Oncología
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Contenido del artículo
VI CANCER PULMONAR
- Clasificación histológica
- Etiología
- Factores de riesgo y medidas preventivas
- Patogenia
- CAMBIOS CELULARES EN LA CARCINOGENESIS
- FACTORES GENETICOS EN LA ONCOGENESIS
- PAPEL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
- Escrutinio y detección temprana
- Diagnóstico
- SINTOMAS DE PRESENTACION
- EVALUACION CLINICA
- SUBTIPOS DE CANCER
- Carcinoma epidermoide
- Adenocarcinoma
- Carcinoma de células grandes
- Carcinoma de células pequeñas
- Otros subtipos
- ESTADIFICACION
- VIGILANCIA DE LA MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD
- PRONOSTICO
- Tratamiento del cáncer de pulmón que no es de células pequeñas
- ENFERMEDAD TEMPRANA (ESTADIOS I Y II)
- ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (ESTADIO III)
- ENFERMEDAD METASTASICA (ESTADIO IV)
- Tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas
- QUIMIOTERAPIA DE INDUCCION Y RESECCION
- QUIMIOTERAPIA COMBINADA CON RADIOTERAPIA
- QUIMIOTERAPIA COMBINADA
- Tratamientos promisorios para el futuro
VI CANCER PULMONAR
DR. ARTHUR T. SKARIN
En los Estados Unidos el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por enfermedades malignas tanto en los varones como en las mujeres. Casi una tercera parte de las muertes por cáncer en dicho país se deben a esta enfermedad. Aunque la incidencia de la enfermedad aparentemente alcanzó su máximo en el varón, continúa aumentando con rapidez en la mujer. En ellas, el cáncer pulmonar es el segundo en frecuencia, superado tan sólo por el de mama; en los varones también es el segundo tumor maligno más frecuente, superado solo por el cáncer de próstata.
El aumento de la mortalidad por cáncer pulmonar está relacionado no sólo con la frecuencia creciente del mismo, sino, lo que es más importante, por su comportamiento agresivo y su baja tasa de curación; el diagnóstico en la mayoría de los pacientes se hace cuando la enfermedad ya está avanzada. En la actualidad, la probabilidad de que una persona al nacer fallezca, tarde o temprano, de cáncer de pulmón es del ocho porciento para los hombres y casi del cuatro porciento para las mujeres. El cáncer de pulmón ha rebasado ya al de mama como primera causa de muerte por cáncer en las mujeres. La comparación de las tasas de supervivencia a cinco años en dos periodos (1960-1963 y 1976-1981) muestra una leve mejoría en la supervivencia durante el periodo más reciente, pero los datos provienen de diferentes hospitales y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución [ver tabla1]. Los estudios recientes no muestran mejoría importante en la supervivencia global cuando se consideran todos los estadios.
El riesgo de que se desarrollen lesiones primarias múltiples en los pulmones del paciente con cáncer de pulmón es del dos al cinco porciento, con una tasa ligeramente más alta en varones que en mujeres.1 Cerca de dos terceras partes de este tipo de cáncer es sincrónico (ocurrencia simultánea de tumores no relacionados), y alrededor de una tercera partes es metácrono, desarrollándose sobre todo en los cinco años siguientes al diagnóstico de la lesión inicial. En los individuos que responden al tratamiento inicial debe realizarse un seguimiento meticuloso para detectar el desarrollo de lesiones adicionales.2
Clasificación histológica
El cáncer del aparato respiratorio se ha clasificado en dos categorías amplias, el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y el cáncer de pulmón que no es de células pequeñas (CPNCP), con base en las características histopatológicas, tiempo de duplicación, propiedades de crecimiento de xenoinjertos en ratones desprotegidos (ratones inmunosuprimidos desde el punto de vista genético que no rechazan el tejido trasplantado de otras especies), requerimientos de factor de crecimiento y características en los cultivos de tejidos (v.gr., componentes citoesque-léticos o morfología) y otras propiedades [ver tabla 2].3-5
Los CPNCP, que representan el 75 a 80 porciento de todos los cánceres pulmonares, incluyen el adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma de células grandes. Los CPNCP suelen tratarse en forma semejante dependiendo del estadio. Los CPCP se caracterizan por un comportamiento biológico más agresivo y suelen presentarse en etapa avanzada.
Tradicionalmente, la clasificación del cáncer del aparato respiratorio se ha realizado basándose en sus características histopatológicas. Los pocos cambios introducidos en la clasificación, desde que en 1967 se formuló por primera vez el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS), han consistido en diferencias de terminología y en una reducción del número de las subcategorías. Se cuenta con tres sistemas de clasificación representativos para las cuatro clases principales de cáncer de pulmón (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y carcinoma de células pequeñas), en la actualidad la clasificación que más se utiliza es el sistema delWorking Party for Lung Cancer (WPLC) [ver tabla 3]. No se incluyen lesiones benignas, displasia, carcinoma in situ, tumores de los tejidos blandos y otras lesiones del aparato respiratorio que constituyen sólo un pequeño porcentaje de todos los cánceres pulmonares. Tanto en el sistema del Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) como en el sistema número 2 de la OMS, se especifica una quinta categoría, el carcinoma de células adenoescamosas, pero raras veces se observa este subtipo. En los sistemas de WPLC y del AFIP, los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas se clasifican según su grado de diferenciación. Algunos datos sugieren que los tipos poco diferenciados de cáncer pulmonar tienen un pronóstico ligeramente peor que los bien diferenciados, en especial en el caso del carcinoma epidermoide.6-8
En las últimas décadas ha cambiado la frecuencia de los diferentes tipos de cáncer de pulmón. El cáncer epidermoide ha disminuido y el adenocarcinoma ha aumentado. El aumento en la prevalencia del adenocarcinoma está relacionado con uno o más de los siguientes factores: estudios histopatológicos más exactos, que incluyen el uso mucho más frecuente de tinción con inmunoperoxidasa y otras técnicas diagnósticas; aumento de la frecuencia del cáncer del pulmón en las mujeres, quienes tienen la tendencia a desarrollar adenocarcinomas; y factores ocupacionales o ambientales. El aumento de la frecuencia del adenocarcinoma es particularmente notable en los hombres, siendo menos espectacular en las mujeres.9-11 El carcinoma de células bronquioalveolares también está aumentando en frecuencia, desconociéndose las razones que explican tal aumento. En casi todos los centros médicos norteamericanos, la distribución del cáncer de pulmón es la siguiente: adenocarcinoma, 30-50 porciento; carcinoma epidermoide, 25-40 porciento; carcinoma de células grandes, 10 a 20 porciento; carcinoma de células pequeñas, 15-25 porciento; otros tipos de cáncer, 5 porciento.
Etiología
La relación importante del tabaquismo con el cáncer de pulmón se ha reconocido y comprobado ampliamente.12 Por ejemplo, el 93 porciento de los 807 pacientes con cáncer de pulmón atendidos en una institución entre 1980 y 1985 eran fumadores. En la actualidad se ha demostrado que el fumar marihuana produce una carga sustancialmente mayor de dióxido de carbono y alquitrán, en relación con fumar una cantidad similar de tabaco, y por tanto, existe un riesgo adicional de padecer cáncer de pulmón en los fumadores que también utilizan marihuana.13 Se ha demostrado que los mutágenos y carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo causan daño cromosómico en los linfocitos de la sangre periférica de fumadores jóvenes,14 y tal vez los estudios de esos cambios cromosómicos sean de utilidad para predecir la susceptibilidad a desarrollar enfermedades malignas. Por ejemplo, datos recientes muestran que mutaciones en el p53, un gen supresor de tumores, pueden ser secundarias a carcinógenos del humo del cigarro.15 Además, existe propensión genética para el cáncer de pulmón en la que participan múltiples mecanismos, incluyendo la capacidad individual para metabolizar los carcinógenos, mutaciones de línea germinal que codifican genes disfuncionales y la capacidad para reparar el daño al ADN.
Otros carcinógenos que pueden ocasionar cáncer de pulmón son el bis-clorometil éter (un derivado industrial), la radiación ionizante (producto de la minería del carbón y el hierro), el gas mostaza, el asbesto, el níquel, los cromatos, el arsénico y ciertos petroquímicos. El asbesto, especialmente los tipos compuestos de fibras de crocidolite, no solo aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores en un factor de 1.5 a 13, sino que también actúa como cocarcinógeno sinérgico con el humo del tabaco, aumentando el riesgo de cáncer de pulmón 50 veces. El riesgo de cáncer por la exposición al gas radón en forma natural, en especial en fumadores de cigarrillos, es considerable. Se ha calculado que alrededor de 14,000 personas mueren cada año por cáncer de pulmón relacionado a radón.16,17
Es bien conocido que las dosis altas de radiación pueden causar cáncer de pulmón (v.gr., la exposición a la bomba atómica y la radioterapia para espondilitis anquilosante o linfoma). La radioterapia adyuvante para el cáncer de mama después de una mastectomía, una práctica común en las décadas recientes, se asocia con mayor riesgo de cáncer pulmonar así como de otras neoplasias (v.gr., sarcomas y mesoteliomas) dentro del campo irradiado. Un estudio de casos y controles del Registro de Tumores de Connecticut en relación con sobrevivientes por 10 años después de un cáncer de mama reportó un riesgo relativo (RR) del triple entre las mujeres no fumadoras que recibieron tratamiento adyuvante, un RR de 14 veces en las mujeres fumadoras que no recibieron radioterapia, y un RR de 33 veces en las mujeres fumadoras e irradiadas.18 El análisis de los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los EUA (NCI SEER, por sus siglas en inglés, n. del t.) mustra un aumento del doble en el cáncer de pulmón entre las mujeres que recibieron radioterapia (no fueron evaluadas para tabaquismo).19 Los datos de pacientes que se sometieron a cirugía conservadora de mama y radioterapia fueron escasos, pero debido a la exposición considerablemente menor del pulmón a la radiación, el riesgo de cáncer pulmonar subsecuente debe ser mínimo, en especial en mujeres no fumadoras. Un estudio reciente sugiere una interacción entre el tabaquismo y la radioterapia para causar cáncer pulmonar subsecuente, en especial con dosis altas de radiación.20 El papel de la quimioterapia y los factores inmunológicos no es claro.21
Factores de riesgo y medidas preventivas
Existe un mayor número de pacientes con cáncer pulmonar que antes eran fumadores. Aunque la suspensión del tabaquismo reduce la incidencia del cáncer de pulmón primario y secundario, el riesgo no se aproxima al de los no fumadores hasta que han transcurrido de 10 a 15 años. Por lo tanto, aunque todos los fumadores abandonaran su hábito en el año 1991, ocurrirían por lo menos un millón de muertes más por cáncer de pulmón en los Estados Unidos hasta final del siglo. Existe además un riesgo familiar de cáncer de pulmón, relacionado con factores genéticos y ecogenéticos, al igual que con la mayor exposición al tabaquismo pasivo.22 La Agencia de Protección Ambiental de los EUA (EPA, por sus siglas en inglés, n. del t.) calcula que el tabaquismo pasivo causa alrededor de 3,000 muertes al año por cáncer de pulmón. En enero de 1994 la EPA declaró que la inhalación pasiva de humo constituye un carcinógeno ambiental e impuso restricciones más estrictas al tabaquismo. Además, esta inhalación de humo no solo causa cáncer de pulmón, sino que también contribuye al desarrollo de infecciones respiratorias y asma en la niñez.
Aquellos fumadores que desarrollan enfisema poseen un riesgo mayor de padecer cáncer de pulmón. Un estudio ha demostrado que la presencia de obstrucción de las vías respiratorias se correlacionó mejor con el desarrollo posterior de cáncer de pulmón que con factores como la edad y el grado de tabaquismo.23 El tabaquismo puede provocar enfisema centrolobulillar, que no debe confundirse con el enfisema panlobulillar. Este último aparece en pacientes con deficiencia de a1-antitripsina, y el nivel de esta enzima en realidad se encuentra aumentado en losfumadores.
El riesgo de cáncer de pulmón también correlaciona con deficiencias de micronutrientes específicos. En un estudio, los niveles bajos de ß-caroteno y de vitamina E se relacionaron con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón durante un periodo de seguimiento de 10 años. Sin embargo, un estudio extenso, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo no encontró reducción en el cáncer de pulmón entre los fumadores varones después de cinco a ocho años de suplementos dietéticos con a-tocoferol o ß-caroteno.25 Por lo tanto, los beneficios potenciales y los riegos de las vitaminas antioxidantes deben esperar los resultados de otros estudios que evalúan en la actualidad las dosis altas y los periodos de administración más largos tanto en hombres como en mujeres fumadores. Importantes evidencias muestran que la vitamina A y los retinoides son inhibidores potentes de la promoción y progresión del cancer epitelial en la carcinogénesis experimental.26 Datos experimentales recientes en líneas humanas de CPCP muestran que un retinoide denominado 4-(N-hidroxifenil)retinamida (HPR) inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis (muerte celular programada).27 Esta acción puede permitir la erradicación de células dañadas por el ADN antes de que se establezcan las células premalignas o malignas tempranas.
Se realizó un estudio de quimioprevención de cánceres recurrentes o nuevos en pacientes con neoplasias en estadio I que fueron resecadas [ver adelante, Estadificación].28 Después de la cirugía curativa, estos pacientes fueron asignados en forma aleatoria a uno de dos grupos: un grupo control que no recibió tratamiento, y otro que recibió vitamina A en dosis altas durante 12 meses y después otros 12 meses adicionales si no ocurría toxicidad. Los resultados en 307 pacientes mostraron que el palmitato emulsificado de retinol por via oral (300,000 UI/día) redujo el número de tumores primarios nuevos relacionados con el consumo de tabaco y pudo mejorar la supervivencia libre de enfermedad. Después de un periodo de seguimiento promedio de 46 meses, 56 de 151 pacientes (37 porciento) que recibieron tratamiento, había tenido recurrencia o un nuevo cáncer, comparado con 75 sujetos controles (48 porciento). El impacto en la supervivencia general debe ser estudiado aún más. En la actualidad se realiza un estudio amplio, intergrupo, de fase III y doble ciego, patrocinado por el NCI de los EUA, en pacientes con CPNCP en estadio I. Este estudio compara el tratamiento con ácido 13-cis-retinoico (30 mg/día administrados por vía oral durante tres años) con placebo. La recolección y análisis de los datos se terminará en 1999. Por el momento, la quimioprevención con retinoides para los tumores primarios recurrentes del pulmón debe realizarse solo como parte de un protocolo y no como tratamiento estándar.29 Se requieren más estudios para determinar si el tabaquismo per se u otros factores disminuyen los niveles de estos micronutrientes. Sin embargo, en la actualidad es evidente que la suspensión del tabaquismo es la medida epidemiológica más importante para evitar el cáncer pulmonar.
Cada vez se han reportado más pacientes seropositivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en los que se desarrolla cáncer de pulmón.30-33 El perfil clínico de estos pacientes incluye menor edad (promedio < 50 años), historia de tabaquismo, adenocarcinoma en más del 50 porciento de los casos, estadio avanzado en el momento del diagnóstico, cuenta de células T CD4+ mayor de 200/µl y tiempo de supervivencia breve (alrededor de cuatro meses).
Patogenia
Los adelantos en la comprensión de la regulación genética y de los rearreglos del genoma han dado lugar a teorías nuevas o unificadas sobre la carcinogénesis.34 Los defectos genéticos, caracterizados por la expresión variable de los oncogenes, dan lugar a subtipos de cáncer con propiedades bioquímicas, morfológicas y de crecimiento distintas y resistencias variables al tratamiento. La patogenia molecular del cáncer de pulmón es muy compleja, e incluye progresión desde la exposición de carcinógenos para formar aductos de ADN, mutaciones persistentes, transformación neoplásica, lesiones preinvasoras y, por último, cáncer invasor.35,36
CAMBIOS CELULARES EN LA CARCINOGENESIS
Existen dos teorías sobre la patogenia del cáncer de pulmón, los modelos multicelular y unicelular. Pearse fue quien postuló inicialmente un modelo multicelular.37 El CPCP, como parte del sistema de captación y descarboxilación de precursores de aminas (APUD), parece derivar de la cresta neural o del neuroectodermo, en tanto que el CPNCP es de origen endodérmico. En condiciones normales, las células APUD se encuentran tanto en órganos endócrinos, como tiroides, glándulas suprarrenales y páncreas, como en órganos no endócrinos, como los del aparato respiratorio y digestivo. En un principio se pensó que el sistema APUD provenía de las células ectodérmicas primitivas y que expresaba funciones neuroendócrinas. Sin embargo, estudios ulteriores demostraron que las células endócrinas APUD del páncreas y del aparato digestivo tenían un origen endodérmico; por tanto, era razonable suponer que las células APUD del pulmón se originaban en el endodermo.
Estos datos han dado lugar a un concepto unitario o unicelular,38 que afirma que todas las células de la mucosa bronquial y los tumores derivados de ella tienen el mismo origen (una célula madre o tronco). Las células endócrinas bronquiales de Kulchitsky con propiedades APUD son un tipo de células diferenciadas. Se considera que el cáncer de pulmón de células grandes se origina de la célula madre, en tanto que el adenocarcinoma, el carcinoma epidermoide y el CPCP se derivan de tres vías que provienen de la célula madre.39 Cada vez es más evidente que el cáncer representa la expansión clonal de etapas normales de diferenciación del sistema celular a partir del cual surgen.40 Este origen celular común para las principales formas de cáncer de pulmón podría explicar la producción de polipéptidos biológicamente activos por los tumores que no son de células pequeñas, que se manifiesta por la asociación de varios trastornos endócrinos con este tipo de cáncer [ver tabla 4].
FACTORES GENETICOS EN LA ONCOGENESIS
Varias alteraciones genéticas se han asociado con cánceres pulmonares [ver tabla 5].41 Una alteración cromosómica no aleatoria, la pérdida del brazo corto del cromosoma 3 [3p(14-23)], se ha observado en la mayoría de las líneas celulares de CPCP obtenidas de lesiones metastásicas de pacientes tratados previamente. Es interesante que esta deleción se ha reportado en un tumor primario después del cultivo, junto con mayor expresión del oncogén c-raf, que se localiza en el mismo cromosoma.42 La pérdida de los alelos en 3p se ha observado también en pacientes con CPNCP, mesotelioma y otros cánceres. Nuevas evidencias sugieren que la deleciones alelo específicas en los cromosomas 3p y 9p ocurren en la fase más temprana (hiperplasia) en la patogenia del cáncer pulmonar y afectan todas las regiones del aparato respiratorio.43,44 El mecanismo de pérdida de este alelo específico no se conoce. Sin embargo, los datos no son aleatorios y pueden identificar marcadores subrogados para estudios de evaluación del riesgo y quimioprevención.
Se han encontrado alteraciones en la estructura y la expresión del gen del retinoblastoma humano, que es un gen supresor de tumores, en la mayoría de los pacientes con CPCP y en alrededor del 15 porciento de los que tienen CPNCP.45,46 También se ha notificado de la activación mutacional del oncogén K-ras, un oncogén dominante que participa en la trasducción de señales, en especial en alrededor del 30 porciento de los casos de adenocarcinoma pulmonar. Los cánceres K-ras positivos tienden a ser menos diferenciados que los cánceres K-ras negativos y tienen peor pronóstico a pesar del tratamiento.47 Es posible que las mutaciones K-ras sean causadas en forma directa por la exposición a carcinógenos del humo del tabaco.48 Se han observado mutaciones del gen p53, un gen supresor de tumores, tanto en los CPCP como en los CPNCP, y esta parece ser la alteración genética más frecuente, ya que ocurre en más del 50 porciento de los tumores pulmonares.49 Mientras que los estudios realizados en los Estados Unidos no han demostrado asociación entre el tabaquismo y las mutaciones del p53, datos de Japón muestran una correlación significativa con el consumo de cigarrillos durante toda la vida.50 El gen p53 influye tanto en la reparación del ADN como en la diferenciación celular. Las mutaciones somáticas del p53 pueden tener alguna relación con la patogenia del CPNCP en estadios tempranos, como se ha observado en otras neoplasias. Datos recientes muestran que la expresión exagerada del gen c-erbB-2/neu (también conocido como HER-2/neu) en cánceres pulmonares primarios y líneas celulares puede correlacionar con más metástasis al promover cambios en las células tumorales dentro de la cascada metastásica.51
PAPEL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento pueden tener un papel importante, aún no bien definido, en la proliferación de las células neoplásicas. En las células normales estos factores se unen a receptores glucoproteicos específicos de la superficie celular e inician una cascada equilibrada de reacciones bioquímicas intracelulares. Las células neoplásicas no solo sintetizan y secretan factores de crecimiento, sino que también poseen receptores específicos en sus superficies; por lo tanto, no requieren de una fuente exógena de factores de crecimiento. Se han identificado diversos factores de crecimiento en las células neoplásicas pulmonares: en el CPCP se han identificado el péptido liberador de gastrina (PLG), una hormona tetradecapéptido que también se llama bombesina, y un factor 1 de crecimiento semejante a insulina. En el CPNCP se ha demostrado un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor-alfa de transformación del crecimiento (FTC-alfa) y un factor-ß de transformación del crecimiento (FTC-ß).52 Ciertos componentes del humo de los cigarrillos pueden lesionar a las células neuroendócrinas pulmonares, causando secreción de PLG, lo que ocasiona hiperplasia y quizá degeneración maligna. Por lo tanto, el encontrar aumento en los niveles de PLG en el líquido del lavado broncopulmonar puede ayudar para la detección temprana del cáncer pulmonar.
