollan en el rectosigmoides se acompañan de tenesmo, adelgazamiento de las heces y hematoquesia. La anemia es poco común, a pesar de la expulsión de cantidades abundantes de sangre roja fresca por el recto. Muchos pacientes y médicos atribuyen estos síntomas a hemorroides. Aunque éste puede ser el caso, el desarrollo de alteraciones en los hábitos intestinales, la presencia de rectorragia o ambas situaciones, deben ser motivo para realizar un tacto rectal y un examen proctosigmoidoscópico.

ESTADIFICACION Y PRONOSTICO

El pronóstico para los pacientes con adenocarcinoma del colon y el recto se relaciona muy estrechamente con la profundidad de penetración del tumor en la pared intestinal y la presencia o ausencia de afección a ganglios linfáticos y metástasis distantes. El sistema de clasificación que con más frecuencia se utiliza, que incorpora estas variables pronósticas, fue introducido por Dukes; desde entonces ha sido modificado por Kirklin, Astler y Coller, y otros. Recientemente, el sistema de Dukes se ha aplicado a un método de clasificación TNM, en el que T representa la profundidad de penetración del tumor, N la presencia o ausencia de afección a ganglios linfáticos y M la existencia o no de metástasis a distancia [ver figura 6]. Estos sistemas paralelos de estadificación subdividen al cáncer de colon y recto en las siguientes categorías:¹⁶⁰ las lesiones superficiales que no penetran la muscularis y no afectan los ganglios linfáticos regionales se clasifican como estadio A (T1N0M0), los tumores que penetran más profundo en la pared intestinal sin afectar ganglios linfáticos se designan como etapa B y se subdividen en B1 (T2N0M0) si el tumor está limitado a la muscularis o B2 (T3-4N0M0) si el tumor penetra o atraviesa la serosa. Los tumores que afectan ganglios regionales se clasifican como estadio C y se subdividen de manera análoga a las lesiones en estadio B como estadio C1 (T2N1M0) y C2 (T3-4 N1M0), y los tumores que metastatizan al hígado, pulmón, hueso y otros sitios anatómicamente distantes se clasifican como estadio D (TXNXM1). En ausencia de evidencia obvia de enfermedad metastásica, el estadio de la enfermedad puede determinarse solo por resección y análisis histológico del tumor.

Figura 6

Estadificación del cáncer de colon y recto

Etapas y pronóstico del cáncer de colon y recto

Etapa Descripción Supervivencia a lo cinco años (porciento) Dukes TNM 1940 y 1950 1960 a la fecha A T1N0M0 Inflitración no más profunda que la submucosa 80 <90 B1 T2N0M0 Infiltración de la capa muscular, sin penetración de la pared intestinal, sin afección de ganglios linfáticos 60 85 B2 T3-4N0M0 Diseminación a través de la pared colónica, sin afección de ganglios linfaticos 45 70-75 C1 T2N1M0 Infiltración de la capa muscular, sin penetración de la pared intestinal, sin afección de ganglios linfáticos 15-30 35-65 C2 T3-4N1M0 Diseminación a través de la pared colónica, sin afección de ganglios linfaticos D TXNXM1 Metástasis distantes <5 <5 Nota: ver referencia 160.

Debido a que la mayor parte de las recurrencias después de la resección se presentan al cabo de tres a cuatro años, la tasa de curación se calcula razonablemente por la supervivencia a cinco años. Esta última está muy relacionada con la etapa de la enfermedad [ver figura 6]. Por razones inciertas, ha mejorado la supervivencia a cinco años de los pacientes en cada etapa durante los últimos decenios, aunque la tasa de mortalidad se ha mantenido constante. Esta aparente mejoría ha sido informada en instituciones individuales¹⁶¹ y en grupos integrados por varias instituciones¹⁶² y representa la experiencia de los hospitales de comunidad y afiliados a universidades.¹⁵¹ Es poco probable que las modificaciones en las técnicas quirúrgicas o en los factores etiológicos que dan lugar al desarrollo del tumor expliquen esta mejoría. Más bien, es posible que este cambio se deba a los procedimientos más exhaustivos de estadificación que comprenden la inspección transoperatoria cuidadosa del hígado y la cavidad peritoneal y la disección meticulosa del tumor extirpado, así como la identificación y examen de cada uno de los ganglios linfáticos que rodean al tumor.