La amplificación o expresión anormal de protoncogenes que participan en el crecimiento y desarrollo celular normal puede ser necesaria para el desarrollo y mantenimiento del estado neoplásico. Se ha demostrado la presencia de varios oncogenes amplificados en estudio de líneas celulares cancerosas de células pequeñas [ver antes, Factores genéticos en la oncogénesis].53 Además, los factores de crecimiento, como el factor-ß1 de transformación del crecimiento (FTC-ß1), pueden aumentar la invasividad y diseminación metastásica del cáncer pulmonar.52,54
Escrutinio y detección temprana
Debido a que el tratamiento del cáncer pulmonar cura a muy pocos pacientes, se ha puesto especial interés en los programas de escrutinio y detección precoz. Sin embargo, no se han establecido normas firmes y uniformes para el escrutinio. Las desventajas potenciales del escrutinio a gran escala incluyen una falsa sensación de seguridad en la personas con riesgo si el método no es sensible y mayor cantidad de pruebas diagnósticas innecesarias si el escrutinio genera muchos resultados falsos positivos.
Tres estudios aleatorios y controlados realizados en los Estados Unidos sugieren que la combinación de radiografía de tórax y examen del material de expectoración son más eficaces que cualquiera de los dos métodos por separado para detectar el cáncer pulmonar en etapas tempranas. Sin embargo, estos estudios encontraron que los programas de detección para cáncer pulmonar no producían ninguna mejoría significativa en la supervivencia, comparad con la evaluación cuando ocurrían síntomas.55 En la actualidad el NCI realiza un nuevo estudio sobre escrutinio para revalorar este dato.
El análisis detallado de dos estudios sobre detección realizados en Estados Unidos concluyó que se requieren nuevas y más eficaces técnicas de imagen, otros métodos de detección temprana o tratamiento más eficaz para el cáncer pulmonar incipiente, para reducir la mortalidad del cáncer pulmonar.56
El examen citológico del esputo suele ser suficiente para establecer el diagnóstico de cáncer de pulmón, en especial cuando el cáncer se origina en una localización endobronquial proximal, en donde ocurre desprendimiento de células. La muestra con esputo acumulado de tres días aumenta la sensiilidad y se ha empleado en algunos centros. Los tumores bien diferenciados casi siempre pueden diagnosticarse con el estudio citológico, pero los tumores poco diferenciados suelen ser difíciles de clasificar con este método.
El uso de técnicas analíticas modernas ha mejorado el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón. Dichas técnicas permiten el estudio del líquido y células bronquiales exfoliadas para demostrar cambios malignos antes de que el diagnóstico de cáncer de pulmón pueda confirmarse por microscopía de luz.2 Estos estudios analíticos incluyen el uso de anticuerpos monoclonales contra marcadores de diferenciación (v.gr., antígenos glucolípidos expresados en células cancerosas) y productos tumorales específicos (v.gr., mucina, proteínas de la matriz y surfactante). Otros marcadores potenciales que pueden servir de ayuda en la detección precoz del cáncer pulmonar incluyen una ploidía anormal del ADN, las alteraciones citogenéticas, los oncogenes y productos de éstos y los niveles elevados de poliaminas, nucleósidos y factores de crecimiento celular. En un estudio, las muestras de esputo recogidas dos años antes de que el cáncer de pulmón apareciera clínicamente se tiñeron positivamente en el 91 porciento de los casos.57 La especificidad de esta técnica fue del 88 porciento; es decir, el 88 porciento de las muestras recogidas de pacientes que permanecían sin cáncer durante los dos años posteriores tuvieron una prueba negativa. En otro estudio, se detectaron mutaciones K-ras en el codón 12 en muestras de líquido de lavado broncoalveolar en pacientes con CPNCP, incluyendo en los que se sospechaba el cáncer pero no se tenía confirmación histológica.58 La sensibilidad y la especificidad fueron ambas del 100 porciento para el diagnóstico de cáncer pulmonar con mutación K-ras positiva en los pacientes en los que se tenía tejido tumoral. La aplicación de esta herramienta de traducción para mejorar la exactitud del escrutinio podrá estar disponible en el futuro.
Diagnóstico
SINTOMAS DE PRESENTACION
Los pacientes con cáncer pulmonar tienen manifestaciones que se relacionan con la magnitud de la enfermedad, incluyendo manifestaciones regionales y locales, signos y síntomas de enfermedad metastásica, y varios síndromes paraneoplásicos relacionados en forma indirecta a la neoplasia. Las características más comunes de la primera categoría incluyen tos, hemoptisis, sibilancias o estridor, disnea o neomonitis por obstrucción (con fiebre y expectoración) y dolor torácico. Las metástasis mediastinales pueden causar ronquera (compresión del nervio laríngeo recurrente), síndrome de la vena cava superior (VCS) y arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca por derrame pericárdico o tamponade. Los derrames pleurales causan disnea, y con frecuencia dolor torácico. Existen muchos signos y síntomas de enfermedd metastásica, dependiendo de los sitios de diseminación de la enfermedad. Los signos y síntomas que se relacionan de modo indirecto con la neoplasia incluyen debilidad y fatiga generalizada, anorexia y pérdida de peso y diversos síndromes paraneoplásicos que no son únicos del cáncer de pulmón. Los síndromes paraneopláscos pueden clasificarse como endocrinológicos, neurológicos, esqueléticos (v.gr., dedos en palillo de tambor, osteoartropatía hipertrófica pulmonar), hematológicos, cutáneos y diversos.59
EVALUACION CLINICA
El examen brocoscópico, combinado con la biopsia, el cepillado bronquial, o ambas técnicas, son de uso corriente en la evaluación inicial de los pacientes con cáncer de pulmón [ver figura 1]. Este procedimiento permite establecer un diagnóstico histológico en la mayoría de los pacientes con lesiones centrales o proximales. En ocasiones se pueden visualizar lesiones sincrónicas (tumores no relacionados que se presentan en forma simultánea) in situ o invasivas tempranas, que no se sospechaban. La estadificación broncogénica es decisiva para identificar y confirmar las lesiones que afectan a la carina traqueal y a los bronquios proximales (ver adelante).
El broncoscopio rígido permite la observación satisfactoria de la tráquea, la carina traqueal y los bronquios proximales; se pueden obtener biopsias amplias, aunque la técnica es muy molesta para el paciente. El fibrobroncoscopio flexible, de menor calibre, permite valorar los bronquios segmentarios y los subsegmentarios. Con este tipo de broncoscopio se pueden realizar lavados, cepillados y biopsias endobronquiales. Se obtienen muestras de tejido maligno en el 98 porciento de las lesiones visibles y en el 50 porciento de los casos en los que no se observa un tumor primario. Esto último ha aumentado al 75 porciento con la aplicación de marcadores fluorescentes del tumor, como los derivados de la hematoporfirina.60 Las modificaciones que se han hecho al fibrobroncoscopio han permitido llevar a cabo la punción y aspiración transbronquial de ganglios linfáticos paratraqueales y de otros ganglios mediastinales.61
Las lesiones pulmonares periféricas suelen diagnosticarse mediante aspiración por punción transtorácica subcutánea y biopsia dirigida mediante fluoroscopía, ultrasonografía o tomografía computada. Sólo el cinco a 10 porciento de los pacientes en los que se utiliza esta técnica presentan hemorragia y neumotórax. En los enfermos con lesiones redondas pequeñas, recién descubiertas, se recomienda la resección, tanto para fines diagnósticos como terapéuticos, si bien en algunas instituciones se prefiere en un principio la biopsia por punción. Esta última permite diagnosticar con precisión el cáncer en cerca del 90 porciento de los pacientes, aunque con frecuencia no es de ayuda para la clasificación histológica del tumor por el pequeño tamaño de la muestra. Por ejemplo, puede ser difícil distinguir entre un cáncer de células pequeñas y un tumor carcioide o un linfoma linfocítico porque todos tienen características morfológicas semejantes.
Los adelantos recientes en instrumentos quirúrgicos con video y endoscópicos han hecho que la cirugía toracoscópica con ayuda de video se popularice como un método seguro para el diagnóstico de lesiones pulmonares y tumores a nivel pleural. En una serie grande se notificó una mortalidad de uno porciento y una exactitud diagnóstica de 99 porciento con este método.62 Se están realizando estudios para comparar la toracoscopía con video con los procedimientos diagnósticos y con el tratamiento convencional, porque el papel de este nuevo procedimiento se ha ampliado para incluir el tratamiento del cáncer pulmonar primario, de los derrames pleurales y del neumotórax recurrente.63 La principal ventaja de la toracoscopía sobre la toracotomía tradicional es que no requiere una incisión grande, con su morbilidad asociada. Con este procedimiento es posible obtener una visualización excelente de todo el pulmón y de la pleura.64 Nuevas aplicaciones incluyen la facilitación de la estadificación antes de la terapia neoadyuvante (ver adelante). Este procedimiento es especialmente útil en pacientes con deterioro de la función respiratoria, en ancianos y en pacientes con otros padecimientos concomitantes. Un beneficio paralelo es la menor estancia hospitalaria, con reducción de costos para el paciente y el sistema de atención para la salud.
SUBTIPOS DE CANCER
Las manifestaciones clínicas del cáncer de pulmón varían de acuerdo al subtipo histológico [ver tabla 4].
Carcinoma epidermoide
Los carcinomas epidermoides se originan en los bronquios principales o sus divisiones primarias (origen central) en dos tercios de los casos y, por tanto, suelen detectarse mediante el examen citológico del esputo. Estos tumores tienen tendencia al crecimiento lento y en muchos casos alcanzan gran tamaño. Con frecuencia ocurre hemoptisis y obstrucción bronquial con atelectasias asociadas, disnea y fiebre por neumonitis. Se asocian con cavitación, que fácilmente se observa en las radiografías de tórax, en el 20 porciento de los pacientes. Alrededor de un tercio de los carcinomas son poco diferenciados y muestran un mayor potencial para la diseminación a distancia, sobre todo al intestino delgado. Aproximadamente el 50 porciento de las lesiones bien diferenciadas o moderadamente bien diferenciadas producen metástasis, sobre todo en el tórax.
Adenocarcinoma
Los adenocarcinomas se originan en la periferia pulmonar en dos tercios de los casos; sin embargo, se está observando un aumento en el número de adenocarcinomas centrales. La diversidad de los tipos de células del adenocarcinoma refleja que proviene de glándulas bronquiales, células de reserva y otras células de la mucosa. Los adenocarcinomas con frecuencia se manifiestan como nódulos subpleurales; tienen tendencia a invadir la pleura y a producir derrame pleural que casi siempre contiene células malignas. En casi el cinco porciento de los casos se encuentran nódulos pleurales múltiples sin derrame pleural. El adenocarcinoma pulmonar puede ser difícil de diferenciar del mesotelioma maligno o del adenocarcinoma de otros órganos que han producido metástasis, sobre todo de mama o páncreas. El examen con el microscopio electrónico y con métodos de tinción inmunohistoquímica son decisivos para el diagnóstico correcto. Las células del mesotelioma maligno tiñen negativo para el antígeno carcinoembrionario (comparado con la tinción positiva del adenocarcinoma) y muestran tinción intensa para queratina, en especial en la región perinuclear (las células del adenocarcinoma suelen teñir en forma positiva para la queratina en la periferia celular). Los adenocarcinomas pulmonares casi siempre producen metástasis en una etapa temprana, preferentemente en el cerebro (en más del 50 porciento de los casos) y en el pulmón contralateral, hígado, glándulas suprarrenales y hueso; a diferencia de otros carcinomas pulmonares, el cerebro puede ser el único lugar de metástasis. Cerca del 60 porciento de los nódulos periféricos solitarios se identifican como adenocarcinomas.
Los carcinomas bronquioloalveolares son un subtipo heterogéneo de adenocarcinomas de las regiones bronquioloalveolares terminales que derivan de los neumocitos tipo II, de las células de Clara, o de las células bronquiolares ciliadas. El tumor consiste en una mezcla de proyecciones glandulares y papilares y tiene tendencia a crecer sobre las superficies existentes, diseminándose a través de las vías respiratorias, más que por invasión local.66 Este patrón de diseminación se relaciona con la producción de esputo voluminoso, así como numerosas metástasis pulmonares bilaterales pequeñas o miliares.
Los carcinomas de células bronquioloalveolares típicos tienen bordes irregulares, mientras que casi todos los demás adenocarcinomas tienen bordes tumorales bien definidos y suelen tener zonas centrales de cicatrización. Se han observado dos tipos histopatológicos de carcinoma de células bronquioloalveolares.67 El tipo 1 se asocia a un exceso de producción de mucina (tanto macroscópica como microscópicamente) y es probable que tenga un origen multicéntrico; tiene un pronóstico desfavorable y la supervivencia a los cinco años es del 26 porciento. El tipo 2, que es más frecuente (casi el 70 porciento de los casos), produce menor cantidad de moco y es probable que se origine en un solo sitio, tiene un mejor pronóstico y la supervivencia a los cinco años es del 72 porciento. Además, la mitad de los pacientes con carcinoma tipo 2 están asintomáticos. Algunos enfermos presentan tipos histopatológicos mixtos, su pronóstico por lo general es pobre.
Carcinoma de células grandes
Los carcinomas de células grandes suelen originarse en la periferia pulmonar y por lo general se manifiestan por una masa tumoral grande y voluminosa. Desde el punto de vista microscópico, el tumor está compuesto por células anaplásicas grandes que forman nidos sólidos o láminas y conglomerados; no hay diferenciación a células escamosas epidermoides ni formación de acinos, glándulas o mucina abundante. Los carcinomas de células gigantes y de células claras son una variante del carcinoma de células grandes y constituyen cerca del 10 porciento de los casos. Con el empleo del microscopio electrónico y las técnicas inmunohistoquímicas, muchos tumores que anteriormente se consideraban de células grandes pueden reclasificarse como adenocarcinomas, carcinomas epidermoides o una combinación de ambos. Los carcinomas de células grandes tienen un comportamiento clínico similar a los adenocarcinomas y producen metástasis en etapa temprana, sobre todo en el sistema nervioso central.
Carcinoma de células pequeñas
Los carcinomas de células pequeñas casi siempre tienen un origen central. Se caracterizan por crecimiento de la submucosa y una alta frecuencia de invasión linfática, en especial de los ganglios linfáticos del mediastino, lo cual a veces da lugar al diagnóstico incorrecto de linfoma maligno por la adenopatía mediastinal prominente, que probablemente es la causa más común de síndrome de la VCS. La hemoptisis no es frecuente, pero pueden ocurrir atelectasias. La mucosa bronquial con frecuencia es normal, pero una biopsia aleatoria puede ser positiva. Es difícil determinar microscópicamente el sitio de origen. Las células malignas crecen en forma de cordones, láminas, trabéculas o pequeños acúmulos en forma de uvas que están separados por estroma delgado, vascular y fibroso.
Hay tres tipos de CPCP, que pueden subdividirse en subcategorías: el CPCP clásico, el carcinoma mixto de células pequeñas y grandes y el carcinoma de células pequeñas combinado.68 El término CPCP de tipo clásico se emplea actualmente para describir los subtipos habituales: carcinoma de células en avena o linfocitoide y la variante de células intermedias. El subtipo linfocitoide o de células en avena (50 a 60 porciento de los casos) se caracteriza por células que tienen un tamaño doble o triple del de un linfocito y debe diferenciarse de otros tumores de células pequeñas, como el llamado tumor de células azules. Estos tumores se tiñen de azul con hematoxilina y eosina e incluyen el linfoma de células pequeñas (linfocíticos), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y los tumores carcinoides. Es característico observar en la muestra de biopsia el llamado artefacto de aplastamiento, que produce la imagen clásica de células en avena, en virtud de que las células del CPCP son muy sensibles a la manipulación. Con frecuencia se observan mitosis y fácilmente se produce necrosis, pero sin cavitación ni hemorragia, como en el carcinoma de células epidermoides. Con respecto a su morfología, las células tienen escaso citoplasma y un núcleo hipercromático o vesicular blando, que contiene cromatina dispersa y nucléolos no bien definidos.
El subtipo de células intermedias (30 a 50 porciento de los casos), anteriormente denominados poligonal, tiene un patrón celular fusiforme similar al del subtipo de células en avena. Las células son más grandes, contienen más citoplasma y presentan una forma y disposición más variable que las células en avena, pero poseen características nucleares similares. Con frecuencia este subtipo se diagnostica de forma errónea como carcinoma de células grandes. Sin embargo, este último presenta un núcleo prominente y citoplasma más abundante.
El segundo tipo de CPCP (10 a 15 porciento de los casos) es el carcinoma mixto de células grandes y pequeñas, que a veces es muy difícil de diagnosticar. Se encuentran células pequeñas típicas mezcladas con acúmulos múltiples de células grandes que tienen nucleolos prominentes y citoplasma abundante. Los pacientes con este subtipo de tumor, que es denominado tipo celular variante por la morfología y características del cultivo celular, responde poco al tratamiento, a diferencia de los pacientes con los otros subtipos.69
El tercer tipo de CPCP corresponde a los llamados carcinomas de células pequeñas combinados, que son muy poco frecuentes (dos porciento de los casos). Las combinaciones más comunes son carcinoma epidermoide y de células pequeñas y, menos, adenocarcinoma y carcinoma de células pequeñas. Es más frecuente observar estas combinaciones en la muestra de biopsia obtenida después de la recurrencia o en la autopsia, que en las muestras quirúrgicas de los pacientes que no han recibido tratamiento.
El cáncer de pulmón de células pequeñas produce metástasis difusas en etapas tempranas; casi el 70 porciento de los pacientes presentan enfermedad diseminada desde el principio. La afección metastásica se presenta principalmente en mediastino, hígado, hueso y médula ósea, sistema nervioso central, glándulas suprarrenales, ganglios linfáticos abdominales, páncreas y otros órganos endócrinos. Una cuarta parte de los casos con metástasis óseas muestran reacción osteoblástica (aumento en la densidad del hueso), similar a la que se observa en el cáncer metastásico de mama y de próstata. Debe tenerse en cuenta que, durante el tratamiento, la aparición de mayor captación del radioisótopo o de alteraciones en la gamagrafía ósea indicativas de lesiones osteoblásticas, pueden representar una respuesta exacerbada y no la progresión del tumor. Las lesiones óseas nuevas pueden corresponder a la cicatrización de micrometástasis no detectadas en los primeros estudios.70 Sin embargo, es más frecuente observar respuestas de reactivación en el cáncer metastásico de mama y próstata.
Los tumores de células pequeñas tienen una notable propensión a producir alteraciones metabólicas( ver adelante), lo cual demuestra que era incorrecta la antigua designación de estos tumores como indiferenciados. El tumor de células pequeñas constituye una masa muy funcional y diferenciada capaz de producir una serie de polipéptidos y otros productos que dan lugar a diferentes síndromes paraneoplásicos [ver tabla 2].
Los carcinomas de células pequeñas del tipo de células en avena o linfocitoide también pueden tener su origen en lugares extrapulmonares. Los más frecuentes incluyen esófago, estómago, páncreas, faringe, glándulas salivales, intestinos y piel. Estos tumores se derivan del sistema APUD [ver antes, Clasificación histológica] y muestran rasgos histoquímicos, endócrinos y ultraestructurales característicos. El pronóstico es muy variable y depende del órgano afectado; los carcinomas que se originan en el esófago producen metástasis difusas, en tanto que los tumores de piel o glándulas salivales no dan metástasis difusas y pueden curarse si se realiza la resección quirúrgica en una etapa temprana.71 Los carcinomas de células pequeñas originados en la piel, llamados tumores de células de Merkel, se diferencían de las metástasis del CPCP por la presencia de estructuras celulares características que semejan cuerpos de inclusión.72 Aunque los tumores de Merkel localizados son curables, tienen un elevado potencial para diseminarse, similar al del CPCP.
Otros subtipos
Los carcinomas pulmonares cicatriciales son principalmente carcinomas pulmonares que se originan en zonas de inflamación, infarto o daño por agentes tóxicos y afectan con mayor frecuencia a la periferia del pulmón. Son especialmente frecuentes en pacientes con esclerodermia. Desde el punto de vista histológico, casi todos son adenocarcinomas. Cerca de la mitad de los casos se detectan como tumores malignos metastásicos de origen desconocido en pacientes cuyas radiografías de tórax son negativas; estas neoplasias suelen diagnosticarse sólo en las necropsias.73 Los tumores de Pancoast, tambien denominados tumores del surco superior, ocurren en el apex del pulmón y son principalmente adenocarcinomas o carcinomas epidermoides. Clínicamente producen el síndrome de Pancoast, causado por invasión local de la primera costilla, plexo braquial (con dolor relacionado) y ganglio estrellado, causando el síndrome de Horner.
Los tumores carcinoides pulmonares, al igual que los carcinomas de células pequeñas, pertenecen a la misma familia que los apudomas y se derivan de las células de Kulchistsky, ampliamente esparcidas en el epitelio bronquial normal. Los tumores carcinoides, en ocasiones denominados adenomas bronquiales, presentan gránulos centrales densos, secretan polipéptidos con actividad hormonal y en ocasiones se manifiestan como parte de un síndrome de neoplasia endócrina múltiple. Se consideran la contraparte benigna del CPCP, poseen una velocidad de crecimiento baja, al igual que de mitosis, y una frecuencia de curación elevada después de la resección (90 porciento a 10 años). Los carcinoides no se relacionan con el tabaquismo ni con otros factores ambientales, son relativamente raros (5 porciento de todos los carcinomas pulmonares) y son dos veces más frecuentes en las mujeres que en los varones. Así mismo, aparecen en un grupo de edad más jóven que los carcinomas de células pequeñas: la mayoría de los pacientes que desarrollan carcinoides son menores de 40 años, mientras que los individuos con carcinomas de células pequeñas son mayores de esta edad. En la mitad de los casos se originan en la periferia pulmonar. El síndrome carcinoide, aunque desde el punto de vista clínico es muy espectacular, es raro, y se presenta en el uno a dos porciento de los casos. Del 15 al 25 porciento de los tumores pulmonares se describen como atípicos y muestran pleomorfismo celular y mitosis frecuentes. A este grupo de tumores se les denomina tumores neuroendócrinos bien diferenciados (tumores de células de Kulchitsky tipo II), y pueden clasificarse entre los tumores carcinoides típicos (tumores de células de Kulchitsky tipo I) y los CPCP más comunes (tumores de células de Kulchitsky tipo III).74 El pronóstico de estos enfermos es más desfavorable que para los que presentan tumores carcinoides típicos, ya que las metástasis son frecuentes. En una serie de pacientes con tumores carcinoides atípicos localizados, la mortalidad a cinco años fue del 27 porciento,75 y otro estudio notificó un 65 porciento de supervivencia a cinco años después de la cirugía.76
ESTADIFICACION
La clasificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) es la que se utiliza para estadificar el cáncer de pulmón [ver tabla 6]; se basa en el tamaño, la localización y la extensión regional del tumor primario (T), la localización de los ganglios linfáticos regionales malignos que drenan la región (N); y si hay o no metástasis a distancia (M). La clasificación en tres etapas tradicionales de la American Joint Committe on Cancer (AJC) se ha modificado a un sistema de cuatro estadios, propuesto en el Sistema de Clasificación Internacional en los años 80.77 Los nuevos términos de la clasificación incluyen la afección T4 y N3 y grupos clínicos más significativos que distinguen entre enfermedad localmente avanzada y que es potencialmente resecable (estadio IIIA) y enfermedad que no es resecable en forma definitiva (IIIB).
Recientemente, el American Joint Commitee on Cancer y la Union Internationale Contre le Cancer han realizado revisiones al sistena internacional para estadificar el cáncer pulmonar.77a Los cambios, que son mínimos, se realizaron para identificar grupos de pacientes con pronósticos y opciones de tratamiento semejantes. El nuevo sistema de clasificación es como sigue: estadio IA: T1N0M0, estadio IB: T2N0M0, estadio IIA: T1N1M0, estadio IIB: T2N1M0 y T3N0M0, y estadio IIIA: T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0 y T3N2M0. La clasificación del estadio IIIB y estadio IV sigue sin cambio (i.e., estadio IIIB: T4, cualquier N, M0 y cualquier T, N3,M0, estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1).
La etapa TNM se relaciona directamente con el pronóstico en el CPNCP. Datos previos no demostraron alguna relación entre el CPCP y la clasificación TNM, pero otros estudios en los que se han empleado múltiples modalidades terapéuticas, sobre todo en los tumores en estadio precoz, han puesto en duda este punto [ver adelante,Tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas]. Sin embargo, sigue siendo más práctico clasificar al CPCP como circunscrito o diseminado. El tipo circunscrito es el tumor circunscrito a un hemitórax, incluso al mediastino y ganglios escalenos ipsilaterales; los tumores diseminados son los que afectan a otros lugares, como a los ganglios hiliares contralaterales y también incluyen al derrame pleural.
Los estudios que se realizan para la clasificación incluyen tomografía computada de cráneo, tórax y parte superior del abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) y gamagrafía ósea con tecnecio-99m [ver tabla 7]. La tomografía de emisión de positrones (TEP), aunque costosa, en etapa de investigación y aún no muy accesible, ha demostrado ser útil para detectar metástasis de ganglios linfáticos torácicos, con tasas de sensibilidad y especificidad del 83 porciento y 82 porciento, respectivamente, comparado con 43 y 85 porciento para la TC según un estudio reciente.78 Las técnicas quirúrgicas que se utilizan con el mismo fin son mediastinoscopía, mediastinotomía, toracoscopía ayudada con video y toracotomía en algunos casos. Además, es de gran importancia realizar una exploración física minuciosa, ya que el cáncer de pulmón con frecuencia origina metástasis en piel, tejido subcutáneo y ganglios linfáticos en los estadios tempranos.
La tomografía computada tiene más sensibilidad que las radiografías simples o la tomografía estándar, porque las imágenes transversales permiten visualizar el parénquima pulmonar sin que se superpongan las imágenes de costillas, vértebras, diafragmas, corazón y vasos del hilo pulmonar, y ya que con ella se obtiene mejor contraste y resolución. La tomografía computada permite detectar lesiones de 3 a 4 mm. Sin embargo, conforme aumenta la sensibilidad, disminuye la especificidad: del 20 al 60 porciento de las ganglios extirpados que se han detectado por tomografía computada son granulomas benignos (por lo general, no calcificados) o ganglios linfáticos pleurales o bronquiales.
Las imágenes por resonancia magnetica con gadolinio y la TC de cráneo con medio de contraste son útiles para estadificar pacientes con CPCP, ya que el sistema nervioso central puede ser el único sitio con metástasis, incluso en los enfermos sin alteraciones neurológicas. En un estudio se encontró este hallazgo en un 10 porciento de los pacientes examinados que tenían CPCP.79 En los enfermos con CPCP en estadio limitado no se realiza de rutina aspiración y biopsia de la médula ósea. Cuando existen metástasis a la médula ósea por lo general la deshidrogenasa láctica (DHL) sérica está elevada. En los enfermos que se encuentran en estadio I del CPNCP, ni la tomografía computada sistemática del cerebro y del hígado ni las gamagrafías óseas son costeables, porque raras veces se detectan metástasis cuando no hay síntomas de cáncer de pulmón ni alteraciones en los estudios de laboratorio. Sin embargo, se recomiendan estos estudios para todos los pacientes con CPCP porque en más de la mitad ocurren metástasis asintomáticas.
La TC del mediastino es importante para determinar el estadio del cáncer pulmonar; se consideran anormales los ganglios que tienen 1.5 cm de diámetro o más y deben examinarse con mediastinoscopía (ver adelante) si se espera administrar tratamiento multimodal. La TC de tórax puede detectar engrosamiento pericárdico u otras alteraciones pericárdicas que indiquen enfermedad local avanzada y que son comunes en pacientes con CPCP.80 También puede medirse disminución de la luz bronquial con esta técnica, su presencia después del tratamiento suele indicar tumor persistente o recaída.
La mediastinoscopía está indicada en los pacientes con ganglios aumentados de tamaño detectados por TC [ver figura 3]. Estos ganglios pueden ser positivos para cáncer o estar aumentados de tamaño por cambios granulomatosos o inflamatorios. Los enfermos que tienen CPNCP periféricos con lesiones menores de 3 cm (T1) y aquéllos en quienes las radiografías indican que el tumor no ha afectado al mediastino, no suelen requerir de mediastinoscopía antes de la intervención quirúrgica, los hallazgos son negativos en el 90 porciento o más de los casos. Sin embargo, este procedimiento se realiza con frecuencia en protocolos de investigación, incluso con lesiones T1.
La mediastinoscopía anterior (también denominada mediastinotomía o procedimiento de Chamberlain) se utiliza para examinar los ganglios linfáticos que no son accesibles al mediastinoscopio cervical; estos ganglios están localizados en la ventana aórtico-pulmonar (A-P), y cuando el cáncer afecta al lóbulo superior del pulmón izquierdo son los primeros ganglios que drenan la región. El procedimiento requiere de una incisión pequeña en el segundo espacio intercostal izquierdo, la cual permite inspeccionar directamente y obtener muestras de tejido de la ventana A-P. Recientemente se ha usado en algunas instituciones la toracoscopía asistida por video (ver antes) para evaluar el mediastino.
VIGILANCIA DE LA MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD
Los marcadores biológicos del cáncer de pulmón son sustancias producidas por las células tumorales u originadas por la presencia del tumor. Estas sustancias son hormonas, fetoproteínas, antígenos de membrana de la superficie celular, enzimas y compuestos como las poliaminas.81 Son útiles para valorar la evolución clínica de la enfermedad antes, durante y después del tratamiento [ver figura 4]. Las concentraciones de los marcadores tumorales correlacionan por lo general con la masa total del tumor, aumentan al progresar el cáncer y disminuyen cuando se administra un tratamiento satisfactorio. Estos marcadores biológicos son particularmente útiles cuando no es posible visualizar el tumor debido a su localización, como en el caso de las metástasis silentes, o cuando existen complicaciones como neumonía, atelectasias o fibrosis local producida por la radioterapia.
El antígeno carcinoembrionario (ACE) ha sido de especial utilidad para valorar el cáncer de pulmón: su concentración se encuentra elevada en el 50 porciento de los pacientes con CPNCP y en el 60 porciento de los que tienen CPCP, y se observan concentraciones más altas en individuos con enfermedad metastásica que en los que tienen tumores limitados al tórax. En un estudio se detectaron concentraciones de ACE mayores de 50 ng/ml sólo en los enfermos con CPCP que había originado metastasis en el hígado.82
Los niveles del antígeno tumoral CA125, que están elevados en un alto porcentaje de pacientes con cáncer de ovario, también aumentan en los pacientes con cáncer pulmonar. El antígeno CA125 es identificado por el anticuerpo monoclonal OC125, que originalmente fue obtenido al inmunizar ratones con líneas celulares de cáncer de ovario. En un estudio realizado en 95 pacientes con cáncer pulmonar, el antígeno CA125 estuvo elevado en el 30 porciento de los pacientes con adenocarcinoma, en el 38 porciento de los individuos con carcinoma epidermoide y en el 60 porciento de aquellos con CPCP.83 Se han usado otros marcadores tumorales, incluyendo la enolasa específica de neuronas, que está elevada especialmente en pacientes con CPCP.84
Un marcador biológico poco habitual del cáncer pulmonar es la leucocitosis acompañada de eosinofilia. También puede ocurrir eosinofilia en otras neoplasias, quizá como resultado de invasión de la médula ósea o de necrosis tumoral; sin embargo, se ha demostrado que las células neoplásicas pulmonares producen factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) in vivo, y este mecanismo puede ser el responsable de la leucocitosis y de la eosinofilia en los pacientes con cáncer pulmonar.85 En dos pacientes con eosinofilia muy intensa secundaria a CPNCP se demostraron concentraciones altas de FEC-GM biológicamente activo en el líquido pleural que contenía células neoplásicas. Además, la leucocitosis y la eosinofilia son frecuentes en pacientes que reciben FEC-GM recombinante para el tratamiento de la granulocitopenia.
PRONOSTICO
El pronóstico del cáncer de pulmón, que por lo general se determina por el tiempo de supervivencia, correlaciona por lo menos con cuatro factores:86,87 extensión de la enfermedad, categoría histopatológica, estado funcional y tasa de crecimiento del tumor. El estado funcional se estadifica según el método del Eastern Cooperative Oncology Group que se basa en los síntomas y actividad del paciente: O, no hay síntomas incapacitantes; 1, el paciente tiene síntomas, pero puede caminar; 2, el paciente está encamado menos de la mitad del día; 3, el paciente está encamado más de la mitad del día, y 4, el paciente se encuentra encamado y requiere de asistencia para sus actividades. El estado funcional no siempre correlaciona con la extensión de la enfermedad. La extensión de la enfermedad se refiere al estadio, más específicamente a la categoría TNM;77,88,89 la correlación con la categoría TNM permite establecer un pronóstico más exacto, lo mismo que la determinación de los estadios por medios quirúrgicos (mediastinoscopía), cuando se compara con la determinación clínica de los mismos.90 En general, cuanto más avanzada está la enfermedad, peor es el pronóstico [ver figura 5].
Los esfuerzos para correlacionar la etapa histopatológica del CPNCP con el pronóstico han provocado resultados conflictivos. La mayor parte de los estudios han demostrado un mejor pronóstico para los pacientes con carcinoma epidermoide en el estadio I que para aquellos con adenocarcinoma; sin embargo, en un estudio se encontraron resultados opuestos,91 y en otros dos no se encontró correlación.88,90 La mayoría de los cánceres son poco diferenciados, independientemente del tipo celular, y suelen tener menores tasas de supervivencia que los bien diferenciados. Sin embargo, todos los estudios concuerdan en que el CPCP tiene peor pronóstico que el CPNCP. Los subgrupos histológicos de CPNCP se agrupan juntos para las decisiones terapéuticas.
El análisis multivariado se ha utilizado para correlacionar el pronóstico de pacientes con CPNCP con determinadas características clínicas y de laboratorio. Por ejemplo, un estudio amplio identificó determinadas características pronósticas negativas en casos de enfermedad metastásica, incluyendo el nivel elevado de deshidrogenasa láctica (DHL) en el suero, la presencia de metástasis óseas o en dos o más sitios extratorácicos además del hueso, y el pobre estado funcional.92 La supervivencia promedio fue más prolongada en forma significativa en los pacientes con el menor número de factores pronósticos adversos. Por ejemplo, la supervivencia promedio fue de seis meses para aquellos casos con dos o tres factores pronósticos adversos, de 13 meses en aquéllos con uno y de 19 meses en los que no tuvieron ninguno. Así mismo, se encontró que la supervivencia promedio medida desde el día 70 del comienzo de la quimioterapia fue más prolongada en pacientes con tumores que respondieron a la quimioterapia (15 meses) en relación con aquellos tumores que no mostraron regresión (seis meses). Los factores pronósticos adversos en pacientes con CPCP con enfermedad avanzada incluyen sexo masculino, edad avanzada, anemia, niveles séricos elevados de DHL y fosfatasa alcalina, hiponatremia y nivel sérico bajo de albúmina. Se han desarrollado diferentes índices pronósticos multivariados, cuya utilidad se está evaluando en la actualidad.
Diversos marcadores tumorales han sido empleados para evaluar el pronóstico. En un estudio, los niveles séricos elevados de CA125 correlacionaron con la extensión de la enfermedad, por lo que fueron útiles para determinar el pronóstico.83 Entre todos los pacientes evaluados en este estudio, aquéllos con niveles normales de CA125 tuvieron una supervivencia promedio de más de cuatro años, mientras que aquéllos con niveles elevados tuvieron una supervivencia promedio de sólo dos años.
En la actualidad se realizan estudios para evaluar el pronóstico del CPNCP en estadio I en relación con diversos parámetros, incluyendo la variedad histopatológica, los marcadores genéticos moleculares, los marcadores de diferenciación, los marcadores de proliferación y los marcadores de posibilidad metastásica.93 Por ejemplo, los pacientes con CPNCP resecado cuyos tumores fueron negativos para la mutación K-ras sobrevivieron más que los que tuvieron tumores positivos a dicha mutación.94 El papel de la quimioterapia adyuvante en estos pacientes con mal pronóstico es motivo de investigación.
Tratamiento del cáncer de pulmón que no es de células pequeñas
ENFERMEDAD TEMPRANA (ESTADIOS I Y II)
La resección es el tratamiento más eficaz para el cáncer de pulmón, ya que tiene la mayor posibilidad de prolongar la vida del paciente y curarlo [ver tabla 6]. La resección suele consistir en lobectomía radical, en ocasiones neumonectomía y, algunas veces resección en cuña o segmentaria en pacientes con función pulmonar limitada. La posibilidad de extirpación está en relación con la extensión de la enfermedad y el hecho de que se puede resecar por completo, y se determina mediante estudios secuenciales para determinar el estadio de los tumores, de los cuales el más concluyente es la toracotomía. La operabilidad está en relación con el estado general del paciente e incluye la evaluación de su tolerancia a la operación y la cantidad de tejido pulmonar funcional. Antes de la intervención quirúrgica deben valorarse las funciones pulmonares y cardiaca en forma integral.91
La evaluación de 1,582 pacientes tratados quirúrgicamente en una sola institución durante un periodo de 42 años demostró una tasa de supervivencia a los cinco años del 66 porciento en los enfermos asintomáticos con cáncer en estadios I y II (detectados por una tele de tórax de rutina), 48 porciento para otros tumores extirpables en estadios I y II, y 12 porciento para los casos en estadio III tratados con medidas paliativas.95 La mortalidad quirúrgica disminuyó durante el periodo del estudio, y coincidió con los avances en las técnicas quirúrgicas, anestésicas, medidas de apoyo y tratamiento médico. En la actualidad la mortalidad aceptada para la lobectomía es de 2.9 porciento y para la neumonectomía de 6.2 porciento, con tasas de complicación de 15 porciento para ambos procedimientos.96 En la tabla 6 se enumeran las tasas de supervivencia a cinco años, las cuales se promediaron con los resultados obtenidos en varios estudios.
El Lung Cancer Study Group (LCSG, Grupo de Estudio del cáncer pulmonar de los EUA, n. del t.) evaluó el papel de la resección mínima (i.e., resección en cuña o segmentectomía) para los CPNCP T1 N0 por medio de toracotomía habitual en un estudio aleatorio. Los resultados muestran que aunque la supervivencia general en un periodo de dos a ocho años es semejante después de resección mínima o de lobectomía, las recurrencias locales son más frecuentes después del primer procedimiento.97 Por lo tanto, se recomienda que la resección limitada se reserve para pacientes con compromiso de la función pulmonar. Debido a que en la actualidad se dispone de las nuevas tecnologías con video (ver antes), se está empleando la toracoscopía ayudada por video, sobre todo en los pacientes con mala función pulmonar, para extirpar los carcinomas en estadio I por medio de resección limitada o lobectomía ( cuando ésta última puede ser tolerada). La lobectomía asistida por video en los ancianos es factible en casos cuidadosamente seleccionados.99
Uno de cada tres pacientes con CPNCP en estadio I o II tienen recurrencias secundarias a metástasis ocultas que no pueden diagnosticarse en el momento de la cirugía.100 La mayoría de éstas se presentan en sitios extratorácicos. La supervivencia a cinco años casi no se afecta por los tratamientos adyuvantes tradicionales, como la radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o la combinación de estas modalidades. Se ha usado ácido 13-cis-retinoico como adyuvante en un estudio multicéntrico, extenso, aleatorio y controlado con placebo (ver antes) para determinar si la quimioprevención puede reducir la recurrencia del cáncer primario, así como la incidencia de cánceres secundarios. En un estudio aleatorio realizado por el LCSG se administró quimioterapia adyuvante con ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamicina) y cisplatino (Platinol), esquema denominado CAP, pero no se demostró mejoría en la supervivencia en un análisis reciente a largo plazo.101 La falta de eficacia parece ser resultado de varios factores, incluyendo poco cumplimiento (solo el 53 porciento de los pacientes eligibles cumplieron los cuatro periodos de CAP) y la escasa actividad del esquema. Es un estudio que empleó el mismo esquema, 61 porciento de los pacientes que lo recibieron estaban vivos después de 10 años, comparado con 48 porciento del grupo control (P= 0.05).102 El cáncer pulmonar recurrió en el 31 porciento del grupo que recibió CAP, en comparación con el 48 porciento de los pacientes controles. A pesar de estos resultados alentadores, la quimioterapia adyuvante todavía no es de uso estándar (ver adelante). Sin embargo, los nuevos factores pronósticos (ver antes) pueden ayudar a identificar a los pacientes en estadio I con mayor riesgo de recurrencia, comparado con los que tienen una supervivencia libre de enfermedad de más del 60 porciento después de cinco años.103 Un grupo multicéntrico ha iniciado un estudio prospectivo que compara la quimioterapia adyuvante con el seguimiento tradicional en pacientes con riesgo alto. Para la enfermedad en estadio II, se ha realizado un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorio que compara la radioterapia posoperatoria sola con la radioterpia más quimioterapia. Los resultados no estarán disponibles hasta lograr un mayor seguimeinto y completar el análisis de los datos.
ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (ESTADIO III)
Cirugía
El tratamiento quirúrgico influye poco en la supervivencia de la mayoría de las personas con cáncer en estadio III (sin metástasis distantes), por lo que los tumores de estos enfermos se consideran inextirpables. Sin embargo, el nuevo sistema internacional de estadificación se diseñó en parte para identificar a los pacientes con lesiones potencial o marginalmente resecables según los criterios del estadio IIIA. En el estadio IIIA, el tumor está localmente avanzado (T3) y/o se ha diseminado a los ganglios mediastínicos ipsilaterales (N2), pero todavía puede resecarse en forma radical sin dejar tumor residual evidente, en especial después de tratamiento inicial no quirúrgico. En un estudio clínico, la cirugía en estos pacientes se combinó con quimioterapia, radioterapia o ambas. En estos casos debe realizarse una biopsia de tres o más sitios de ganglios linfáticos (o estaciones ganglionares) en el mediastino como parte de la estadificación quirúrgica [ver figura 5].104 Solo de esta manera pueden obtenerse datos adecuados para poder comparar las diversas modalidades terapéuticas de los programas de investigación (ver adelante). Por el contrario, la enfermedad en estadio IIIB se considera no resecable y la mayoría de los pacientes se tratan con radioterapia, quimioterapia o ambos (ver adelante).
Radioterapia adyuvante
Se evaluó el papel de la radioterapia complementaria en pacientes con carcinoma epidermoide que se había resecado por completo en un estudio prospectivo, aleatorio, llevado a cabo por el LCSG. Sólo una tercera parte de los pacientes presentaban enfermedad en estadio III, mientras que dos tercios estaban en estadio II.105 Los resultados de los dos estadios considerados juntos mostraron que la radioterapia mediastinal en dosis de 5,000 cGy no produjo una mayor supervivencia en comparación con el grupo que no recibió tratamiento. Sin embargo, la radioterapia complementaria redujo la frecuencia de recurrencia global en pacientes con enfermedad N2. Por lo tanto, se considera como tratamiento posoperatorio estándar para la mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio II que no tengan alteración en la función respiratoria. No se recomienda quimioterapia adicional si no es parte de un estudio de investigación.
Quimioterapia adyuvante
En un esfuerzo por mejorar la tasa de curación del CPNCP en estadio IIIA, se han realizado varios estudios en fase II que usan esquemas novedosos de quimioterapia con base de cisplatino con o sin radioterapia, antes de la cirugía.106-108 Los resultados muestran una tasa inicial alta de respuesta, mayor del 50 porciento. Además, en el momento de la cirugía se ha encontrado una calificación de estadio menor, con evidencia de regresión completa de las metástasis mediastinales en alrededor del 20 a 30 porciento de los casos, lo que predice un mejor pronóstico. Las tasas de curación en los pacientes con menor estadio varían de 40 a 60 porciento después de cinco años.