La mayor atención que se ha dirigido a precisar los detalles patológicos también ha revelado que el pronóstico después de la resección no sólo se relaciona con la afección de los ganglios linfáticos regionales, sino que puede definirse con más exactitud por el número de ganglios afectados. De una manera similar a lo que ocurre con la afección de los glanglios axilares en las mujeres con cáncer de mama, el pronóstico en los pacientes con cáncer de colon y recto con afección de uno a cuatro ganglios linfáticos en el material quirúrgico es mejor que en los que tienen afección de cinco ganglios o más.¹⁶² Otros factores que indican un pronóstico desfavorable en los enfermos que han sido sometidos a resección completa incluyen tumores de tipo histológico poco diferenciado, adherencia del tumor a órganos adyacentes, perforación intestinal, obstrucción colónica en el momento del diagnóstico e invasión venosa por el tumor [ver tabla 2]. La elevación preoperatoria en las concentraciones del antígeno carcinoembrionario (ACE) (ver adelante) sugiere que el tumor tendrá recurrencia, sea cual sea la etapa clinicopatológica del material extirpado.^163,164 El pronóstico también es menos favorable, en especial en los pacientes que han sido sometidos a resección de tumores en estadio B₂, cuando el contenido de ADN de las células malignas (i.e., ploidía) y el porcentaje de células proliferantes está aumentado,¹⁶⁵ o cuando existe pérdida alélica del cromosoma 18q.¹⁶⁶ En contraste con el pronóstico de los pacientes con la mayoría de los tumores sólidos, el pronóstico para los pacientes con cáncer de colon y recto no se modifica por el tamaño de la lesión primaria cuando se considera la afección ganglionar y la diferenciación histológica.¹⁶⁷

Tabla 2 Factores del mal pronóstico en el cáncer de colon y recto

Afección de ganglios linfáticos regionales Más de 4 ganglios linfáticos regionales afectados Penetración del tumor  atravez de la pared intestinal Datos histológicos poco diferenciados Adherencia del tumor a órganos adyacentes Perforación intestinal Obstrucción Invasión venenosa Elevación preoperatoria del título de ACE > 5.0 ng/ml Mayor contenido de ADN (aneuplodía) en las células malignas Pérdida alélica del cromosoma l 8q

Inicialmente, el cáncer de colon y recto se disemina hacia los ganglios linfáticos regionales y luego, a través de la circulación de la vena porta, al hígado, el cual representa la víscera que con mayor frecuencia sufre metástasis; el hígado es el primer sitio de diseminación distal con un tercio de los pacientes con recurrencias y tarde o temprano resulta afectado en más de dos terceras partes de los pacientes, antes de su fallecimiento. Como regla, es excepcional que el carcinoma colorrectal se disemine a sitios supradiafragmáticos, como los pulmones o los ganglios supraclaviculares o a sitios menos comunes como el hueso o cerebro sin antes afectar al hígado. La principal excepción a esta regla ocurre en los pacientes cuyo tumor primario se encuentra en la parte distal del recto; las células tumorales que se desprenden de estas lesiones evaden el sistema de la vena porta y se diseminan en cambio a través del plexo venoso paravertebral hacia los pulmones o hacia los ganglios supraclaviculares.¹⁶⁸ El promedio de supervivencia después de la detección de metástasis distantes (etapa D) es de seis a nueve meses.