Recientemente se terminaron dos estudios aleatorios en los que la quimioterapia neoadyuvante es la única variable del tratamiento.109,110 Debido al beneficio claro de la quimioterapia sobre la supervivencia, los estudios se terminaron antes. En un estudio realizado en España, se comparó la quimioterapia preoperatoria a base de mitomicina, ifosfamida y cisplatino (tres cursos) seguido de cirugía, con la cirugía radical sola.110 Ambos grupos de pacientes recibieron radioterapia torácica posoperatoria (5,000 cGy) en el muñón bronquial, hilio ipsilateral y mediastino bilateral. La tasa de recurrencia fue de 56 porciento en el grupo tratado con quimioterapia y cirugía, comparado con el 74 porciento en el grupo tratado solo con cirugía. La supervivencia promedio en los pacientes que recibieron quimioterapia y cirugía (26 meses) fue significativamente mayor que la de los pacientes tratados solo con cirugía (ocho meses, P<0.001). Los resultados de este estudio son alentadores pero complejos. De los 60 pacientes, solo una era mujer y el 70 porciento tenía carcinoma epidermoide, factores muy diferentes de los de los estudios realizados en los Estados Unidos, en donde el adenocarcinoma es más común que el carcinoma epidermoide y hasta el 40 porciento de los pacientes son mujeres. Además, todos los pacientes quirúrgicos fallecieron en 15 meses, lo que no puede explicarse con facilidad pero sugiere diferentes factores pronósticos entre los dos grupos.
El segundo estudio aleatorio, que incluyó 60 pacientes de los Estados Unidos, mostró también mejoría en la supervivencia con la quimioterapia preoperatoria, comparado con la cirugía sola.109 Las tasas de supervivencia calculadas a dos y tres años fueron de 60 y 56 porciento, respectivamente para los pacientes sometidos a quimioterapia, comparado con el 25 y 15 porciento para los sometidos solo a cirugía. Aunque los estudios muestran que la quimioterapia de inducción es benéfica en la enfermedad en estadio IIIA, se requiere un seguimiento más prolongado antes de que puedan obtenerse conclusiones definitivas. Además, deben realizarse estudios de fase III que evalúen a un gran número de pacientes para controlar los múltiples factores pronósticos.
El tratamiento convencional para los pacientes con tumores de Pancoast T3 incluye radioterapia preoperatoria (3,000 a 4,500 cGy) seguida de resección radical.111,112 Se ha informado que la supervivencia a cinco años es del 20 al 35 porciento. En los individuos con invasión de la pared torácica por tumores en estadio T3 es conveniente la resección amplia, si bien las tasas de supervivencia a cinco años son sólo del 17 al 27 porciento. El papel de la quimioterapia más radiación, seguidas de cirugía en ambas categorías se encuentra en investigación.
Quimioterapia combinada con radioterapia
Un estudio aleatorio realizado por el Grupo B de Cáncer y Leucemia (CALGB) mostró que la quimioterapia de inducción con cisplatino más vinblastina combinada con radioterapia en dosis altas es superior a la radioterapia sola en pacientes con enfermedad local avanzada en estadio III (no todos estadificados por medio de cirugía y clasificados como IIIA y IIIB).113 El análisis de los datos de 155 pacientes durante un seguimiento promedio de 34 meses reveló que los 78 pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron una supervivencia promedio mayor (13.8 meses) que los 77 pacientes que recibieron solamente radioterapia (9.7 meses). Las tasas de supervivencia en el grupo con tratamiento combinado fueron de 55 porciento después de un año, 26 porciento después de dos años y 23 porciento después de 3 años, comparadas con 40, 13 y 11 porciento, respectivamente, en aquéllos que sólo recibieron radioterapia. La clasificación clínica retrospectiva subsecuente de los pacientes de este estudio, en IIIA o IIIB, mostró que los pacientes en ambos estadios se beneficiaron de la quimioterapia.114 Las complicaciones, como pérdida importante de peso e infecciones graves, que requirieron hospitalización fueron un poco más frecuentes con el tratamiento combinado (14 porciento contra seis porciento), pero no ocurrieron muertes relacionadas con el tratamiento. Aunque en este estudio la quimioterapia de inducción mejoró la supervivencia promedio en cerca de cuatro meses y duplicó el número de individuos con supervivencia prolongada en comparación con la radioterapia sola, cerca de tres cuartas partes de todos los pacientes murieron en término de tres años, lo que indica la necesidad de mejorar el tratamiento sistémico y local.
Un estudio prospectivo comparó los dos métodos antes descritos (i.e., quimioterapia de inducción con radioterapia convencional o únicamente radioterapia convencional) con un tercer método, la radioterapia hiperfraccionada. Con este método, la radiación se administra en fracciones de 120 cGy dos veces al día hasta una dosis total de 6,960 cGy durante 29 días.115 Los resultados confirman los del estudio original del CALGB, que la quimioterapia más radioterapia en la enfermedad no resecable en estadio III mejora la supervivencia cuando se compara con la radioterapia sola.116 Un meta-análisis reciente de 14 estudios aleatorios comparó la radioterapia sola con quimioterapia basada en cisplatino y radioterapia y concluye que las modalidades combinadas mejoran la supervivencia al uno y dos años, con una reducción en la mortalidad de 24 y 30 porciento, respectivamente, aunque no parece haber mejoría estadística importante a los tres y cinco años.117 Los resultados, aunque no tan diferentes, deben establecer un balance con la calidad de vida, toxicidad y costo de la quimiotrapia. Otros investigadores están evaluando el uso de quimioterapia más intensiva y variando la dosis y esquema de los fármacos que aumentan la radiosensibilidad.118 Un estudio del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) está comparando la radioterapia hiperfraccionada con cisplatino y etopósido con la quimioterapia estándar de inducción a base de vinblastina y cisplatino más radioterapia. El momento en que se administran ambas modalidades de tratamiento, sea concomitante o secuencial, es motivo de evaluación en un estudio aleatorio. Por último, para los tumores del surco superior (Pancoast), un estudio multicéntrico patrocinado por el NCI está evaluando el papel de la quimioterapia de inducción más radioterapia concomitante seguida de resección quirúrgica.
ENFERMEDAD METASTASICA (ESTADIO IV)
Radioterapia
La radioterapia es eficaz para mejorar los síntomas en la mayoría de los pacientes con cáncer en los estadios IIIB o IV. En el 60 al 85 porciento de estos pacientes se alivian los síntomas como dolor, disnea, hemoptisis y síndrome de la vena cava superior, pero las atelectasias y la disfonía son más difíciles de resolver con este tratamiento.119 Las dosis terapéuticas recomendadas son 3,000 cGy en dos semanas o 4,000 cGy en tres semanas. En el 70 al 90 porciento de los individuos con metástasis cerebrales la radiación alivia sus síntomas (con frecuencia se prescribe también dexametasona), y su supervivencia promedio es de 15 a 18 semanas. Sin embargo, el pronóstico es peor si los pacientes tienen alteraciones neurológicas importantes o un estado funcional deficiente. En un estudio aleatorio en el que se compararon cinco pautas de radioterapia, se demostró que la dosis de 2,000 cGy en una semana es tan eficaz como la de 4,000 cGy en cuatro semanas.120
En los pacientes con una sola metástasis cerebral, un importante estudio aleatorio prospectivo ha demostrado beneficios en los individuos sometidos a resección quirúrgica de la metástasis seguida de radioterapia (grupo quirúrgico) en comparación con aquéllos sometidos a biopsia con aguja y radiación (grupo con radioterapia).121 La mayoría de los 48 individuos en este estudio tuvieron cáncer pulmonar y los mejores resultados se lograron en pacientes sin otras metástasis o con metástasis sistémicas controladas. La supervivencia promedio en el grupo quirúrgico fue considerablemente mayor que en el grupo con radioterapia (40 semanas contra 15). Además, los pacientes quirúrgicos continuaron siendo funcionalmente independientes más tiempo (un promedio de 38 semanas contra ocho). Por lo tanto, aunque pocos pacientes sean curados, la resección quirúrgica de las metástasis solitarias accesibles seguida de radioterapia craneal, mejora la calidad de vida, disminuye el número de recaídas locales y prolonga la supervivencia. Una nueva técnica con invasión mínima, la radiocirugía estereotáxica, es muy eficaz en el tratamiento de las metástasis del SNC solitarias o múltiples, incluyendo las que son quirúrgicamente inaccesibles o resistentes al tratamiento convencional. Los mejores resultados ocurren en pacientes con un estado funcional menor de 2 (ver antes) y con masas tumorales de menos de 4 cm de diámetro. La técnica administra una dosis local de energía radiante usando un proceso de imagen tridimensional. Las tasas de control local en un estudio extenso reciente fueron de 85 porciento a un año y 65 porciento a dos años, con una supervivencia promedio de 9.4 meses.122
Quimioterapia combinada
La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón desarrollan enfermedad sistémica. Se han elaborado muchos protocolos de quimioterapia con agentes combinados [ver tabla 8].123,124 Estos protocolos se han creado utilizando agentes individuales con acción antitumoral conocida, efectos tóxicos no superpuestos, diferentes mecanismos de acción y efectos sinérgicos.
Los agentes quimioterápicos que causan tasas de respuesta de más del 15 porciento incluyen al cisplatino, la epirrubicina en dosis altas, la ifosfamida, la mitomicina y la vinblastina.125 Los que tienen actividad menor del 15 porciento incluyen al carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo y metotrexate. Los programas de quimioterapia combinada han mostrado en forma constante tasas de respuesta más altas que los esquemas con un solo agente.125 Las tasas de respuesta entre los esquemas de quimioterapia combinada varían por diferencias en la extensión del cáncer metastásico (carga tumoral), estado funcional, tratamiento previo, tasa de crecimiento tumoral, histopatología, criterios para la tasa de respuesta y otros factores, lo que dificulta la comparación entre los estudios y posiblemente la hace engañosa. Menos del cinco porciento de los pacientes con enfermedad en estadio IV logran una remisión completa (definida como regresión de toda la enfermedad mesurable o evaluable durante más de un mes).
En general se piensa que la tasa de respuesta y la supervivencia media después de la quimioterapia han aumentado en los últimos años, pero este resultado probablemente se debe a mejoras en el tratamiento de sostén y al hecho de que el tratamiento se inicia en una etapa más temprana, lo cual introduce un sesgo de tiempo en los análisis de supervivencia. En muchos estudios se demuestra una mejoría en la supervivencia de los pacientes que responden al tratamiento al compararlos con los que no lo reciben; sin embargo, esto es engañoso y no es válido desde el punto de vista estadístico, ya que no se puede predecir al principio del tratamiento quienes responderán y quienes no, y porque las muertes tempranas no esperadas pueden causar un sesgo de los datos. Además, los enfermos que responden al tratamiento y los que tienen cáncer estable pueden tener tumores de crecimiento más lento.
Se han llevado a cabo varios estudios aleatorios prospectivos para valorar los diferentes esquemas terapéuticos. Un estudio comparó la mejor atención de sostén, incluyendo radioterapia, con dos protocolos diferentes de quimioterapia (CAP o cisplatino más vindesina).126 La supervivencia promedio fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron quimioterapia (33 semanas con el protocolo de cisplatino y vindesina y 25 semanas con el esquema CAP contra 17 semanas con la mejor atención de sostén), aunque la toxicidad también fue mayor en este grupo. Los individuos que en particular se beneficiaron con la quimioterapia comprendieron a aquéllos con estado funcional de 0 a 1, pérdida de peso mínima y enfermedad menos diseminada. Un meta-análisis reciente ha analizado el valor de la quimioterapia combinada con el tratamiento de apoyo en los pacientes con CPNCP avanzado.127 El análisis de ocho estudios aleatorios que emplearon cisplatino en 778 pacientes mostró beneficio de la administración de quimioterapia sobre no quimioterapia, con una relación de riesgo de 0.73 (P<0.001), lo que significa una reducción en el riesgo de muerte del 27 porciento, equivalente a una mejoría absoluta en la supervivencia del 10 porciento (rango cinco a 15 porciento) en un año. Aunque el incremento promedio en la supervivencia fue de solo 1.5 meses (rango 1 a 2.5 meses), se observó mejoría de la calidad de vida con la quimioterapia.128 En un estudio, el 75 porciento de los pacientes tuvo desaparición completa o mejoría importante en por lo menos uno de sus síntomas relacionados al tumor a pesar de una tasa de respuesta de solo el 27 porciento.129
Los objetivos de la quimioterapia en el CPNCP en estadio IV incluyen reducción en el tamaño tumoral, alivio de los síntomas y prolongación de la supervivencia. Además, se están evaluando nuevos agentes y esquemas combinados (ver adelante) que, si demuestran ser eficaces, pueden aplicarse a enfermedad en fase más temprana, logrando la curación. La investigación continua en la biología del cáncer de pulmón podrá indicar porqué la mayoría de los tumores no responden a la quimioterapia y podrá permitir el desarrollo de esquemas más eficaces en el futuro [ver adelante, Tratamientos promisorios para el futuro]. La evaluación de los aspectos de calidad de vida es cada vez más importante en los nuevos estudios aleatorios.130 Además, los pacientes deben contar con información integral sobre las opciones de tratamiento, riesgos y beneficios antes de que se inicie el tratamiento tóxico.131,132
La evaluación económica de la quimioterapia ha demostrado que el tratamiento tiene buena relación costo-eficacia cuando se compara con el mejor tratamiento de apoyo para el CPNCP metastásico.133 Por lo tanto, los factores económicos no deben afectar en forma adversa las decisiones sobre el uso de esquemas de quimioterapia. En un estudio reciente aleatorio y extenso, se encontró adecuada relación costo-eficacia para el uso del nuevo medicamento vinorelbina combinado con cisplatino, comparado con el esquema más antiguo de vindesina más cisplatino.134 En general, los costos de tratar a los pacientes con cáncer no son más altos que los relacionados con el manejo de otros padecimientos crónicos, como la enfermedad vascular y la diabetes.
Cuando ocurren metástasis diseminadas, casi siempre asociadas con un estado funcional malo 3 o 4 (ver antes) y no se justifica la administración de quimiotrapia, o cuando todos los tratamientos han fracasado y el paciente está en fase terminal, deben administrarse analgésicos de acción corta y larga para controlar el dolor en forma eficaz y mantener al paciente lo más cómodo posible. La atención en un hospital para convalecientes también es muy eficaz y ayuda a la familia en esta difícil situación. Las medidas paliativas y los aspectos respecto a la muerte y el estado moribundo se analizan en otra parte de la obra.
Tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas
Durante mucho tiempo se ha considerado al cáncer de pulmón de células pequeñas como inextirpable, en virtud de que la tasa de supervivencia después del tratamiento quirúrgico ha sido baja; tampoco se ha demostrado alguna relación entre la supervivencia y la clasificación TNM [ver tabla 9]. Sin embargo, en un estudio de la Administración de Veteranos de los EUA, en el cual el CPCP extirpable constituyó menos del cinco porciento de todos los cánceres pulmonares operables, los pacientes fueron tratados con intervención quirúrgica y quimioterapia adyuvante no intensa.135 De los pacientes con CPCP, los portadores de tumores primarios pequeños sin diseminación a ganglios linfáticos regionales (T1N0) fueron los que tuvieron mejor tasa de supervivencia a los cinco años (60 porciento), los que tenía cáncer en estadio más avanzado (T1N1 y T2N0) tuvieron una menor supervivencia (casi 30 porciento) y los que se encontraron con tumores en estadios II o III tuvieron tasas de supervivencia muy bajas (nueve y cuatro porciento, respectivamente). El papel del tratamiento multimodal (en especial la combinación de cirugía con otras modalidades) en las personas con cáncer en estadio III limitado, no se ha determinado aún.136
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCION Y RESECCION
Varios estudios han evaluado el papel de la cirugía en el CPCP en estadio limitado. La resección puede ser benéfica en los pacientes con enfermedad aparentemente temprana cuya pieza quirúrgica muestra CPCP y CPNCP mixto (reportado en el 25 porciento de los pacientes según un estudio).137 Aunque la quimioterapia adyuvante casi siempe se administra después de la resección del CPCP en estadio I, no existen estudios aleatorios con un grupo sin tratamiento que apoyen esta terapéutica. Para el paciente no común que parece tener un CPCP en estadio limitado y resecable, un estudio prospectivo y aleatorio realizado por el LCSG evaluó el papel de la cirugía.138 Después de administrar quimioterapia de inducción, los pacientes fueron distribuidos para someterse o no a resección quirúrgica, seguida de radiación torácica y cerebral en ambos grupos. La supervivencia actuarial a dos años fue de solo 20 porciento para ambos grupos, lo que no apoya la adición de resección pulmonar al tratamiento multimodal del CPCP en estadio limitado.
QUIMIOTERAPIA COMBINADA CON RADIOTERAPIA
Cerca del 40 porciento de los pacientes con CPCP presentan enfermedad en estadio III. El tratamiento incluye una combinación de diversos esquemas terapéuticos, por lo general combinados con radioterapia. Se cuenta con varios esquemas de quimioterapia combinada, uno de los más empleados consiste en etopósido con cisplatino [ver adelante, Quimioterapia combinada]. El tratamiento se administra por cuatro a seis ciclos (12 a 18 semanas). Estos regímenes provocan tasas de remisión completa de 40 a 60 porciento, una supervivencia promedio de 14 a 18 meses y tasas de supervivencia a dos años de 15 a 20 porciento. La supervivencia continúa disminuyendo a partir de ese momento, y solo cinco porciento de los pacientes se curan. Alrededor del 30 porciento de los pacientes muere por un mayor número de cánceres pulmonares nuevos (tanto CPNCP como CPCP) y el 10 a 20 porciento muere por otras neoplasias.
Varios estudios aleatorios han demostrado que la radioterapia mediastínica es benéfica, ya que produce una reducción de la frecuencia de recaídas locales.139-141 En un meta-análisis de estudios aleatorios se demostró que la radioterapia torácica, usada en conjunto con la quimioterapia combinada, mejora en forma moderada la supervivencia, en especial en pacientes jóvenes.142 La dosis óptima y el tiempo de radioterapia no se han determinado aún. Al parecer, la quimioterapia inicial seguida de radiación mediastínica y radiación craneal profiláctica produce los mejores resultados.139 La aplicación de radiación craneal a pacientes en remisión reduce la frecuencia de las recaídas en el SNC del 30 ó 40 porciento al cinco o 10 porciento, pero no prolonga la supervivencia.
Persiste cierta controversia respecto a la utilidad general de la radiación craneal profiláctica y continúan sin resolverse aspectos como el momento oportuno de la radiación, el esquema de dosificación, la interación con otros agentes quimioterapéuticos y las complicaciones a largo plazo.143,144 Las complicaciones tardías del SNC pueden evitarse mediante la administración de radioterapia en dosis bajas (i.e.,18 a 20 fracciones de 180 cGy cada una).
QUIMIOTERAPIA COMBINADA
Aproximadamente el 55 porciento de los pacientes tiene cáncer avanzado (estadio IV) y existen numerosos protocolos quimioterapéuticos para tratarlos. Los que más frecuentemente se utilizan son ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV), etopósido y cisplatino (EP), paclitaxel (Taxol) y cisplatino (TP) e ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE).145 Los resultados de un estudio aleatorio reciente en pacientes con enfermedad extensa muestran mejor supervivencia global con el uso de ICE contra EC (tiempo de supervivencia promedio de 9.0 meses y 7.3 meses, respectivamente) pero con mayor toxicidad del esquema ICE.146 Debido a que el CPCP responde mejor a dosis altas de agentes quimioterápicos, debe tolerarse cierto grado de toxicidad (v.gr., mielosupresión). La radioterapia se reserva para la paliación de los síntomas localizados, como el dolor, en los pacientes con enfermedad diseminada.
Se han usado como alternativa protocolos de quimioterapia combinada que no producen resistencia cruzada para prevenir la resistencia a los medicamentos y mejorar el pronóstico. Un análisis de 20 de estos protocolos, algunos de ellos aleatorios, demostró un aumento de la respuesta y la supervivencia, o bien, ninguna diferencia con respecto a los programas estándar.147-149 Se ha explorado el uso de quimioterapia en dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) como un programa de intensificación en los pacientes que responden al tratamiento de inducción inicial estándar.150 En un estudio de fase II se administró quimioterapia en dosis altas con ciclofosfamida, cisplatino y carmustina combinada con TAMO a pacientes con enfermedad limitada en casi todos y que habían tenido una respuesta completa o parcialmente buena a la quimioterapia de inducción en dosis convencionales.151 Se aplicó radioterapia torácica en todas las áreas con enfermedad y radiación craneal profiláctica. Después de seis años, la supervivencia actuarial de todos los pacientes fue mayor del 50 porciento. Los resultados promisorios de este estudio ameritan mayor evaluación. Se planea realizar una comparación al azar entre el tratamiento con dosis altas y el tratamiento con dosis convencionales para definir la utilidad de las dosis más altas junto con el apoyo hematopoyético empleando factores de crecimiento como el factor estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G). Con las mejoras en la tecnología, en la actualidad pueden cosecharse células progenitoras de sangre periférica por medio de plasmaféresis para la reconstrucción de la médula ósea.152,153 Este procedimiento es más seguro, rápido, menos costoso y menos doloroso para el paciente. Además, se están desarrollando métodos para disminuir el riesgo de introducir células malignas junto con las células progenitoras reinfundidas.154
Tratamientos promisorios para el futuro
Se requieren nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de pulmón. En la actualidad existen varios medicamentos disponibles, que representan cuatro categorías diferentes con mecanismos de acción novedosos: taxanes, inhibidores de la topoisomerasa I (análogos de camptotecina), alcaloides de la vinca y antimetabolitos. El paclitaxel, un diterpeno que deriva de la corteza del árbol tejo del Pacífico (Taxus brevifolia), fue identificado en 1971, pero el interés en este medicamento y en su mecanismo citotóxico único fue poco hasta que elNational Cancer Institute de los EUA realizó un gran esfuerzo para proporcionar cantidades adecuadas de taxol para poder realizar estudios preclínicos. El taxol ha demostrado ser activo en las neoplasias ováricas, de mama y pulmonares.155 La Food and Drug Administration de los EUA ha autorizado el uso del taxol en el tratamiento del cáncer ovárico, pero aún no lo ha aprobado para el cáncer de pulmón. El paclitaxel tiene una estructura característica (con un complejo taxane y raros anillos oxetan) y un efecto antineoplásico único: interrumpe el aparato de haz mitótico al inducir la polimeración de la tubulina, lo que ocasiona disfunción de los microtúbulos.156 Debido a que los suplementos del taxol a partir de la corteza son limitados, el medicamento se está obteniendo de yemas de tejo, que son un recurso renovable. Después de la extracción del precursor, la 10-deacetilbacatina III, se le añade una cadena lateral en el laboratorio para formar el paclitaxel. La cosecha de yemas de tejo terminó en agosto de 1993. También se está cultivando tejido de tejo en medios artificiales, y se han desarrollado análogos al taxol, como el docetaxel (ver adelante).