Antígeno carcinoembrionario

Si bien el ACE como marcador tumoral tiene algunas deficiencias, proporciona información útil en el manejo de los pacientes con carcinoma de colon y recto si se comprenden sus limitaciones y sus atributos^169,170 [ver tabla 3]. El ACE es una glucoproteína que en un principio se encontró asociada sólo a carcinoma de colon y recto y a los tejidos intestinales de embriones y fetos (de ahí su nombre). Las concentraciones plasmáticas de ACE, que se determinan mediante un radioinmunoensayo del plasma, se han encontrado elevadas (más de 5.0 ng/ml) también en pacientes con muchas otras enfermedades malignas (i.e., carcinomas de estómago, páncreas, mama y pulmón) y en diversos padecimientos no malignos (i.e., hepatopatía alcohólica, enfermedad intestinal inflamatoria, tabaquismo intenso, bronquitis crónica y pancreatitis). Las concentraciones plasmáticas de ACE por lo general se elevan sólo cuando las células del tumor de colon y recto han penetrado a través de la pared intestinal (por lo menos etapa B₂). Por lo tanto, el ACE no es útil como prueba de detección, aun cuando se aplique a pacientes con signos y síntomas gastrointestinales o a individuos que tienen pólipos adenomatosos. La prueba es un indicador inconstante del tamaño de la masa tumoral; la concentración de éste se encuentra más elevada cuando existen metástasis hepáticas, aunque sean pequeñas, y se encuentra poco elevada en pacientes con recurrencias voluminosas. Los enfermos con tumores poco diferenciados con frecuencia no producen ACE.

 

Tabla 3 Concentración del ACE como indicador del cáncer de colon y recto

Usos Indicador preoperatorio del prónostico Medida posoperatoria de extirpación completa del tumor Vigilancia de la respuesta de las metástasis al tratamiento Indicador muy sensible de recurrencia Limitaciones Inespecífico: concentraciones elevadas en muchas enfermedades malignas y benigna Prueba de detección no satisfactoria Indicador errático de la masa de tejido tumoral No es producido por tumores poco diferenciados

A pesar de estas desventajas, el ensayo de ACE es útil en las siguientes situaciones:

1.Antes del tratamiento quirúrgico, la concentración de ACE se relaciona con la etapa de la enfermedad y sirve para predecir la incurabilidad quirúrgica: los valores preoperatorios de ACE mayores de 5.0 ng/ml se han asociado a un mal pronóstico, sea cual sea la etapa quirúrgica.^163,164

2.Después del tratamiento quirúrgico, las concentraciones de ACE sirven para determinar si la resección del tumor fue completa. Si los valores de ACE elevados antes de la operación no descienden a valores normales al cabo de cuatro semanas (el doble de la vida media plasmática del ACE) después de la operación, es probable que la resección haya sido incompleta o que existan metástasis ocultas.

3.Las concentraciones de ACE son de utilidad para vigilar la recurrencia de un tumor. El incremento en los valores de ACE en las determinaciones en serie anteceden a cualquier otra prueba clínica o de laboratorio de recurrencia de la enfermedad por un periodo de varios meses, y han servido de base para procedimientos quirúrgicos de revisión. Estas exploraciones quirúrgicas, que se realizan sólo después que no se ha logrado demostrar recurrencia del tumor mediante estudios no cruentos como radiografías torácicas, tomografía computada abdominal y pélvica y examen colonoscópico, revelan metástasis ocultas en más del 80 porciento de los casos. Sin embargo, todavía existe controversia respecto a si estas metástasis pueden extirparse, si el procedimiento mejora la supervivencia y si el proceso tiene adecuada relación costo-beneficio.^169,171

4.El ensayo de ACE sirve para vigilar la respuesta al tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica. Los valores seriados de ACE guardan un paralelismo con la regresión o la progresión del tumor.¹⁷² Un incremento en las concentraciones de ACE es incompatible con la regresión del tumor, en tanto que la mayoría de los pacientes que responden al tratamiento muestran una disminución progresiva en los valores de ACE.

Se requieren mejores marcadores tumorales para el cáncer de colon y recto, se están investigando ya pruebas útiles de anticuerpos monoclonales. Hasta que se cuente en la clínica con éstos, el ensayo de ACE seguirá siendo útil para proporcionar información con relación al estado del tumor que por otros medios no se obtendría, por lo que deberá utilizarse en la atención de los pacientes con carcinoma de colon y recto.