Dos estudios de paclitaxel en fase II han demostrado que tiene actividad importante en pacientes con CPNCP que no habían recibido tratamiento.157,158 El Eastern Cooperative Study Group de los EUA reportó un porcentaje de respuesta del 21 porciento, con una supervivencia promedio de 24 semanas, en pacientes tratados con 250 mg/m2 en infusión I.V. durante 24 horas.157 Estos resultados son semejantes a los de un segundo estudio, que notificó una tasa de respuesta del 24 porciento y una supervivencia promedio de 40 semanas en pacientes tratados con una infusión durante 24 horas de 200 mg/m2 de paclitaxel cada tres semanas.158 La toxicidad que limita la dosis en el placlitaxel es la granulocitopenia. Las reacciones de hipersensibilidad requieren de premedicación con dexametasona y difenhidramina. La dosis y el esquema de administración óptimos aún no se han determinado.159 Al parecer la infusión durante tres horas, que puede administrarse en forma externa, es eficaz.160,161 Una combinación de paclitaxel y carboplatino, que puede administrarse en forma externa, ha ocasionado una tasa de respuesta del 50 porciento en pacientes con CPNCP avanzado, siendo el principal efecto tóxico la mielosupresión reversible.162 Estudios recientes de docetaxel en el CPNCP demuestran que este medicamento tiene actividad significativa.163 Los efectos adversos difieren un poco de los del paclitaxel e incluyen retención de líquidos, que puede disminuir con la administración de esteroides.
Se han evaluado varios inhibidores de la topoisomerasa I (topo I) en el CPNCP, incluyendo el CPT-11, el 9-aminocaptotecin y el topotecan. Estos compuestos nuevos inhiben la actividad de la topo I, con consecuente inhibición del ARN y ADN. Las topoisomerasas son enzimas que controlan y modifican el estado topológico del ADN al crear una ruptura temporal en una cadena (topo I) o en ambas cadenas complementarias (topo II) de la estructura del ADN. El etopósido inhibe la topo II. Los nuevos inhibidores de la topo I se relacionan, desde el punto de vista estructural, con el compuesto original camptotecin, un producto natural aislado de un arbusto chino muy abundante, Camptotheca acuminata.164 Estas sustancias han demostrado ser muy activas en tumores en animales. En un estudio de CPNCP en humanos, el CPT-11 mostró una tasa de respuesta del 32 porciento, con una duración promedio de la respuesta de 15 semanas.165 Cuando se combinó el CPT-11 con cisplatino se observó una respuesta del 54 porciento.166 Se requiere la confirmación de estos estudios piloto alentadores y de datos adicionales sobre los otros análogos del camptotecin antes de poder hacer recomendaciones generales de tratamiento.
Los alcaloides de la vinca, en especial la vinblastina y la vindesina, han demostrado ser activos contra el cáncer que no es de células pequeñas cuando se combinan con otros agentes. Sin embargo, la neuropatía, que limita la dosis, ha sido un problema en algunos pacientes. El tartrato de vinorelbine (Navelbine), un nuevo derivado, demostró efecto antitumoral significativo en un estudio aleatorio extenso.167 Cuando se combinó con cisplatino, se obtuvo una tasa de respuesta de 30 porciento, con una supervivencia promedio de 31 semanas.167 El gemcitabine, un análogo novedoso de las pirimidinas, se clasifica como un antimetabolito nucleósido. Tiene semejanza estructural con la citarabina (Ara-C), que se usa en la leucemia aguda. Estudios en CPNCP metastásico muestran una tasa de respuesta del 20 porciento, con una respuesta promedio de siete meses.168,169 Los efectos adversos del medicamento incluyen alopecia y mielosupresión mínimas. En la actualidad se evalúa la combinación con cisplatino y otros agentes.170
El cambio en el esquema de administración del etopósido ha causado una actividad significativa contra el CPCP, incluso en pacientes que habían recibido antes las dosis intravenosas habituales (por lo general diario durante tres días) y en enfermos refractarios al etopósido intravenoso. Por ejemplo, se notificaron respuestas hasta de 45 porciento en un estudio en el que se administró etopósido por vía oral en una dosis baja durante un periodo prolongado (50 mg/m2/día durante 21 días).171
El uso de las técnicas de cultivo celular para evaluar agentes quimioterapéuticos puede ayudar en la selección de protocolos terapéuticos eficaces. Así mismo, la detección de genes resistentes a múltiples fármacos (como se indica por la presencia de la glucoproteína P) y de genes amplificados de resistencia a fármacos permite identificar a los pacientes resistentes al tratamiento, en los cuales serán necesarias nuevas alternativas terapéuticas.172 Por ejemplo, la expresión aberrante de p53 parece predecir resistencia a la quimioterapia con base en cisplatino173 y los niveles elevados de p185neu secundarios a la expresión exagerada del gen HER-2/neu en células de cáncer pulmonar humano correlaciona con quimiorresistencia.174
La unión de los factores de crecimiento a los receptores celulares puede activar los oncogenes específicos y estimular el crecimiento de las células tumorales. Por ejemplo, las líneas celulares del CPCP proliferan en el llamado crecimiento autócrino en respuesta al factor de crecimiento PLG. En estos casos, los anticuerpos contra este factor de crecimiento y sus receptores inhiben el crecimiento tumoral.175,176 En la actualidad se investiga el posible papel de otros factores de crecimiento, incluyendo el factor de crecimiento epidémico, el FTC-a y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El trabajo experimental en esta área es muy activo, y se han iniciado estudios clínicos usando anti-PLG. El empleo de anticuerpos contra factores de crecimiento en el tratamiento del cáncer ofrece la ventaja potencial de una mayor especificidad y menos efectos colaterales que con la quimioterapia convencional.
Existe cada vez más interés en el uso de tratamientos o agentes que modulen o afecten en forma adversa el microambiente orgánico.177 Un enfoque de tratamiento basado en la llamada hipótesis del suelo y semillas (en la que ciertas células neoplásicas, las semillas, tienen afinidad por el medio proporcionado por ciertos órganos, el suelo, hacia donde metastatizan), se dirige hacia la diseminación e invasión tumoral (metástasis). Nuevos agentes en investigación son los inhibidores de la angiogénesis como el derivado de la fumagilina AGM-1470 (también conocido como TNP-470 o fumagillol)178 y la interleucina-12179, y los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz celular como el batimastat y el marimastat, que pueden administrarse por vía oral.180 El uso de estos nuevos agentes combinados con la quimioterapia parece aumentar el efecto terapéutico en algunas líneas celulares.181,182
El uso de enfoques novedosos aunados a los medicamentos estándar o de mejores técnicas de radiación por el uso de moduladores podrá impactar en forma favorable al reducir la alta mortalidad por cáncer de pulmón. Es posible desarrollar enfoques totalmente nuevos de tratamientos eficaces gracias a los increíbles adelantos en ingeniería genética que permiten realizar escrutinio de los oligodesorribonucleótidos antisentido, que inhiben la proliferación celular y la expresión de oncoproteínas.183 Sin embargo, en el análisis final el enfoque más eficaz para el cáncer de pulmón consiste en las medidas preventivas, que inician con la suspensión del tabaquismo y la eliminación de los productos del tabaco.
Reconocimientos
Figura 1 Sally Black.
Figura 2 Dana Burns. Adaptado de Manual for Staging of Cancer, 2a. ed., por la American Joint Committee on Cancer. J.B. Lippincott Co., Filadelfia, 1983, pp. 99-105; y de `Revisions in the International System for Staging Lung Cancer,', por C.F. Mountain in Chest 111:1710, 1997.
Figura 3 Tom Moore.
Figura 4 Sally Black. Datos de `Carcinoembryonic Antigen: A Useful Monitor of Therapy of Small Cell Lung Cancer,; por RH. Goslin, A.T. Skarin y N. Zamcheck, en Journal of the American Medical Association 246:2173, 1984. Usado con autorización.
Figura 5 Hank Iken. Adaptado de `A New International Staging System for Lung Cancer', por C.F. Mountain en Chest 89 (suppl. 4): 225S, 1986. Utilizado con autorización.
Tabla 1 Datos de `Cancer Statistics, 1997', por S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden, en CA: A Cancer Journal for Clinicians 47:5, 1997.
Tabla 2 Datos de `The Biology of Non-Small Cell Lung Cancer', por A.F. Gazdar. D.N. Carney y J.D. Minna, en Seminars in Oncology 10: 3, 1983; y de `Experimental Studies of the Biology of Human Small Cell Cancer', por D.N. Carney, L. Broder, M. Edelstein, y cols., en Cancer Treatment Reports 67: 27, 1983.
Tabla 3 Datos de `Morphologic Classification of Bronchogenic Carcinoma', por M.J. Matthews, en Cancer Chemotherapy Reports 3: 229, 1983; de `Tumors of the Lower Respiratory Tract', por D. Carter y J.C. Eggleston, en Atlas of Tumor Pathology, Segunda serie, Fascículo 17. Washington, D.C., Armed Forces Institute of Pathology,1980; y del `Histologic Typing of Lung Tumors'. por L.H. Sobin y R. Yesner, en Clasificación Histológica Internacional de Tumores. Ginebra, Organización Mundial de la Salud 1981.
Tabla 8 Datos de `Chemotherapy of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A review', por B.J. Takasugi y T.P. Miller, en Investigational New Drugs 2: 339, 1984; y de `Therapy with Cisplatin and Etoposide for Non-Small Cell Lung Cancer', por J. Klastersky, en Seminars in Oncology 13 (suppl 3): 104, 1986. Utilizado con autorización.
DR. ARTHUR T. SKARIN
En los Estados Unidos el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por enfermedades malignas tanto en los varones como en las mujeres. Casi una tercera parte de las muertes por cáncer en dicho país se deben a esta enfermedad. Aunque la incidencia de la enfermedad aparentemente alcanzó su máximo en el varón, continúa aumentando con rapidez en la mujer. En ellas, el cáncer pulmonar es el segundo en frecuencia, superado tan sólo por el de mama; en los varones también es el segundo tumor maligno más frecuente, superado solo por el cáncer de próstata.
El aumento de la mortalidad por cáncer pulmonar está relacionado no sólo con la frecuencia creciente del mismo, sino, lo que es más importante, por su comportamiento agresivo y su baja tasa de curación; el diagnóstico en la mayoría de los pacientes se hace cuando la enfermedad ya está avanzada. En la actualidad, la probabilidad de que una persona al nacer fallezca, tarde o temprano, de cáncer de pulmón es del ocho porciento para los hombres y casi del cuatro porciento para las mujeres. El cáncer de pulmón ha rebasado ya al de mama como primera causa de muerte por cáncer en las mujeres. La comparación de las tasas de supervivencia a cinco años en dos periodos (1960-1963 y 1976-1981) muestra una leve mejoría en la supervivencia durante el periodo más reciente, pero los datos provienen de diferentes hospitales y, por lo tanto, deben interpretarse con precaución [ver tabla1]. Los estudios recientes no muestran mejoría importante en la supervivencia global cuando se consideran todos los estadios.
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Nota: las cifras se refieren a la población de Estados
Unidos.
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El riesgo de que se desarrollen lesiones primarias múltiples en los pulmones del paciente con cáncer de pulmón es del dos al cinco porciento, con una tasa ligeramente más alta en varones que en mujeres.1 Cerca de dos terceras partes de este tipo de cáncer es sincrónico (ocurrencia simultánea de tumores no relacionados), y alrededor de una tercera partes es metácrono, desarrollándose sobre todo en los cinco años siguientes al diagnóstico de la lesión inicial. En los individuos que responden al tratamiento inicial debe realizarse un seguimiento meticuloso para detectar el desarrollo de lesiones adicionales.2
Clasificación histológica
El cáncer del aparato respiratorio se ha clasificado en dos categorías amplias, el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y el cáncer de pulmón que no es de células pequeñas (CPNCP), con base en las características histopatológicas, tiempo de duplicación, propiedades de crecimiento de xenoinjertos en ratones desprotegidos (ratones inmunosuprimidos desde el punto de vista genético que no rechazan el tejido trasplantado de otras especies), requerimientos de factor de crecimiento y características en los cultivos de tejidos (v.gr., componentes citoesque-léticos o morfología) y otras propiedades [ver tabla 2].3-5
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* Los datos para el tiempo de duplicación de la población
y la eficiencia de la clonación se observa en cultivo de tejido
y son lo opuesto de lo que se observa clínicamente.
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Los CPNCP, que representan el 75 a 80 porciento de todos los cánceres pulmonares, incluyen el adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma de células grandes. Los CPNCP suelen tratarse en forma semejante dependiendo del estadio. Los CPCP se caracterizan por un comportamiento biológico más agresivo y suelen presentarse en etapa avanzada.
Tradicionalmente, la clasificación del cáncer del aparato respiratorio se ha realizado basándose en sus características histopatológicas. Los pocos cambios introducidos en la clasificación, desde que en 1967 se formuló por primera vez el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS), han consistido en diferencias de terminología y en una reducción del número de las subcategorías. Se cuenta con tres sistemas de clasificación representativos para las cuatro clases principales de cáncer de pulmón (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y carcinoma de células pequeñas), en la actualidad la clasificación que más se utiliza es el sistema delWorking Party for Lung Cancer (WPLC) [ver tabla 3]. No se incluyen lesiones benignas, displasia, carcinoma in situ, tumores de los tejidos blandos y otras lesiones del aparato respiratorio que constituyen sólo un pequeño porcentaje de todos los cánceres pulmonares. Tanto en el sistema del Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) como en el sistema número 2 de la OMS, se especifica una quinta categoría, el carcinoma de células adenoescamosas, pero raras veces se observa este subtipo. En los sistemas de WPLC y del AFIP, los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas se clasifican según su grado de diferenciación. Algunos datos sugieren que los tipos poco diferenciados de cáncer pulmonar tienen un pronóstico ligeramente peor que los bien diferenciados, en especial en el caso del carcinoma epidermoide.6-8
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Nota: Los sistemas OMS-No. 2 y del AFIP tiene una quinta
categoría; el carcicoma de células adenoescamosas. Las lesiones
benignas, displasia, carcinoma in situ, tumores carcinoides, tumores de
tejidos blandos y otras lesiones del aparato respiratorio, responsables
de sólo un pequeño porcentaje de todos los cánceres
pulmonares, no están incluidos en esta tabla.
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En las últimas décadas ha cambiado la frecuencia de los diferentes tipos de cáncer de pulmón. El cáncer epidermoide ha disminuido y el adenocarcinoma ha aumentado. El aumento en la prevalencia del adenocarcinoma está relacionado con uno o más de los siguientes factores: estudios histopatológicos más exactos, que incluyen el uso mucho más frecuente de tinción con inmunoperoxidasa y otras técnicas diagnósticas; aumento de la frecuencia del cáncer del pulmón en las mujeres, quienes tienen la tendencia a desarrollar adenocarcinomas; y factores ocupacionales o ambientales. El aumento de la frecuencia del adenocarcinoma es particularmente notable en los hombres, siendo menos espectacular en las mujeres.9-11 El carcinoma de células bronquioalveolares también está aumentando en frecuencia, desconociéndose las razones que explican tal aumento. En casi todos los centros médicos norteamericanos, la distribución del cáncer de pulmón es la siguiente: adenocarcinoma, 30-50 porciento; carcinoma epidermoide, 25-40 porciento; carcinoma de células grandes, 10 a 20 porciento; carcinoma de células pequeñas, 15-25 porciento; otros tipos de cáncer, 5 porciento.
Etiología
La relación importante del tabaquismo con el cáncer de pulmón se ha reconocido y comprobado ampliamente.12 Por ejemplo, el 93 porciento de los 807 pacientes con cáncer de pulmón atendidos en una institución entre 1980 y 1985 eran fumadores. En la actualidad se ha demostrado que el fumar marihuana produce una carga sustancialmente mayor de dióxido de carbono y alquitrán, en relación con fumar una cantidad similar de tabaco, y por tanto, existe un riesgo adicional de padecer cáncer de pulmón en los fumadores que también utilizan marihuana.13 Se ha demostrado que los mutágenos y carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo causan daño cromosómico en los linfocitos de la sangre periférica de fumadores jóvenes,14 y tal vez los estudios de esos cambios cromosómicos sean de utilidad para predecir la susceptibilidad a desarrollar enfermedades malignas. Por ejemplo, datos recientes muestran que mutaciones en el p53, un gen supresor de tumores, pueden ser secundarias a carcinógenos del humo del cigarro.15 Además, existe propensión genética para el cáncer de pulmón en la que participan múltiples mecanismos, incluyendo la capacidad individual para metabolizar los carcinógenos, mutaciones de línea germinal que codifican genes disfuncionales y la capacidad para reparar el daño al ADN.
Otros carcinógenos que pueden ocasionar cáncer de pulmón son el bis-clorometil éter (un derivado industrial), la radiación ionizante (producto de la minería del carbón y el hierro), el gas mostaza, el asbesto, el níquel, los cromatos, el arsénico y ciertos petroquímicos. El asbesto, especialmente los tipos compuestos de fibras de crocidolite, no solo aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores en un factor de 1.5 a 13, sino que también actúa como cocarcinógeno sinérgico con el humo del tabaco, aumentando el riesgo de cáncer de pulmón 50 veces. El riesgo de cáncer por la exposición al gas radón en forma natural, en especial en fumadores de cigarrillos, es considerable. Se ha calculado que alrededor de 14,000 personas mueren cada año por cáncer de pulmón relacionado a radón.16,17
Es bien conocido que las dosis altas de radiación pueden causar cáncer de pulmón (v.gr., la exposición a la bomba atómica y la radioterapia para espondilitis anquilosante o linfoma). La radioterapia adyuvante para el cáncer de mama después de una mastectomía, una práctica común en las décadas recientes, se asocia con mayor riesgo de cáncer pulmonar así como de otras neoplasias (v.gr., sarcomas y mesoteliomas) dentro del campo irradiado. Un estudio de casos y controles del Registro de Tumores de Connecticut en relación con sobrevivientes por 10 años después de un cáncer de mama reportó un riesgo relativo (RR) del triple entre las mujeres no fumadoras que recibieron tratamiento adyuvante, un RR de 14 veces en las mujeres fumadoras que no recibieron radioterapia, y un RR de 33 veces en las mujeres fumadoras e irradiadas.18 El análisis de los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los EUA (NCI SEER, por sus siglas en inglés, n. del t.) mustra un aumento del doble en el cáncer de pulmón entre las mujeres que recibieron radioterapia (no fueron evaluadas para tabaquismo).19 Los datos de pacientes que se sometieron a cirugía conservadora de mama y radioterapia fueron escasos, pero debido a la exposición considerablemente menor del pulmón a la radiación, el riesgo de cáncer pulmonar subsecuente debe ser mínimo, en especial en mujeres no fumadoras. Un estudio reciente sugiere una interacción entre el tabaquismo y la radioterapia para causar cáncer pulmonar subsecuente, en especial con dosis altas de radiación.20 El papel de la quimioterapia y los factores inmunológicos no es claro.21
Factores de riesgo y medidas preventivas
Existe un mayor número de pacientes con cáncer pulmonar que antes eran fumadores. Aunque la suspensión del tabaquismo reduce la incidencia del cáncer de pulmón primario y secundario, el riesgo no se aproxima al de los no fumadores hasta que han transcurrido de 10 a 15 años. Por lo tanto, aunque todos los fumadores abandonaran su hábito en el año 1991, ocurrirían por lo menos un millón de muertes más por cáncer de pulmón en los Estados Unidos hasta final del siglo. Existe además un riesgo familiar de cáncer de pulmón, relacionado con factores genéticos y ecogenéticos, al igual que con la mayor exposición al tabaquismo pasivo.22 La Agencia de Protección Ambiental de los EUA (EPA, por sus siglas en inglés, n. del t.) calcula que el tabaquismo pasivo causa alrededor de 3,000 muertes al año por cáncer de pulmón. En enero de 1994 la EPA declaró que la inhalación pasiva de humo constituye un carcinógeno ambiental e impuso restricciones más estrictas al tabaquismo. Además, esta inhalación de humo no solo causa cáncer de pulmón, sino que también contribuye al desarrollo de infecciones respiratorias y asma en la niñez.
Aquellos fumadores que desarrollan enfisema poseen un riesgo mayor de padecer cáncer de pulmón. Un estudio ha demostrado que la presencia de obstrucción de las vías respiratorias se correlacionó mejor con el desarrollo posterior de cáncer de pulmón que con factores como la edad y el grado de tabaquismo.23 El tabaquismo puede provocar enfisema centrolobulillar, que no debe confundirse con el enfisema panlobulillar. Este último aparece en pacientes con deficiencia de a1-antitripsina, y el nivel de esta enzima en realidad se encuentra aumentado en losfumadores.
El riesgo de cáncer de pulmón también correlaciona con deficiencias de micronutrientes específicos. En un estudio, los niveles bajos de ß-caroteno y de vitamina E se relacionaron con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón durante un periodo de seguimiento de 10 años. Sin embargo, un estudio extenso, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo no encontró reducción en el cáncer de pulmón entre los fumadores varones después de cinco a ocho años de suplementos dietéticos con a-tocoferol o ß-caroteno.25 Por lo tanto, los beneficios potenciales y los riegos de las vitaminas antioxidantes deben esperar los resultados de otros estudios que evalúan en la actualidad las dosis altas y los periodos de administración más largos tanto en hombres como en mujeres fumadores. Importantes evidencias muestran que la vitamina A y los retinoides son inhibidores potentes de la promoción y progresión del cancer epitelial en la carcinogénesis experimental.26 Datos experimentales recientes en líneas humanas de CPCP muestran que un retinoide denominado 4-(N-hidroxifenil)retinamida (HPR) inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis (muerte celular programada).27 Esta acción puede permitir la erradicación de células dañadas por el ADN antes de que se establezcan las células premalignas o malignas tempranas.