TRATAMIENTO

Cirugía

La resección radical es la modalidad terapéutica que tiene mayores posibilidades de curación en los pacientes con carcinoma de colon y recto invasor. Los pacientes a quienes se piensa someter a tratamiento quirúrgico, que por lo general son ancianos, deben ser valorados antes de la operación para determinar si tienen metástasis mediante una exploración física exhaustiva, pruebas de funcionamiento hepático y radiografías torácicas. Estos estudios son especialmente apropiados para los individuos con enfermedades concomitantes importantes que podrían tener un alto riesgo quirúrgico y para los pacientes que tienen síntomas indicativos de diseminación hepática como pérdida de peso, anorexia y fiebre. La identificación de metástasis no constituye una contraindicación absoluta para el tratamiento quirúrgico en los pacientes que sufren hemorragia gastrointestinal u obstrucción a causa del tumor, pero con frecuencia indica realizar un procedimiento quirúrgico más conservador cuyo objetivo principal es aliviar los síntomas. Antes de la operación, deberán determinarse los valores de ACE y, de ser posible, examinarse toda la mucosa intestinal mediante examen colonoscópico para detectar pólipos o neoplasias simultáneas.

El procedimiento quirúrgico para el cáncer colorrectal se basa en el patrón local de diseminación del tumor y en la anatomía vascular del intestino. Las resecciones limitadas o en cuña son inadecuadas; deben extirparse los ganglios linfáticos regionales que drenan un determinado segmento del intestino grueso junto con los vasos sanguíneos que lo acompañan, y los bordes quirúrgicos deben estar a una distancia de la lesión macroscópica de por lo menos 5 cm. Durante la laparotomía se examinará con cuidado todo el abdomen, incluyendo el hígado, hemidiafragmas y pelvis, y se palpará la totalidad del colon. El tratamiento quirúrgico de los tumores que se originan en la porción distal del recto constituye un problema especial porque el procedimiento quirúrgico tradicional que se utiliza en estas lesiones, la resección abdómino-perineal, deja a los pacientes con una colostomía del sigmoides permanente. Aunque esta operación sigue siendo inevitable en casi todos los casos de cáncer que se encuentra a 5 o 6 cm del borde anal, las nuevas engrapadoras permiten a los oncólogos quirúrgicos experimentados efectuar anastomosis terminoterminales en muchos pacientes con lesiones en la porción media del recto. Estas anastomosis, que no aumentan el riesgo de complicaciones o de recurrencia del tumor, permiten conservar el esfínter anal. También se logra conservar el esfínter anal usando la resección transanal o transcoccígea en pacientes seleccionados que tienen tumores superficiales no ulcerados demasiado cerca del ano como para realizar una anastomosis con grapas.¹⁷³

Una vez que los pacientes se recuperan de la resección completa de un carcinoma de colon y recto localizado, deben vigilarse en forma cuidadosa durante cinco años con examen físico semestral, biometría hemática, pruebas de funcionamiento hepático y pruebas de sangre oculta en heces anuales. Si antes de la operación no se realizó un examen colonoscópico completo, deberá llevarse a cabo en los primeros meses después de la operación. Aunque es motivo de controversia, puede ser útil determinar las concentraciones plasmáticas de ACE a intervalos de tres meses, ya que esta prueba es muy sensible para demostrar recurrencias de la enfermedad no detectables por otros medios (ver antes). No se ha establecido si está justificado valorar el hígado en forma sistemática como punto de referencia mediante gamagrafías con radioisótopos o tomografía computada cuando los estudios en sangre son normales.

Las recurrencias en la anastomosis o línea de sutura son raras si los bordes de la resección fueron suficientes. Sin embargo, los individuos que han sido sometidos a una resección adecuada, tienen una probabilidad de tres a cinco porciento para desarrollar otro carcinoma intestinal durante su vida y un riesgo de 15 porciento o más para desarrollar pólipos adenomatosos. Por lo tanto, a estos pacientes se les debe someter a una valoración periódica del colon restante más minuciosa que la que se realiza en la población general. Los pólipos colónicos tienen un crecimiento muy lento, por lo que no es necesario llevar a cabo dicha valoración con una frecuencia mayor de cada tres a cuatro años.⁹⁹

Radioterapia

La radioterapia tiene un papel importante en el tratamiento de los pacientes con tumores rectales en etapa B2 o C. En 30 a 40 porciento de los pacientes que han sido sometidos a una resección completa el cáncer experimenta recurrencia local o regional.¹⁷⁴ Esta extraordinaria frecuencia de recurrencias probablemente se debe a dos factores: el espacio anatómico restringido en la pelvis limita la extensión de la resección, y la amplia red de los vasos linfáticos en la pared lateral de la pelvis inmediatamente adyacente al recto favorece la diseminación temprana de las células malignas hacia tejidos quirúrgicamente inaccesibles. Por lo tanto, se ha utilizado la radioterapia adyuvante para eliminar las células tumorales de los tejidos perirrectales.

Al parecer es lógica la justificación de emplear radioterapia adyuvante para disminuir las recurrencias pélvicas, pero no se ha establecido si este tratamiento debe administrarse antes o después del quirúrgico. Los pacientes con carcinomas rectales grandes y potencialmente inextirpables requieren de radiación preoperatoria para disminuir lo suficiente el volumen del tumor y permitir su resección ulterior. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con cáncer de colon y recto, el tiempo óptimo para la radioterapia parece ser después y no antes de la operación, por varias razones. Primero, no se retrasa la operación las cuatro o cinco semanas que se requieren para administrar la radioterapia. Segundo, si está indicada una operación en la que se salve el esfínter, es más factible que tenga éxito, ya que las complicaciones en las anastomosis son más frecuentes cuando el intestino afectado ha sido radiado recientemente. Tercero, como la etapa de la enfermedad no se determina sino hasta después de la operación, los pacientes que no se benefician con la radioterapia adyuvante, que son los que tienen tumores superficiales (etapa A o B) o difusos (etapa D), no tienen que ser sometidos a tratamientos innecesarios. Sin embargo, a pesar de estas consideraciones, los estudios prospectivos aleatorios demuestran que la radioterapia, preoperatoria¹⁷⁵ o posoperatoria,¹⁷⁶ no afecta por sí sola la supervivencia global, aunque ambas formas reducen la tasa de recurrencia local. La supervivencia sí se prolonga cuando la radioterapia adyuvante se combina con quimioterapia concomitante (ver adelante).

La administración de radioterapia en el posoperatorio, en dosis de 4,500 a 5,000 cGy, produce diarrea transitoria, cistitis e irritación de la piel perianal; es raro el daño crónico del intestino delgado o de la vejiga.¹⁷⁴

Quimioterapia

La administración de quimioterapia en pacientes con cáncer de colon y recto avanzado ha producido resultados contrastantes. En raras ocasiones los pacientes con enfermedad metastásica tienen una respuesta completa a la quimioterapia, aunque el 25 porciento presentan una reducción mayor del 50 porciento en la masa tumoral. El medicamento de elección para el cáncer de colon y recto es el 5-fluorouracilo (5-FU), que empezó a utilizarse hace más de 30 años en estudios clínicos. Aunque distintos esquemas de dosificación de 5-FU han producido diferentes tasas de respuestas en estudios controlados, ninguno ha dado como resultado un aumento importante en la supervivencia. Los esquemas de quimioterapia combinada que utilizan 5-FU no resultan más eficaces que el 5-FU administrado solo.¹⁷⁷

En vista de que los resultados clínicos indican que la monoquimioterapia con 5-FU sigue siendo el tratamiento más eficaz en pacientes con cáncer de colon y recto avanzado, la atención se ha enfocado a desarrollar métodos que aumenten la eficacia del medicamento. Se considera que este agente afecta el metabolismo celular sobre todo a través de la unión competitiva con la enzima timidilato sintetasa, lo que ocasiona inhibición en la síntesis de ADN por la disminución de timidina. Los datos de laboratorio indican que los folatos reducidos, como el ácido folínico (también conocido como leucovorín o factor citrovorum), aumentará la unión de 5-FU con la enzima timidilato sintetasa, incrementando de este modo el potencial del medicamento como agente antineoplásico.¹⁷⁸ Se notificó una tasa importante de mejoría en la respuesta tumoral objetiva en seis de siete estudios de pacientes con cáncer de colon y recto en los que se comparó la combinación de 5-FU y leucovorín con 5-FU solo; sin embargo, el efecto sobre la supervivencia fue modesto.¹⁷⁹

Sin duda, algunos pacientes se benefician y sobreviven más tiempo después del tratamiento con 5-FU o 5-FU más leucovorín, y las investigaciones actuales intentan optimizar el método de su administración; sin embargo, el tratamiento con 5-FU o con el esquema de 5-FU y leucovorín no cura al paciente y es potencialmente tóxico. Debe considerarse el criterio del médico y la preferencia del paciente para determinar cuando debe iniciarse la quimioterapia en individuos asintomáticos y para decidir si el tratamiento debe ser convencional (v.gr., utilizando 5-FU o 5-FU y leucovorín) o experimental.