Se realizó un estudio de quimioprevención de cánceres recurrentes o nuevos en pacientes con neoplasias en estadio I que fueron resecadas [ver adelante, Estadificación].28 Después de la cirugía curativa, estos pacientes fueron asignados en forma aleatoria a uno de dos grupos: un grupo control que no recibió tratamiento, y otro que recibió vitamina A en dosis altas durante 12 meses y después otros 12 meses adicionales si no ocurría toxicidad. Los resultados en 307 pacientes mostraron que el palmitato emulsificado de retinol por via oral (300,000 UI/día) redujo el número de tumores primarios nuevos relacionados con el consumo de tabaco y pudo mejorar la supervivencia libre de enfermedad. Después de un periodo de seguimiento promedio de 46 meses, 56 de 151 pacientes (37 porciento) que recibieron tratamiento, había tenido recurrencia o un nuevo cáncer, comparado con 75 sujetos controles (48 porciento). El impacto en la supervivencia general debe ser estudiado aún más. En la actualidad se realiza un estudio amplio, intergrupo, de fase III y doble ciego, patrocinado por el NCI de los EUA, en pacientes con CPNCP en estadio I. Este estudio compara el tratamiento con ácido 13-cis-retinoico (30 mg/día administrados por vía oral durante tres años) con placebo. La recolección y análisis de los datos se terminará en 1999. Por el momento, la quimioprevención con retinoides para los tumores primarios recurrentes del pulmón debe realizarse solo como parte de un protocolo y no como tratamiento estándar.29 Se requieren más estudios para determinar si el tabaquismo per se u otros factores disminuyen los niveles de estos micronutrientes. Sin embargo, en la actualidad es evidente que la suspensión del tabaquismo es la medida epidemiológica más importante para evitar el cáncer pulmonar.
Cada vez se han reportado más pacientes seropositivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en los que se desarrolla cáncer de pulmón.30-33 El perfil clínico de estos pacientes incluye menor edad (promedio < 50 años), historia de tabaquismo, adenocarcinoma en más del 50 porciento de los casos, estadio avanzado en el momento del diagnóstico, cuenta de células T CD4+ mayor de 200/µl y tiempo de supervivencia breve (alrededor de cuatro meses).
Patogenia
Los adelantos en la comprensión de la regulación genética y de los rearreglos del genoma han dado lugar a teorías nuevas o unificadas sobre la carcinogénesis.34 Los defectos genéticos, caracterizados por la expresión variable de los oncogenes, dan lugar a subtipos de cáncer con propiedades bioquímicas, morfológicas y de crecimiento distintas y resistencias variables al tratamiento. La patogenia molecular del cáncer de pulmón es muy compleja, e incluye progresión desde la exposición de carcinógenos para formar aductos de ADN, mutaciones persistentes, transformación neoplásica, lesiones preinvasoras y, por último, cáncer invasor.35,36
CAMBIOS CELULARES EN LA CARCINOGENESIS
Existen dos teorías sobre la patogenia del cáncer de pulmón, los modelos multicelular y unicelular. Pearse fue quien postuló inicialmente un modelo multicelular.37 El CPCP, como parte del sistema de captación y descarboxilación de precursores de aminas (APUD), parece derivar de la cresta neural o del neuroectodermo, en tanto que el CPNCP es de origen endodérmico. En condiciones normales, las células APUD se encuentran tanto en órganos endócrinos, como tiroides, glándulas suprarrenales y páncreas, como en órganos no endócrinos, como los del aparato respiratorio y digestivo. En un principio se pensó que el sistema APUD provenía de las células ectodérmicas primitivas y que expresaba funciones neuroendócrinas. Sin embargo, estudios ulteriores demostraron que las células endócrinas APUD del páncreas y del aparato digestivo tenían un origen endodérmico; por tanto, era razonable suponer que las células APUD del pulmón se originaban en el endodermo.
Estos datos han dado lugar a un concepto unitario o unicelular,38 que afirma que todas las células de la mucosa bronquial y los tumores derivados de ella tienen el mismo origen (una célula madre o tronco). Las células endócrinas bronquiales de Kulchitsky con propiedades APUD son un tipo de células diferenciadas. Se considera que el cáncer de pulmón de células grandes se origina de la célula madre, en tanto que el adenocarcinoma, el carcinoma epidermoide y el CPCP se derivan de tres vías que provienen de la célula madre.39 Cada vez es más evidente que el cáncer representa la expansión clonal de etapas normales de diferenciación del sistema celular a partir del cual surgen.40 Este origen celular común para las principales formas de cáncer de pulmón podría explicar la producción de polipéptidos biológicamente activos por los tumores que no son de células pequeñas, que se manifiesta por la asociación de varios trastornos endócrinos con este tipo de cáncer [ver tabla 4].
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Nota: Los porcentajes son promedios de datos publicados;
puede haber valores límite muy amplios.
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FACTORES GENETICOS EN LA ONCOGENESIS
Varias alteraciones genéticas se han asociado con cánceres pulmonares [ver tabla 5].41 Una alteración cromosómica no aleatoria, la pérdida del brazo corto del cromosoma 3 [3p(14-23)], se ha observado en la mayoría de las líneas celulares de CPCP obtenidas de lesiones metastásicas de pacientes tratados previamente. Es interesante que esta deleción se ha reportado en un tumor primario después del cultivo, junto con mayor expresión del oncogén c-raf, que se localiza en el mismo cromosoma.42 La pérdida de los alelos en 3p se ha observado también en pacientes con CPNCP, mesotelioma y otros cánceres. Nuevas evidencias sugieren que la deleciones alelo específicas en los cromosomas 3p y 9p ocurren en la fase más temprana (hiperplasia) en la patogenia del cáncer pulmonar y afectan todas las regiones del aparato respiratorio.43,44 El mecanismo de pérdida de este alelo específico no se conoce. Sin embargo, los datos no son aleatorios y pueden identificar marcadores subrogados para estudios de evaluación del riesgo y quimioprevención.
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CPNCP-cáncer pulmonar que no es de células
pequeñas
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Se han encontrado alteraciones en la estructura y la expresión del gen del retinoblastoma humano, que es un gen supresor de tumores, en la mayoría de los pacientes con CPCP y en alrededor del 15 porciento de los que tienen CPNCP.45,46 También se ha notificado de la activación mutacional del oncogén K-ras, un oncogén dominante que participa en la trasducción de señales, en especial en alrededor del 30 porciento de los casos de adenocarcinoma pulmonar. Los cánceres K-ras positivos tienden a ser menos diferenciados que los cánceres K-ras negativos y tienen peor pronóstico a pesar del tratamiento.47 Es posible que las mutaciones K-ras sean causadas en forma directa por la exposición a carcinógenos del humo del tabaco.48 Se han observado mutaciones del gen p53, un gen supresor de tumores, tanto en los CPCP como en los CPNCP, y esta parece ser la alteración genética más frecuente, ya que ocurre en más del 50 porciento de los tumores pulmonares.49 Mientras que los estudios realizados en los Estados Unidos no han demostrado asociación entre el tabaquismo y las mutaciones del p53, datos de Japón muestran una correlación significativa con el consumo de cigarrillos durante toda la vida.50 El gen p53 influye tanto en la reparación del ADN como en la diferenciación celular. Las mutaciones somáticas del p53 pueden tener alguna relación con la patogenia del CPNCP en estadios tempranos, como se ha observado en otras neoplasias. Datos recientes muestran que la expresión exagerada del gen c-erbB-2/neu (también conocido como HER-2/neu) en cánceres pulmonares primarios y líneas celulares puede correlacionar con más metástasis al promover cambios en las células tumorales dentro de la cascada metastásica.51
PAPEL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento pueden tener un papel importante, aún no bien definido, en la proliferación de las células neoplásicas. En las células normales estos factores se unen a receptores glucoproteicos específicos de la superficie celular e inician una cascada equilibrada de reacciones bioquímicas intracelulares. Las células neoplásicas no solo sintetizan y secretan factores de crecimiento, sino que también poseen receptores específicos en sus superficies; por lo tanto, no requieren de una fuente exógena de factores de crecimiento. Se han identificado diversos factores de crecimiento en las células neoplásicas pulmonares: en el CPCP se han identificado el péptido liberador de gastrina (PLG), una hormona tetradecapéptido que también se llama bombesina, y un factor 1 de crecimiento semejante a insulina. En el CPNCP se ha demostrado un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, un factor-alfa de transformación del crecimiento (FTC-alfa) y un factor-ß de transformación del crecimiento (FTC-ß).52 Ciertos componentes del humo de los cigarrillos pueden lesionar a las células neuroendócrinas pulmonares, causando secreción de PLG, lo que ocasiona hiperplasia y quizá degeneración maligna. Por lo tanto, el encontrar aumento en los niveles de PLG en el líquido del lavado broncopulmonar puede ayudar para la detección temprana del cáncer pulmonar.
La amplificación o expresión anormal de protoncogenes que participan en el crecimiento y desarrollo celular normal puede ser necesaria para el desarrollo y mantenimiento del estado neoplásico. Se ha demostrado la presencia de varios oncogenes amplificados en estudio de líneas celulares cancerosas de células pequeñas [ver antes, Factores genéticos en la oncogénesis].53 Además, los factores de crecimiento, como el factor-ß1 de transformación del crecimiento (FTC-ß1), pueden aumentar la invasividad y diseminación metastásica del cáncer pulmonar.52,54
Escrutinio y detección temprana
Debido a que el tratamiento del cáncer pulmonar cura a muy pocos pacientes, se ha puesto especial interés en los programas de escrutinio y detección precoz. Sin embargo, no se han establecido normas firmes y uniformes para el escrutinio. Las desventajas potenciales del escrutinio a gran escala incluyen una falsa sensación de seguridad en la personas con riesgo si el método no es sensible y mayor cantidad de pruebas diagnósticas innecesarias si el escrutinio genera muchos resultados falsos positivos.
Tres estudios aleatorios y controlados realizados en los Estados Unidos sugieren que la combinación de radiografía de tórax y examen del material de expectoración son más eficaces que cualquiera de los dos métodos por separado para detectar el cáncer pulmonar en etapas tempranas. Sin embargo, estos estudios encontraron que los programas de detección para cáncer pulmonar no producían ninguna mejoría significativa en la supervivencia, comparad con la evaluación cuando ocurrían síntomas.55 En la actualidad el NCI realiza un nuevo estudio sobre escrutinio para revalorar este dato.
El análisis detallado de dos estudios sobre detección realizados en Estados Unidos concluyó que se requieren nuevas y más eficaces técnicas de imagen, otros métodos de detección temprana o tratamiento más eficaz para el cáncer pulmonar incipiente, para reducir la mortalidad del cáncer pulmonar.56
El examen citológico del esputo suele ser suficiente para establecer el diagnóstico de cáncer de pulmón, en especial cuando el cáncer se origina en una localización endobronquial proximal, en donde ocurre desprendimiento de células. La muestra con esputo acumulado de tres días aumenta la sensiilidad y se ha empleado en algunos centros. Los tumores bien diferenciados casi siempre pueden diagnosticarse con el estudio citológico, pero los tumores poco diferenciados suelen ser difíciles de clasificar con este método.
El uso de técnicas analíticas modernas ha mejorado el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón. Dichas técnicas permiten el estudio del líquido y células bronquiales exfoliadas para demostrar cambios malignos antes de que el diagnóstico de cáncer de pulmón pueda confirmarse por microscopía de luz.2 Estos estudios analíticos incluyen el uso de anticuerpos monoclonales contra marcadores de diferenciación (v.gr., antígenos glucolípidos expresados en células cancerosas) y productos tumorales específicos (v.gr., mucina, proteínas de la matriz y surfactante). Otros marcadores potenciales que pueden servir de ayuda en la detección precoz del cáncer pulmonar incluyen una ploidía anormal del ADN, las alteraciones citogenéticas, los oncogenes y productos de éstos y los niveles elevados de poliaminas, nucleósidos y factores de crecimiento celular. En un estudio, las muestras de esputo recogidas dos años antes de que el cáncer de pulmón apareciera clínicamente se tiñeron positivamente en el 91 porciento de los casos.57 La especificidad de esta técnica fue del 88 porciento; es decir, el 88 porciento de las muestras recogidas de pacientes que permanecían sin cáncer durante los dos años posteriores tuvieron una prueba negativa. En otro estudio, se detectaron mutaciones K-ras en el codón 12 en muestras de líquido de lavado broncoalveolar en pacientes con CPNCP, incluyendo en los que se sospechaba el cáncer pero no se tenía confirmación histológica.58 La sensibilidad y la especificidad fueron ambas del 100 porciento para el diagnóstico de cáncer pulmonar con mutación K-ras positiva en los pacientes en los que se tenía tejido tumoral. La aplicación de esta herramienta de traducción para mejorar la exactitud del escrutinio podrá estar disponible en el futuro.
Diagnóstico
SINTOMAS DE PRESENTACION
Los pacientes con cáncer pulmonar tienen manifestaciones que se relacionan con la magnitud de la enfermedad, incluyendo manifestaciones regionales y locales, signos y síntomas de enfermedad metastásica, y varios síndromes paraneoplásicos relacionados en forma indirecta a la neoplasia. Las características más comunes de la primera categoría incluyen tos, hemoptisis, sibilancias o estridor, disnea o neomonitis por obstrucción (con fiebre y expectoración) y dolor torácico. Las metástasis mediastinales pueden causar ronquera (compresión del nervio laríngeo recurrente), síndrome de la vena cava superior (VCS) y arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca por derrame pericárdico o tamponade. Los derrames pleurales causan disnea, y con frecuencia dolor torácico. Existen muchos signos y síntomas de enfermedd metastásica, dependiendo de los sitios de diseminación de la enfermedad. Los signos y síntomas que se relacionan de modo indirecto con la neoplasia incluyen debilidad y fatiga generalizada, anorexia y pérdida de peso y diversos síndromes paraneoplásicos que no son únicos del cáncer de pulmón. Los síndromes paraneopláscos pueden clasificarse como endocrinológicos, neurológicos, esqueléticos (v.gr., dedos en palillo de tambor, osteoartropatía hipertrófica pulmonar), hematológicos, cutáneos y diversos.59
EVALUACION CLINICA
El examen brocoscópico, combinado con la biopsia, el cepillado bronquial, o ambas técnicas, son de uso corriente en la evaluación inicial de los pacientes con cáncer de pulmón [ver figura 1]. Este procedimiento permite establecer un diagnóstico histológico en la mayoría de los pacientes con lesiones centrales o proximales. En ocasiones se pueden visualizar lesiones sincrónicas (tumores no relacionados que se presentan en forma simultánea) in situ o invasivas tempranas, que no se sospechaban. La estadificación broncogénica es decisiva para identificar y confirmar las lesiones que afectan a la carina traqueal y a los bronquios proximales (ver adelante).
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| Figura 1 |
| Diagnóstico del cáncer pulmonar |
El broncoscopio rígido permite la observación satisfactoria de la tráquea, la carina traqueal y los bronquios proximales; se pueden obtener biopsias amplias, aunque la técnica es muy molesta para el paciente. El fibrobroncoscopio flexible, de menor calibre, permite valorar los bronquios segmentarios y los subsegmentarios. Con este tipo de broncoscopio se pueden realizar lavados, cepillados y biopsias endobronquiales. Se obtienen muestras de tejido maligno en el 98 porciento de las lesiones visibles y en el 50 porciento de los casos en los que no se observa un tumor primario. Esto último ha aumentado al 75 porciento con la aplicación de marcadores fluorescentes del tumor, como los derivados de la hematoporfirina.60 Las modificaciones que se han hecho al fibrobroncoscopio han permitido llevar a cabo la punción y aspiración transbronquial de ganglios linfáticos paratraqueales y de otros ganglios mediastinales.61
Las lesiones pulmonares periféricas suelen diagnosticarse mediante aspiración por punción transtorácica subcutánea y biopsia dirigida mediante fluoroscopía, ultrasonografía o tomografía computada. Sólo el cinco a 10 porciento de los pacientes en los que se utiliza esta técnica presentan hemorragia y neumotórax. En los enfermos con lesiones redondas pequeñas, recién descubiertas, se recomienda la resección, tanto para fines diagnósticos como terapéuticos, si bien en algunas instituciones se prefiere en un principio la biopsia por punción. Esta última permite diagnosticar con precisión el cáncer en cerca del 90 porciento de los pacientes, aunque con frecuencia no es de ayuda para la clasificación histológica del tumor por el pequeño tamaño de la muestra. Por ejemplo, puede ser difícil distinguir entre un cáncer de células pequeñas y un tumor carcioide o un linfoma linfocítico porque todos tienen características morfológicas semejantes.
Los adelantos recientes en instrumentos quirúrgicos con video y endoscópicos han hecho que la cirugía toracoscópica con ayuda de video se popularice como un método seguro para el diagnóstico de lesiones pulmonares y tumores a nivel pleural. En una serie grande se notificó una mortalidad de uno porciento y una exactitud diagnóstica de 99 porciento con este método.62 Se están realizando estudios para comparar la toracoscopía con video con los procedimientos diagnósticos y con el tratamiento convencional, porque el papel de este nuevo procedimiento se ha ampliado para incluir el tratamiento del cáncer pulmonar primario, de los derrames pleurales y del neumotórax recurrente.63 La principal ventaja de la toracoscopía sobre la toracotomía tradicional es que no requiere una incisión grande, con su morbilidad asociada. Con este procedimiento es posible obtener una visualización excelente de todo el pulmón y de la pleura.64 Nuevas aplicaciones incluyen la facilitación de la estadificación antes de la terapia neoadyuvante (ver adelante). Este procedimiento es especialmente útil en pacientes con deterioro de la función respiratoria, en ancianos y en pacientes con otros padecimientos concomitantes. Un beneficio paralelo es la menor estancia hospitalaria, con reducción de costos para el paciente y el sistema de atención para la salud.
SUBTIPOS DE CANCER
Las manifestaciones clínicas del cáncer de pulmón varían de acuerdo al subtipo histológico [ver tabla 4].
Carcinoma epidermoide
Los carcinomas epidermoides se originan en los bronquios principales o sus divisiones primarias (origen central) en dos tercios de los casos y, por tanto, suelen detectarse mediante el examen citológico del esputo. Estos tumores tienen tendencia al crecimiento lento y en muchos casos alcanzan gran tamaño. Con frecuencia ocurre hemoptisis y obstrucción bronquial con atelectasias asociadas, disnea y fiebre por neumonitis. Se asocian con cavitación, que fácilmente se observa en las radiografías de tórax, en el 20 porciento de los pacientes. Alrededor de un tercio de los carcinomas son poco diferenciados y muestran un mayor potencial para la diseminación a distancia, sobre todo al intestino delgado. Aproximadamente el 50 porciento de las lesiones bien diferenciadas o moderadamente bien diferenciadas producen metástasis, sobre todo en el tórax.
Adenocarcinoma
Los adenocarcinomas se originan en la periferia pulmonar en dos tercios de los casos; sin embargo, se está observando un aumento en el número de adenocarcinomas centrales. La diversidad de los tipos de células del adenocarcinoma refleja que proviene de glándulas bronquiales, células de reserva y otras células de la mucosa. Los adenocarcinomas con frecuencia se manifiestan como nódulos subpleurales; tienen tendencia a invadir la pleura y a producir derrame pleural que casi siempre contiene células malignas. En casi el cinco porciento de los casos se encuentran nódulos pleurales múltiples sin derrame pleural. El adenocarcinoma pulmonar puede ser difícil de diferenciar del mesotelioma maligno o del adenocarcinoma de otros órganos que han producido metástasis, sobre todo de mama o páncreas. El examen con el microscopio electrónico y con métodos de tinción inmunohistoquímica son decisivos para el diagnóstico correcto. Las células del mesotelioma maligno tiñen negativo para el antígeno carcinoembrionario (comparado con la tinción positiva del adenocarcinoma) y muestran tinción intensa para queratina, en especial en la región perinuclear (las células del adenocarcinoma suelen teñir en forma positiva para la queratina en la periferia celular). Los adenocarcinomas pulmonares casi siempre producen metástasis en una etapa temprana, preferentemente en el cerebro (en más del 50 porciento de los casos) y en el pulmón contralateral, hígado, glándulas suprarrenales y hueso; a diferencia de otros carcinomas pulmonares, el cerebro puede ser el único lugar de metástasis. Cerca del 60 porciento de los nódulos periféricos solitarios se identifican como adenocarcinomas.
Los carcinomas bronquioloalveolares son un subtipo heterogéneo de adenocarcinomas de las regiones bronquioloalveolares terminales que derivan de los neumocitos tipo II, de las células de Clara, o de las células bronquiolares ciliadas. El tumor consiste en una mezcla de proyecciones glandulares y papilares y tiene tendencia a crecer sobre las superficies existentes, diseminándose a través de las vías respiratorias, más que por invasión local.66 Este patrón de diseminación se relaciona con la producción de esputo voluminoso, así como numerosas metástasis pulmonares bilaterales pequeñas o miliares.
Los carcinomas de células bronquioloalveolares típicos tienen bordes irregulares, mientras que casi todos los demás adenocarcinomas tienen bordes tumorales bien definidos y suelen tener zonas centrales de cicatrización. Se han observado dos tipos histopatológicos de carcinoma de células bronquioloalveolares.67 El tipo 1 se asocia a un exceso de producción de mucina (tanto macroscópica como microscópicamente) y es probable que tenga un origen multicéntrico; tiene un pronóstico desfavorable y la supervivencia a los cinco años es del 26 porciento. El tipo 2, que es más frecuente (casi el 70 porciento de los casos), produce menor cantidad de moco y es probable que se origine en un solo sitio, tiene un mejor pronóstico y la supervivencia a los cinco años es del 72 porciento. Además, la mitad de los pacientes con carcinoma tipo 2 están asintomáticos. Algunos enfermos presentan tipos histopatológicos mixtos, su pronóstico por lo general es pobre.