La administración sistémica de agentes citotóxicos ha sido ineficaz en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con carcinoma de colon y recto diseminado, por lo que se ha analizado la eficacia de administrar agentes antineoplásicos en forma directa en la arteria hepática para tratar las metástasis hepáticas. Teóricamente, la infusión de un agente quimioterápico en la arteria hepática aportaría una concentración mayor del medicamento en el lecho capilar del tumor que la que pudiera lograrse con la administración intravenosa; las lesiones malignas en el hígado reciben su aporte sanguíneo de la arteria hepática, en tanto que los hepatocitos normales son irrigados en forma predominante por la circulación porta.¹⁸⁰

Los estudios controlados que comparan la administración intrarterial de 5-FU o su metabolito activo floxuridina, con la administración intravenosa, demuestran que el método regional triplica la probabilidad de una respuesta objetiva. Sin embargo, no se ha demostrado que ocurra un aumento importante en la supervivencia global.¹⁷⁷ Además, la administración intrarterial prolongada de floxuridina ha ocasionado gastritis y hepatitis clínica en el 10 porciento de los individuos tratados e ictericia en más del 20 porciento.¹⁷⁷ Por lo tanto, la infusión de algún agente quimioterapéutico en la arteria hepática no ha resultado superior al tratamiento sistémico y debe considerarse un tratamiento experimental. Los pacientes con métastasis hepática única, sin datos clínicos o radiográficos de otras recurrencias tumorales, deben considerarse candidatos a resección hepática parcial porque estos procedimientos se asocian a tasas de supervivencia a cinco años de 25 a 30 porciento cuando se realizan en pacientes bien escogidos y por cirujanos experimentales.¹⁸¹ Aún no se establece el efecto biológico que tiene erradicar estos nódulos tumorales por medio de criocirugía o inyecciones de alcohol.

Tratamiento adyuvante

Después de la resección completa de los carcinomas de colon y recto en etapa B2 o C, se ha administrado radioterapia y quimioterapia profiláctica (adyuvante) para eliminar micrometástasis no detectables y mejorar la supervivencia. Estas formas de tratamiento están logrando resultados cada vez más satisfactorios.

En varios estudios aleatorios prospectivos se ha comparado el 5-FU como tratamiento adyuvante único o una combinación de 5-FU y metil-CCNU contra no administrar tratamiento posoperatorio después de la resección total de cáncer colónico.¹⁸² Ninguno de estos estudios controlados y cuidadosamente conducidos, que incluyeron a un gran número de pacientes, ha demostrado un beneficio estadísticamente significativo.

Sin embargo, los resultados de dos estudios más recientes indicaron que la combinación de 5-FU con levamisol, que es un compuesto antihelmíntico, disminuyó de manera importante el riesgo de recurrencia de la enfermedad y aumentó la supervivencia en pacientes con enfermedad en etapa C al comparar con un grupo control no tratado.^183,184 Hasta ahora, no se ha observado algún beneficio en pacientes en etapa B₂, posiblemente debido a que su pronóstico más favorable dificulta la identificación de cualquier beneficio producido por el tratamiento adyuvante.

No se ha determinado el mecanismo por el cual el levamisol actúa como antineoplásico en esta combinación, pero se ha propuesto una acción inmunomoduladora. Aunque los resultados positivos de estos dos estudios no se han cuestionado, la contribución del levamisol en los resultados ha sido puesta en duda.¹⁸⁵ El levamisol no mejora la eficacia del 5-FU en pacientes con cáncer de colon y recto avanzado o en cultivos tisulares de células de cáncer de colon y recto.¹⁸² Además, la administración de levamisol en voluntarios normales no ha demostrado ningún efecto inmunomodulador en estudios inmunológicos.¹⁸⁶

En retrospectiva, los resultados positivos atribuidos a la adición de levamisol al 5-FU en estos estudios pudieron deberse a una administración más rigurosa del 5-FU y a mayor constancia del paciente que en estudios previos. La función del levamisol pudo haber sido mejor establecida si la combinación de 5-FU y levamisol hubiese sido comparada con la monoquimioterapia con 5-FU. Es muy probable que este aspecto sea aclarado cuando estén disponibles los resultados de las investigaciones actuales que comparan el esquema adyuvante de 5-FU y levamisol con la combinación de 5-FU y leucovorín y también con la combinación de 5-FU, leucovorín y levamisol. Sin embargo, por momento debe recomendarse el uso de rutina de la quimioterapia adyuvante después de la resección de carcinomas de colon en etapa C (pero probablemente no en etapa B₂).¹⁸⁷

Los estudios aleatorios prospectivos han indicado que la radioterapia posoperatoria disminuye la probabilidad de recurrencias locales y regionales después de la resección completa del carcinoma rectal en etapa B₂ o C, y al parecer también prolonga la supervivencia.^188-190 En esta situación, es muy probable que la quimioterapia sirva para aumentar la eficacia de la radioterapia (i.e., radiosensibilización). La evolución más favorable ocurrió cuando se administró una infusión intravenosa continua de 5-FU a través de una bomba portátil durante el periodo de cuatro a cinco semenas de radioterapia.¹⁹⁰

Cáncer anal

Los tumores malignos de ano son poco frecuentes, y representan menos del dos porciento de las lesiones malignas del intestino grueso.¹⁹¹ La mayoría de estos tumores se originan en el conducto anal, que es la zona que se extiende desde el anillo anorrectal hasta una región equidistante de la línea dentada (o pectinea) y el anillo anal. Los carcinomas que se desarrollan proximalmente a la línea dentada (i.e., en la zona de transición entre la mucosa glandular del recto y el epitelio escamoso de la parte distal del ano) se conocen como tumores cuboides, basoloides o cloacogénicos; cerca de una tercera parte de las lesiones del ano presentan este subtipo histológico. Los carcinomas que se desarrollan distalmente a la línea dentada tienen histología de células epidermoides, se ulceran con más frecuencia y representan cerca del 55 porciento de los tumores anales. El pronóstico en pacientes con carcinomas de ano y células escamosas y de células cuboidales es idéntico cuando se realizan el ajuste por el tamaño del tumor y la presencia o no de afección linfática.¹⁹²

Los carcinomas de ano ocurren con mayor frecuencia en individuos con antecedentes de irritación anal crónica. Esta irritación puede ser resultado de condilomas acuminados (i.e., lesiones virales que se piensa son causadas por infección con papilomavirus¹⁹³), fístulas o fisuras perianales, leucoplasia y hemorroides crónicas. El riesgo de cáncer anal es mayor en varones homosexuales,^194-195 tal vez por el trauma relacionado con el coito anal. También es mayor el riesgo en hombres y mujeres con síndrome de inmunodeficiencia adquirida,¹⁹⁶ quizá por el estado de inmunosupresión que los hace más suceptibles a las infecciones por papilomavirus.¹⁹⁷ Los carcinomas de ano ocurren con mayor frecuencia en individuos de mediana edad, se desarrollan con más frecuencia en mujeres que en hombres y se acompañan muy a menudo de hemorragia, dolor, sensación de una tumoración perianal y prurito anal en el momento del diagnóstico.¹⁹¹

Hasta hace poco el tratamiento de elección en pacientes con cáncer anal era la cirugía radical (resección abdominoperineal con toma de muestra de ganglios linfáticos y colostomía permanente). Sin embargo, un método terapéutico alternativo, que consiste en la aplicación de radiaciones con rayo externo y quimioterapia simultánea, ha dado como resultado la desaparición, demostrada por biopsia, de todos los tumores en más del 85 porciento de los pacientes cuya lesión inicial era menor de 5 cm de diámetro.^198,199 Se ha informado de recurrencias de tumores en cerca del 20 porciento de estos pacientes. Por lo tanto, parece que el 70 porciento de los enfermos con carcinomas de ano pueden ser curados con tratamiento no quirúgico y que la cirugía radical debe reservarse para la minoría de pacientes con tumores residuales después del tratamiento inicial con radioterapia combinada con quimioterapia.

 

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