Carcinoma de células grandes
Los carcinomas de células grandes suelen originarse en la periferia pulmonar y por lo general se manifiestan por una masa tumoral grande y voluminosa. Desde el punto de vista microscópico, el tumor está compuesto por células anaplásicas grandes que forman nidos sólidos o láminas y conglomerados; no hay diferenciación a células escamosas epidermoides ni formación de acinos, glándulas o mucina abundante. Los carcinomas de células gigantes y de células claras son una variante del carcinoma de células grandes y constituyen cerca del 10 porciento de los casos. Con el empleo del microscopio electrónico y las técnicas inmunohistoquímicas, muchos tumores que anteriormente se consideraban de células grandes pueden reclasificarse como adenocarcinomas, carcinomas epidermoides o una combinación de ambos. Los carcinomas de células grandes tienen un comportamiento clínico similar a los adenocarcinomas y producen metástasis en etapa temprana, sobre todo en el sistema nervioso central.
Carcinoma de células pequeñas
Los carcinomas de células pequeñas casi siempre tienen un origen central. Se caracterizan por crecimiento de la submucosa y una alta frecuencia de invasión linfática, en especial de los ganglios linfáticos del mediastino, lo cual a veces da lugar al diagnóstico incorrecto de linfoma maligno por la adenopatía mediastinal prominente, que probablemente es la causa más común de síndrome de la VCS. La hemoptisis no es frecuente, pero pueden ocurrir atelectasias. La mucosa bronquial con frecuencia es normal, pero una biopsia aleatoria puede ser positiva. Es difícil determinar microscópicamente el sitio de origen. Las células malignas crecen en forma de cordones, láminas, trabéculas o pequeños acúmulos en forma de uvas que están separados por estroma delgado, vascular y fibroso.
Hay tres tipos de CPCP, que pueden subdividirse en subcategorías: el CPCP clásico, el carcinoma mixto de células pequeñas y grandes y el carcinoma de células pequeñas combinado.68 El término CPCP de tipo clásico se emplea actualmente para describir los subtipos habituales: carcinoma de células en avena o linfocitoide y la variante de células intermedias. El subtipo linfocitoide o de células en avena (50 a 60 porciento de los casos) se caracteriza por células que tienen un tamaño doble o triple del de un linfocito y debe diferenciarse de otros tumores de células pequeñas, como el llamado tumor de células azules. Estos tumores se tiñen de azul con hematoxilina y eosina e incluyen el linfoma de células pequeñas (linfocíticos), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y los tumores carcinoides. Es característico observar en la muestra de biopsia el llamado artefacto de aplastamiento, que produce la imagen clásica de células en avena, en virtud de que las células del CPCP son muy sensibles a la manipulación. Con frecuencia se observan mitosis y fácilmente se produce necrosis, pero sin cavitación ni hemorragia, como en el carcinoma de células epidermoides. Con respecto a su morfología, las células tienen escaso citoplasma y un núcleo hipercromático o vesicular blando, que contiene cromatina dispersa y nucléolos no bien definidos.
El subtipo de células intermedias (30 a 50 porciento de los casos), anteriormente denominados poligonal, tiene un patrón celular fusiforme similar al del subtipo de células en avena. Las células son más grandes, contienen más citoplasma y presentan una forma y disposición más variable que las células en avena, pero poseen características nucleares similares. Con frecuencia este subtipo se diagnostica de forma errónea como carcinoma de células grandes. Sin embargo, este último presenta un núcleo prominente y citoplasma más abundante.
El segundo tipo de CPCP (10 a 15 porciento de los casos) es el carcinoma mixto de células grandes y pequeñas, que a veces es muy difícil de diagnosticar. Se encuentran células pequeñas típicas mezcladas con acúmulos múltiples de células grandes que tienen nucleolos prominentes y citoplasma abundante. Los pacientes con este subtipo de tumor, que es denominado tipo celular variante por la morfología y características del cultivo celular, responde poco al tratamiento, a diferencia de los pacientes con los otros subtipos.69
El tercer tipo de CPCP corresponde a los llamados carcinomas de células pequeñas combinados, que son muy poco frecuentes (dos porciento de los casos). Las combinaciones más comunes son carcinoma epidermoide y de células pequeñas y, menos, adenocarcinoma y carcinoma de células pequeñas. Es más frecuente observar estas combinaciones en la muestra de biopsia obtenida después de la recurrencia o en la autopsia, que en las muestras quirúrgicas de los pacientes que no han recibido tratamiento.
El cáncer de pulmón de células pequeñas produce metástasis difusas en etapas tempranas; casi el 70 porciento de los pacientes presentan enfermedad diseminada desde el principio. La afección metastásica se presenta principalmente en mediastino, hígado, hueso y médula ósea, sistema nervioso central, glándulas suprarrenales, ganglios linfáticos abdominales, páncreas y otros órganos endócrinos. Una cuarta parte de los casos con metástasis óseas muestran reacción osteoblástica (aumento en la densidad del hueso), similar a la que se observa en el cáncer metastásico de mama y de próstata. Debe tenerse en cuenta que, durante el tratamiento, la aparición de mayor captación del radioisótopo o de alteraciones en la gamagrafía ósea indicativas de lesiones osteoblásticas, pueden representar una respuesta exacerbada y no la progresión del tumor. Las lesiones óseas nuevas pueden corresponder a la cicatrización de micrometástasis no detectadas en los primeros estudios.70 Sin embargo, es más frecuente observar respuestas de reactivación en el cáncer metastásico de mama y próstata.
Los tumores de células pequeñas tienen una notable propensión a producir alteraciones metabólicas( ver adelante), lo cual demuestra que era incorrecta la antigua designación de estos tumores como indiferenciados. El tumor de células pequeñas constituye una masa muy funcional y diferenciada capaz de producir una serie de polipéptidos y otros productos que dan lugar a diferentes síndromes paraneoplásicos [ver tabla 2].
Los carcinomas de células pequeñas del tipo de células en avena o linfocitoide también pueden tener su origen en lugares extrapulmonares. Los más frecuentes incluyen esófago, estómago, páncreas, faringe, glándulas salivales, intestinos y piel. Estos tumores se derivan del sistema APUD [ver antes, Clasificación histológica] y muestran rasgos histoquímicos, endócrinos y ultraestructurales característicos. El pronóstico es muy variable y depende del órgano afectado; los carcinomas que se originan en el esófago producen metástasis difusas, en tanto que los tumores de piel o glándulas salivales no dan metástasis difusas y pueden curarse si se realiza la resección quirúrgica en una etapa temprana.71 Los carcinomas de células pequeñas originados en la piel, llamados tumores de células de Merkel, se diferencían de las metástasis del CPCP por la presencia de estructuras celulares características que semejan cuerpos de inclusión.72 Aunque los tumores de Merkel localizados son curables, tienen un elevado potencial para diseminarse, similar al del CPCP.
Otros subtipos
Los carcinomas pulmonares cicatriciales son principalmente carcinomas pulmonares que se originan en zonas de inflamación, infarto o daño por agentes tóxicos y afectan con mayor frecuencia a la periferia del pulmón. Son especialmente frecuentes en pacientes con esclerodermia. Desde el punto de vista histológico, casi todos son adenocarcinomas. Cerca de la mitad de los casos se detectan como tumores malignos metastásicos de origen desconocido en pacientes cuyas radiografías de tórax son negativas; estas neoplasias suelen diagnosticarse sólo en las necropsias.73 Los tumores de Pancoast, tambien denominados tumores del surco superior, ocurren en el apex del pulmón y son principalmente adenocarcinomas o carcinomas epidermoides. Clínicamente producen el síndrome de Pancoast, causado por invasión local de la primera costilla, plexo braquial (con dolor relacionado) y ganglio estrellado, causando el síndrome de Horner.
Los tumores carcinoides pulmonares, al igual que los carcinomas de células pequeñas, pertenecen a la misma familia que los apudomas y se derivan de las células de Kulchistsky, ampliamente esparcidas en el epitelio bronquial normal. Los tumores carcinoides, en ocasiones denominados adenomas bronquiales, presentan gránulos centrales densos, secretan polipéptidos con actividad hormonal y en ocasiones se manifiestan como parte de un síndrome de neoplasia endócrina múltiple. Se consideran la contraparte benigna del CPCP, poseen una velocidad de crecimiento baja, al igual que de mitosis, y una frecuencia de curación elevada después de la resección (90 porciento a 10 años). Los carcinoides no se relacionan con el tabaquismo ni con otros factores ambientales, son relativamente raros (5 porciento de todos los carcinomas pulmonares) y son dos veces más frecuentes en las mujeres que en los varones. Así mismo, aparecen en un grupo de edad más jóven que los carcinomas de células pequeñas: la mayoría de los pacientes que desarrollan carcinoides son menores de 40 años, mientras que los individuos con carcinomas de células pequeñas son mayores de esta edad. En la mitad de los casos se originan en la periferia pulmonar. El síndrome carcinoide, aunque desde el punto de vista clínico es muy espectacular, es raro, y se presenta en el uno a dos porciento de los casos. Del 15 al 25 porciento de los tumores pulmonares se describen como atípicos y muestran pleomorfismo celular y mitosis frecuentes. A este grupo de tumores se les denomina tumores neuroendócrinos bien diferenciados (tumores de células de Kulchitsky tipo II), y pueden clasificarse entre los tumores carcinoides típicos (tumores de células de Kulchitsky tipo I) y los CPCP más comunes (tumores de células de Kulchitsky tipo III).74 El pronóstico de estos enfermos es más desfavorable que para los que presentan tumores carcinoides típicos, ya que las metástasis son frecuentes. En una serie de pacientes con tumores carcinoides atípicos localizados, la mortalidad a cinco años fue del 27 porciento,75 y otro estudio notificó un 65 porciento de supervivencia a cinco años después de la cirugía.76
ESTADIFICACION
La clasificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) es la que se utiliza para estadificar el cáncer de pulmón [ver tabla 6]; se basa en el tamaño, la localización y la extensión regional del tumor primario (T), la localización de los ganglios linfáticos regionales malignos que drenan la región (N); y si hay o no metástasis a distancia (M). La clasificación en tres etapas tradicionales de la American Joint Committe on Cancer (AJC) se ha modificado a un sistema de cuatro estadios, propuesto en el Sistema de Clasificación Internacional en los años 80.77 Los nuevos términos de la clasificación incluyen la afección T4 y N3 y grupos clínicos más significativos que distinguen entre enfermedad localmente avanzada y que es potencialmente resecable (estadio IIIA) y enfermedad que no es resecable en forma definitiva (IIIB).
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RT-radioterapia VCS-vena cava superior
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Recientemente, el American Joint Commitee on Cancer y la Union Internationale Contre le Cancer han realizado revisiones al sistena internacional para estadificar el cáncer pulmonar.77a Los cambios, que son mínimos, se realizaron para identificar grupos de pacientes con pronósticos y opciones de tratamiento semejantes. El nuevo sistema de clasificación es como sigue: estadio IA: T1N0M0, estadio IB: T2N0M0, estadio IIA: T1N1M0, estadio IIB: T2N1M0 y T3N0M0, y estadio IIIA: T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0 y T3N2M0. La clasificación del estadio IIIB y estadio IV sigue sin cambio (i.e., estadio IIIB: T4, cualquier N, M0 y cualquier T, N3,M0, estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1).
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La etapa TNM se relaciona directamente con el pronóstico en el CPNCP. Datos previos no demostraron alguna relación entre el CPCP y la clasificación TNM, pero otros estudios en los que se han empleado múltiples modalidades terapéuticas, sobre todo en los tumores en estadio precoz, han puesto en duda este punto [ver adelante,Tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas]. Sin embargo, sigue siendo más práctico clasificar al CPCP como circunscrito o diseminado. El tipo circunscrito es el tumor circunscrito a un hemitórax, incluso al mediastino y ganglios escalenos ipsilaterales; los tumores diseminados son los que afectan a otros lugares, como a los ganglios hiliares contralaterales y también incluyen al derrame pleural.
Los estudios que se realizan para la clasificación incluyen tomografía computada de cráneo, tórax y parte superior del abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) y gamagrafía ósea con tecnecio-99m [ver tabla 7]. La tomografía de emisión de positrones (TEP), aunque costosa, en etapa de investigación y aún no muy accesible, ha demostrado ser útil para detectar metástasis de ganglios linfáticos torácicos, con tasas de sensibilidad y especificidad del 83 porciento y 82 porciento, respectivamente, comparado con 43 y 85 porciento para la TC según un estudio reciente.78 Las técnicas quirúrgicas que se utilizan con el mismo fin son mediastinoscopía, mediastinotomía, toracoscopía ayudada con video y toracotomía en algunos casos. Además, es de gran importancia realizar una exploración física minuciosa, ya que el cáncer de pulmón con frecuencia origina metástasis en piel, tejido subcutáneo y ganglios linfáticos en los estadios tempranos.
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Nota: Todos los estudios diagnósticos citados se llevan a cabo en pacientes con CCP, excepto la mediastinoscopía, la cual
sólo se utiliza en determinados casos. La selección actual de los estudios diagnósticos depende del paciente y la institución ver tambien figuras 3 y 4].
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La tomografía computada tiene más sensibilidad que las radiografías simples o la tomografía estándar, porque las imágenes transversales permiten visualizar el parénquima pulmonar sin que se superpongan las imágenes de costillas, vértebras, diafragmas, corazón y vasos del hilo pulmonar, y ya que con ella se obtiene mejor contraste y resolución. La tomografía computada permite detectar lesiones de 3 a 4 mm. Sin embargo, conforme aumenta la sensibilidad, disminuye la especificidad: del 20 al 60 porciento de las ganglios extirpados que se han detectado por tomografía computada son granulomas benignos (por lo general, no calcificados) o ganglios linfáticos pleurales o bronquiales.
Las imágenes por resonancia magnetica con gadolinio y la TC de cráneo con medio de contraste son útiles para estadificar pacientes con CPCP, ya que el sistema nervioso central puede ser el único sitio con metástasis, incluso en los enfermos sin alteraciones neurológicas. En un estudio se encontró este hallazgo en un 10 porciento de los pacientes examinados que tenían CPCP.79 En los enfermos con CPCP en estadio limitado no se realiza de rutina aspiración y biopsia de la médula ósea. Cuando existen metástasis a la médula ósea por lo general la deshidrogenasa láctica (DHL) sérica está elevada. En los enfermos que se encuentran en estadio I del CPNCP, ni la tomografía computada sistemática del cerebro y del hígado ni las gamagrafías óseas son costeables, porque raras veces se detectan metástasis cuando no hay síntomas de cáncer de pulmón ni alteraciones en los estudios de laboratorio. Sin embargo, se recomiendan estos estudios para todos los pacientes con CPCP porque en más de la mitad ocurren metástasis asintomáticas.
La TC del mediastino es importante para determinar el estadio del cáncer pulmonar; se consideran anormales los ganglios que tienen 1.5 cm de diámetro o más y deben examinarse con mediastinoscopía (ver adelante) si se espera administrar tratamiento multimodal. La TC de tórax puede detectar engrosamiento pericárdico u otras alteraciones pericárdicas que indiquen enfermedad local avanzada y que son comunes en pacientes con CPCP.80 También puede medirse disminución de la luz bronquial con esta técnica, su presencia después del tratamiento suele indicar tumor persistente o recaída.
La mediastinoscopía está indicada en los pacientes con ganglios aumentados de tamaño detectados por TC [ver figura 3]. Estos ganglios pueden ser positivos para cáncer o estar aumentados de tamaño por cambios granulomatosos o inflamatorios. Los enfermos que tienen CPNCP periféricos con lesiones menores de 3 cm (T1) y aquéllos en quienes las radiografías indican que el tumor no ha afectado al mediastino, no suelen requerir de mediastinoscopía antes de la intervención quirúrgica, los hallazgos son negativos en el 90 porciento o más de los casos. Sin embargo, este procedimiento se realiza con frecuencia en protocolos de investigación, incluso con lesiones T1.
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| Figura 3 |
| Cadenas ganglionares en el tórax |
La mediastinoscopía anterior (también denominada mediastinotomía o procedimiento de Chamberlain) se utiliza para examinar los ganglios linfáticos que no son accesibles al mediastinoscopio cervical; estos ganglios están localizados en la ventana aórtico-pulmonar (A-P), y cuando el cáncer afecta al lóbulo superior del pulmón izquierdo son los primeros ganglios que drenan la región. El procedimiento requiere de una incisión pequeña en el segundo espacio intercostal izquierdo, la cual permite inspeccionar directamente y obtener muestras de tejido de la ventana A-P. Recientemente se ha usado en algunas instituciones la toracoscopía asistida por video (ver antes) para evaluar el mediastino.
VIGILANCIA DE LA MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD
Los marcadores biológicos del cáncer de pulmón son sustancias producidas por las células tumorales u originadas por la presencia del tumor. Estas sustancias son hormonas, fetoproteínas, antígenos de membrana de la superficie celular, enzimas y compuestos como las poliaminas.81 Son útiles para valorar la evolución clínica de la enfermedad antes, durante y después del tratamiento [ver figura 4]. Las concentraciones de los marcadores tumorales correlacionan por lo general con la masa total del tumor, aumentan al progresar el cáncer y disminuyen cuando se administra un tratamiento satisfactorio. Estos marcadores biológicos son particularmente útiles cuando no es posible visualizar el tumor debido a su localización, como en el caso de las metástasis silentes, o cuando existen complicaciones como neumonía, atelectasias o fibrosis local producida por la radioterapia.
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| Figura 4 |
| Niveles de ACE y extensión del cáncer pulmonar |
El antígeno carcinoembrionario (ACE) ha sido de especial utilidad para valorar el cáncer de pulmón: su concentración se encuentra elevada en el 50 porciento de los pacientes con CPNCP y en el 60 porciento de los que tienen CPCP, y se observan concentraciones más altas en individuos con enfermedad metastásica que en los que tienen tumores limitados al tórax. En un estudio se detectaron concentraciones de ACE mayores de 50 ng/ml sólo en los enfermos con CPCP que había originado metastasis en el hígado.82
Los niveles del antígeno tumoral CA125, que están elevados en un alto porcentaje de pacientes con cáncer de ovario, también aumentan en los pacientes con cáncer pulmonar. El antígeno CA125 es identificado por el anticuerpo monoclonal OC125, que originalmente fue obtenido al inmunizar ratones con líneas celulares de cáncer de ovario. En un estudio realizado en 95 pacientes con cáncer pulmonar, el antígeno CA125 estuvo elevado en el 30 porciento de los pacientes con adenocarcinoma, en el 38 porciento de los individuos con carcinoma epidermoide y en el 60 porciento de aquellos con CPCP.83 Se han usado otros marcadores tumorales, incluyendo la enolasa específica de neuronas, que está elevada especialmente en pacientes con CPCP.84
Un marcador biológico poco habitual del cáncer pulmonar es la leucocitosis acompañada de eosinofilia. También puede ocurrir eosinofilia en otras neoplasias, quizá como resultado de invasión de la médula ósea o de necrosis tumoral; sin embargo, se ha demostrado que las células neoplásicas pulmonares producen factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) in vivo, y este mecanismo puede ser el responsable de la leucocitosis y de la eosinofilia en los pacientes con cáncer pulmonar.85 En dos pacientes con eosinofilia muy intensa secundaria a CPNCP se demostraron concentraciones altas de FEC-GM biológicamente activo en el líquido pleural que contenía células neoplásicas. Además, la leucocitosis y la eosinofilia son frecuentes en pacientes que reciben FEC-GM recombinante para el tratamiento de la granulocitopenia.
PRONOSTICO
El pronóstico del cáncer de pulmón, que por lo general se determina por el tiempo de supervivencia, correlaciona por lo menos con cuatro factores:86,87 extensión de la enfermedad, categoría histopatológica, estado funcional y tasa de crecimiento del tumor. El estado funcional se estadifica según el método del Eastern Cooperative Oncology Group que se basa en los síntomas y actividad del paciente: O, no hay síntomas incapacitantes; 1, el paciente tiene síntomas, pero puede caminar; 2, el paciente está encamado menos de la mitad del día; 3, el paciente está encamado más de la mitad del día, y 4, el paciente se encuentra encamado y requiere de asistencia para sus actividades. El estado funcional no siempre correlaciona con la extensión de la enfermedad. La extensión de la enfermedad se refiere al estadio, más específicamente a la categoría TNM;77,88,89 la correlación con la categoría TNM permite establecer un pronóstico más exacto, lo mismo que la determinación de los estadios por medios quirúrgicos (mediastinoscopía), cuando se compara con la determinación clínica de los mismos.90 En general, cuanto más avanzada está la enfermedad, peor es el pronóstico [ver figura 5].
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| Figura 5 |
| Supervivencia en el cáncer pulmonar |
Los esfuerzos para correlacionar la etapa histopatológica del CPNCP con el pronóstico han provocado resultados conflictivos. La mayor parte de los estudios han demostrado un mejor pronóstico para los pacientes con carcinoma epidermoide en el estadio I que para aquellos con adenocarcinoma; sin embargo, en un estudio se encontraron resultados opuestos,91 y en otros dos no se encontró correlación.88,90 La mayoría de los cánceres son poco diferenciados, independientemente del tipo celular, y suelen tener menores tasas de supervivencia que los bien diferenciados. Sin embargo, todos los estudios concuerdan en que el CPCP tiene peor pronóstico que el CPNCP. Los subgrupos histológicos de CPNCP se agrupan juntos para las decisiones terapéuticas.
El análisis multivariado se ha utilizado para correlacionar el pronóstico de pacientes con CPNCP con determinadas características clínicas y de laboratorio. Por ejemplo, un estudio amplio identificó determinadas características pronósticas negativas en casos de enfermedad metastásica, incluyendo el nivel elevado de deshidrogenasa láctica (DHL) en el suero, la presencia de metástasis óseas o en dos o más sitios extratorácicos además del hueso, y el pobre estado funcional.92 La supervivencia promedio fue más prolongada en forma significativa en los pacientes con el menor número de factores pronósticos adversos. Por ejemplo, la supervivencia promedio fue de seis meses para aquellos casos con dos o tres factores pronósticos adversos, de 13 meses en aquéllos con uno y de 19 meses en los que no tuvieron ninguno. Así mismo, se encontró que la supervivencia promedio medida desde el día 70 del comienzo de la quimioterapia fue más prolongada en pacientes con tumores que respondieron a la quimioterapia (15 meses) en relación con aquellos tumores que no mostraron regresión (seis meses). Los factores pronósticos adversos en pacientes con CPCP con enfermedad avanzada incluyen sexo masculino, edad avanzada, anemia, niveles séricos elevados de DHL y fosfatasa alcalina, hiponatremia y nivel sérico bajo de albúmina. Se han desarrollado diferentes índices pronósticos multivariados, cuya utilidad se está evaluando en la actualidad.
Diversos marcadores tumorales han sido empleados para evaluar el pronóstico. En un estudio, los niveles séricos elevados de CA125 correlacionaron con la extensión de la enfermedad, por lo que fueron útiles para determinar el pronóstico.83 Entre todos los pacientes evaluados en este estudio, aquéllos con niveles normales de CA125 tuvieron una supervivencia promedio de más de cuatro años, mientras que aquéllos con niveles elevados tuvieron una supervivencia promedio de sólo dos años.
En la actualidad se realizan estudios para evaluar el pronóstico del CPNCP en estadio I en relación con diversos parámetros, incluyendo la variedad histopatológica, los marcadores genéticos moleculares, los marcadores de diferenciación, los marcadores de proliferación y los marcadores de posibilidad metastásica.93 Por ejemplo, los pacientes con CPNCP resecado cuyos tumores fueron negativos para la mutación K-ras sobrevivieron más que los que tuvieron tumores positivos a dicha mutación.94 El papel de la quimioterapia adyuvante en estos pacientes con mal pronóstico es motivo de investigación.
Tratamiento del cáncer de pulmón que no es de células pequeñas
ENFERMEDAD TEMPRANA (ESTADIOS I Y II)
La resección es el tratamiento más eficaz para el cáncer de pulmón, ya que tiene la mayor posibilidad de prolongar la vida del paciente y curarlo [ver tabla 6]. La resección suele consistir en lobectomía radical, en ocasiones neumonectomía y, algunas veces resección en cuña o segmentaria en pacientes con función pulmonar limitada. La posibilidad de extirpación está en relación con la extensión de la enfermedad y el hecho de que se puede resecar por completo, y se determina mediante estudios secuenciales para determinar el estadio de los tumores, de los cuales el más concluyente es la toracotomía. La operabilidad está en relación con el estado general del paciente e incluye la evaluación de su tolerancia a la operación y la cantidad de tejido pulmonar funcional. Antes de la intervención quirúrgica deben valorarse las funciones pulmonares y cardiaca en forma integral.91
La evaluación de 1,582 pacientes tratados quirúrgicamente en una sola institución durante un periodo de 42 años demostró una tasa de supervivencia a los cinco años del 66 porciento en los enfermos asintomáticos con cáncer en estadios I y II (detectados por una tele de tórax de rutina), 48 porciento para otros tumores extirpables en estadios I y II, y 12 porciento para los casos en estadio III tratados con medidas paliativas.95 La mortalidad quirúrgica disminuyó durante el periodo del estudio, y coincidió con los avances en las técnicas quirúrgicas, anestésicas, medidas de apoyo y tratamiento médico. En la actualidad la mortalidad aceptada para la lobectomía es de 2.9 porciento y para la neumonectomía de 6.2 porciento, con tasas de complicación de 15 porciento para ambos procedimientos.96 En la tabla 6 se enumeran las tasas de supervivencia a cinco años, las cuales se promediaron con los resultados obtenidos en varios estudios.
El Lung Cancer Study Group (LCSG, Grupo de Estudio del cáncer pulmonar de los EUA, n. del t.) evaluó el papel de la resección mínima (i.e., resección en cuña o segmentectomía) para los CPNCP T1 N0 por medio de toracotomía habitual en un estudio aleatorio. Los resultados muestran que aunque la supervivencia general en un periodo de dos a ocho años es semejante después de resección mínima o de lobectomía, las recurrencias locales son más frecuentes después del primer procedimiento.97 Por lo tanto, se recomienda que la resección limitada se reserve para pacientes con compromiso de la función pulmonar. Debido a que en la actualidad se dispone de las nuevas tecnologías con video (ver antes), se está empleando la toracoscopía ayudada por video, sobre todo en los pacientes con mala función pulmonar, para extirpar los carcinomas en estadio I por medio de resección limitada o lobectomía ( cuando ésta última puede ser tolerada). La lobectomía asistida por video en los ancianos es factible en casos cuidadosamente seleccionados.99
Uno de cada tres pacientes con CPNCP en estadio I o II tienen recurrencias secundarias a metástasis ocultas que no pueden diagnosticarse en el momento de la cirugía.100 La mayoría de éstas se presentan en sitios extratorácicos. La supervivencia a cinco años casi no se afecta por los tratamientos adyuvantes tradicionales, como la radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o la combinación de estas modalidades. Se ha usado ácido 13-cis-retinoico como adyuvante en un estudio multicéntrico, extenso, aleatorio y controlado con placebo (ver antes) para determinar si la quimioprevención puede reducir la recurrencia del cáncer primario, así como la incidencia de cánceres secundarios. En un estudio aleatorio realizado por el LCSG se administró quimioterapia adyuvante con ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamicina) y cisplatino (Platinol), esquema denominado CAP, pero no se demostró mejoría en la supervivencia en un análisis reciente a largo plazo.101 La falta de eficacia parece ser resultado de varios factores, incluyendo poco cumplimiento (solo el 53 porciento de los pacientes eligibles cumplieron los cuatro periodos de CAP) y la escasa actividad del esquema. Es un estudio que empleó el mismo esquema, 61 porciento de los pacientes que lo recibieron estaban vivos después de 10 años, comparado con 48 porciento del grupo control (P= 0.05).102 El cáncer pulmonar recurrió en el 31 porciento del grupo que recibió CAP, en comparación con el 48 porciento de los pacientes controles. A pesar de estos resultados alentadores, la quimioterapia adyuvante todavía no es de uso estándar (ver adelante). Sin embargo, los nuevos factores pronósticos (ver antes) pueden ayudar a identificar a los pacientes en estadio I con mayor riesgo de recurrencia, comparado con los que tienen una supervivencia libre de enfermedad de más del 60 porciento después de cinco años.103 Un grupo multicéntrico ha iniciado un estudio prospectivo que compara la quimioterapia adyuvante con el seguimiento tradicional en pacientes con riesgo alto. Para la enfermedad en estadio II, se ha realizado un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorio que compara la radioterapia posoperatoria sola con la radioterpia más quimioterapia. Los resultados no estarán disponibles hasta lograr un mayor seguimeinto y completar el análisis de los datos.
ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (ESTADIO III)
Cirugía
El tratamiento quirúrgico influye poco en la supervivencia de la mayoría de las personas con cáncer en estadio III (sin metástasis distantes), por lo que los tumores de estos enfermos se consideran inextirpables. Sin embargo, el nuevo sistema internacional de estadificación se diseñó en parte para identificar a los pacientes con lesiones potencial o marginalmente resecables según los criterios del estadio IIIA. En el estadio IIIA, el tumor está localmente avanzado (T3) y/o se ha diseminado a los ganglios mediastínicos ipsilaterales (N2), pero todavía puede resecarse en forma radical sin dejar tumor residual evidente, en especial después de tratamiento inicial no quirúrgico. En un estudio clínico, la cirugía en estos pacientes se combinó con quimioterapia, radioterapia o ambas. En estos casos debe realizarse una biopsia de tres o más sitios de ganglios linfáticos (o estaciones ganglionares) en el mediastino como parte de la estadificación quirúrgica [ver figura 5].104 Solo de esta manera pueden obtenerse datos adecuados para poder comparar las diversas modalidades terapéuticas de los programas de investigación (ver adelante). Por el contrario, la enfermedad en estadio IIIB se considera no resecable y la mayoría de los pacientes se tratan con radioterapia, quimioterapia o ambos (ver adelante).
Radioterapia adyuvante
Se evaluó el papel de la radioterapia complementaria en pacientes con carcinoma epidermoide que se había resecado por completo en un estudio prospectivo, aleatorio, llevado a cabo por el LCSG. Sólo una tercera parte de los pacientes presentaban enfermedad en estadio III, mientras que dos tercios estaban en estadio II.105 Los resultados de los dos estadios considerados juntos mostraron que la radioterapia mediastinal en dosis de 5,000 cGy no produjo una mayor supervivencia en comparación con el grupo que no recibió tratamiento. Sin embargo, la radioterapia complementaria redujo la frecuencia de recurrencia global en pacientes con enfermedad N2. Por lo tanto, se considera como tratamiento posoperatorio estándar para la mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio II que no tengan alteración en la función respiratoria. No se recomienda quimioterapia adicional si no es parte de un estudio de investigación.
Quimioterapia adyuvante
En un esfuerzo por mejorar la tasa de curación del CPNCP en estadio IIIA, se han realizado varios estudios en fase II que usan esquemas novedosos de quimioterapia con base de cisplatino con o sin radioterapia, antes de la cirugía.106-108 Los resultados muestran una tasa inicial alta de respuesta, mayor del 50 porciento. Además, en el momento de la cirugía se ha encontrado una calificación de estadio menor, con evidencia de regresión completa de las metástasis mediastinales en alrededor del 20 a 30 porciento de los casos, lo que predice un mejor pronóstico. Las tasas de curación en los pacientes con menor estadio varían de 40 a 60 porciento después de cinco años.
Recientemente se terminaron dos estudios aleatorios en los que la quimioterapia neoadyuvante es la única variable del tratamiento.109,110 Debido al beneficio claro de la quimioterapia sobre la supervivencia, los estudios se terminaron antes. En un estudio realizado en España, se comparó la quimioterapia preoperatoria a base de mitomicina, ifosfamida y cisplatino (tres cursos) seguido de cirugía, con la cirugía radical sola.110 Ambos grupos de pacientes recibieron radioterapia torácica posoperatoria (5,000 cGy) en el muñón bronquial, hilio ipsilateral y mediastino bilateral. La tasa de recurrencia fue de 56 porciento en el grupo tratado con quimioterapia y cirugía, comparado con el 74 porciento en el grupo tratado solo con cirugía. La supervivencia promedio en los pacientes que recibieron quimioterapia y cirugía (26 meses) fue significativamente mayor que la de los pacientes tratados solo con cirugía (ocho meses, P<0.001). Los resultados de este estudio son alentadores pero complejos. De los 60 pacientes, solo una era mujer y el 70 porciento tenía carcinoma epidermoide, factores muy diferentes de los de los estudios realizados en los Estados Unidos, en donde el adenocarcinoma es más común que el carcinoma epidermoide y hasta el 40 porciento de los pacientes son mujeres. Además, todos los pacientes quirúrgicos fallecieron en 15 meses, lo que no puede explicarse con facilidad pero sugiere diferentes factores pronósticos entre los dos grupos.
El segundo estudio aleatorio, que incluyó 60 pacientes de los Estados Unidos, mostró también mejoría en la supervivencia con la quimioterapia preoperatoria, comparado con la cirugía sola.109 Las tasas de supervivencia calculadas a dos y tres años fueron de 60 y 56 porciento, respectivamente para los pacientes sometidos a quimioterapia, comparado con el 25 y 15 porciento para los sometidos solo a cirugía. Aunque los estudios muestran que la quimioterapia de inducción es benéfica en la enfermedad en estadio IIIA, se requiere un seguimiento más prolongado antes de que puedan obtenerse conclusiones definitivas. Además, deben realizarse estudios de fase III que evalúen a un gran número de pacientes para controlar los múltiples factores pronósticos.
El tratamiento convencional para los pacientes con tumores de Pancoast T3 incluye radioterapia preoperatoria (3,000 a 4,500 cGy) seguida de resección radical.111,112 Se ha informado que la supervivencia a cinco años es del 20 al 35 porciento. En los individuos con invasión de la pared torácica por tumores en estadio T3 es conveniente la resección amplia, si bien las tasas de supervivencia a cinco años son sólo del 17 al 27 porciento. El papel de la quimioterapia más radiación, seguidas de cirugía en ambas categorías se encuentra en investigación.
Quimioterapia combinada con radioterapia
Un estudio aleatorio realizado por el Grupo B de Cáncer y Leucemia (CALGB) mostró que la quimioterapia de inducción con cisplatino más vinblastina combinada con radioterapia en dosis altas es superior a la radioterapia sola en pacientes con enfermedad local avanzada en estadio III (no todos estadificados por medio de cirugía y clasificados como IIIA y IIIB).113 El análisis de los datos de 155 pacientes durante un seguimiento promedio de 34 meses reveló que los 78 pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron una supervivencia promedio mayor (13.8 meses) que los 77 pacientes que recibieron solamente radioterapia (9.7 meses). Las tasas de supervivencia en el grupo con tratamiento combinado fueron de 55 porciento después de un año, 26 porciento después de dos años y 23 porciento después de 3 años, comparadas con 40, 13 y 11 porciento, respectivamente, en aquéllos que sólo recibieron radioterapia. La clasificación clínica retrospectiva subsecuente de los pacientes de este estudio, en IIIA o IIIB, mostró que los pacientes en ambos estadios se beneficiaron de la quimioterapia.114 Las complicaciones, como pérdida importante de peso e infecciones graves, que requirieron hospitalización fueron un poco más frecuentes con el tratamiento combinado (14 porciento contra seis porciento), pero no ocurrieron muertes relacionadas con el tratamiento. Aunque en este estudio la quimioterapia de inducción mejoró la supervivencia promedio en cerca de cuatro meses y duplicó el número de individuos con supervivencia prolongada en comparación con la radioterapia sola, cerca de tres cuartas partes de todos los pacientes murieron en término de tres años, lo que indica la necesidad de mejorar el tratamiento sistémico y local.
Un estudio prospectivo comparó los dos métodos antes descritos (i.e., quimioterapia de inducción con radioterapia convencional o únicamente radioterapia convencional) con un tercer método, la radioterapia hiperfraccionada. Con este método, la radiación se administra en fracciones de 120 cGy dos veces al día hasta una dosis total de 6,960 cGy durante 29 días.115 Los resultados confirman los del estudio original del CALGB, que la quimioterapia más radioterapia en la enfermedad no resecable en estadio III mejora la supervivencia cuando se compara con la radioterapia sola.116 Un meta-análisis reciente de 14 estudios aleatorios comparó la radioterapia sola con quimioterapia basada en cisplatino y radioterapia y concluye que las modalidades combinadas mejoran la supervivencia al uno y dos años, con una reducción en la mortalidad de 24 y 30 porciento, respectivamente, aunque no parece haber mejoría estadística importante a los tres y cinco años.117 Los resultados, aunque no tan diferentes, deben establecer un balance con la calidad de vida, toxicidad y costo de la quimiotrapia. Otros investigadores están evaluando el uso de quimioterapia más intensiva y variando la dosis y esquema de los fármacos que aumentan la radiosensibilidad.118 Un estudio del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) está comparando la radioterapia hiperfraccionada con cisplatino y etopósido con la quimioterapia estándar de inducción a base de vinblastina y cisplatino más radioterapia. El momento en que se administran ambas modalidades de tratamiento, sea concomitante o secuencial, es motivo de evaluación en un estudio aleatorio. Por último, para los tumores del surco superior (Pancoast), un estudio multicéntrico patrocinado por el NCI está evaluando el papel de la quimioterapia de inducción más radioterapia concomitante seguida de resección quirúrgica.
ENFERMEDAD METASTASICA (ESTADIO IV)
Radioterapia
La radioterapia es eficaz para mejorar los síntomas en la mayoría de los pacientes con cáncer en los estadios IIIB o IV. En el 60 al 85 porciento de estos pacientes se alivian los síntomas como dolor, disnea, hemoptisis y síndrome de la vena cava superior, pero las atelectasias y la disfonía son más difíciles de resolver con este tratamiento.119 Las dosis terapéuticas recomendadas son 3,000 cGy en dos semanas o 4,000 cGy en tres semanas. En el 70 al 90 porciento de los individuos con metástasis cerebrales la radiación alivia sus síntomas (con frecuencia se prescribe también dexametasona), y su supervivencia promedio es de 15 a 18 semanas. Sin embargo, el pronóstico es peor si los pacientes tienen alteraciones neurológicas importantes o un estado funcional deficiente. En un estudio aleatorio en el que se compararon cinco pautas de radioterapia, se demostró que la dosis de 2,000 cGy en una semana es tan eficaz como la de 4,000 cGy en cuatro semanas.120
En los pacientes con una sola metástasis cerebral, un importante estudio aleatorio prospectivo ha demostrado beneficios en los individuos sometidos a resección quirúrgica de la metástasis seguida de radioterapia (grupo quirúrgico) en comparación con aquéllos sometidos a biopsia con aguja y radiación (grupo con radioterapia).121 La mayoría de los 48 individuos en este estudio tuvieron cáncer pulmonar y los mejores resultados se lograron en pacientes sin otras metástasis o con metástasis sistémicas controladas. La supervivencia promedio en el grupo quirúrgico fue considerablemente mayor que en el grupo con radioterapia (40 semanas contra 15). Además, los pacientes quirúrgicos continuaron siendo funcionalmente independientes más tiempo (un promedio de 38 semanas contra ocho). Por lo tanto, aunque pocos pacientes sean curados, la resección quirúrgica de las metástasis solitarias accesibles seguida de radioterapia craneal, mejora la calidad de vida, disminuye el número de recaídas locales y prolonga la supervivencia. Una nueva técnica con invasión mínima, la radiocirugía estereotáxica, es muy eficaz en el tratamiento de las metástasis del SNC solitarias o múltiples, incluyendo las que son quirúrgicamente inaccesibles o resistentes al tratamiento convencional. Los mejores resultados ocurren en pacientes con un estado funcional menor de 2 (ver antes) y con masas tumorales de menos de 4 cm de diámetro. La técnica administra una dosis local de energía radiante usando un proceso de imagen tridimensional. Las tasas de control local en un estudio extenso reciente fueron de 85 porciento a un año y 65 porciento a dos años, con una supervivencia promedio de 9.4 meses.122
Quimioterapia combinada
La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón desarrollan enfermedad sistémica. Se han elaborado muchos protocolos de quimioterapia con agentes combinados [ver tabla 8].123,124 Estos protocolos se han creado utilizando agentes individuales con acción antitumoral conocida, efectos tóxicos no superpuestos, diferentes mecanismos de acción y efectos sinérgicos.
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* La respuesta a la quimioterapia se define como > 50 porciento de regresión de la enfermedad al menos durante un mes. |
Los agentes quimioterápicos que causan tasas de respuesta de más del 15 porciento incluyen al cisplatino, la epirrubicina en dosis altas, la ifosfamida, la mitomicina y la vinblastina.125 Los que tienen actividad menor del 15 porciento incluyen al carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo y metotrexate. Los programas de quimioterapia combinada han mostrado en forma constante tasas de respuesta más altas que los esquemas con un solo agente.125 Las tasas de respuesta entre los esquemas de quimioterapia combinada varían por diferencias en la extensión del cáncer metastásico (carga tumoral), estado funcional, tratamiento previo, tasa de crecimiento tumoral, histopatología, criterios para la tasa de respuesta y otros factores, lo que dificulta la comparación entre los estudios y posiblemente la hace engañosa. Menos del cinco porciento de los pacientes con enfermedad en estadio IV logran una remisión completa (definida como regresión de toda la enfermedad mesurable o evaluable durante más de un mes).
En general se piensa que la tasa de respuesta y la supervivencia media después de la quimioterapia han aumentado en los últimos años, pero este resultado probablemente se debe a mejoras en el tratamiento de sostén y al hecho de que el tratamiento se inicia en una etapa más temprana, lo cual introduce un sesgo de tiempo en los análisis de supervivencia. En muchos estudios se demuestra una mejoría en la supervivencia de los pacientes que responden al tratamiento al compararlos con los que no lo reciben; sin embargo, esto es engañoso y no es válido desde el punto de vista estadístico, ya que no se puede predecir al principio del tratamiento quienes responderán y quienes no, y porque las muertes tempranas no esperadas pueden causar un sesgo de los datos. Además, los enfermos que responden al tratamiento y los que tienen cáncer estable pueden tener tumores de crecimiento más lento.
Se han llevado a cabo varios estudios aleatorios prospectivos para valorar los diferentes esquemas terapéuticos. Un estudio comparó la mejor atención de sostén, incluyendo radioterapia, con dos protocolos diferentes de quimioterapia (CAP o cisplatino más vindesina).126 La supervivencia promedio fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron quimioterapia (33 semanas con el protocolo de cisplatino y vindesina y 25 semanas con el esquema CAP contra 17 semanas con la mejor atención de sostén), aunque la toxicidad también fue mayor en este grupo. Los individuos que en particular se beneficiaron con la quimioterapia comprendieron a aquéllos con estado funcional de 0 a 1, pérdida de peso mínima y enfermedad menos diseminada. Un meta-análisis reciente ha analizado el valor de la quimioterapia combinada con el tratamiento de apoyo en los pacientes con CPNCP avanzado.127 El análisis de ocho estudios aleatorios que emplearon cisplatino en 778 pacientes mostró beneficio de la administración de quimioterapia sobre no quimioterapia, con una relación de riesgo de 0.73 (P<0.001), lo que significa una reducción en el riesgo de muerte del 27 porciento, equivalente a una mejoría absoluta en la supervivencia del 10 porciento (rango cinco a 15 porciento) en un año. Aunque el incremento promedio en la supervivencia fue de solo 1.5 meses (rango 1 a 2.5 meses), se observó mejoría de la calidad de vida con la quimioterapia.128 En un estudio, el 75 porciento de los pacientes tuvo desaparición completa o mejoría importante en por lo menos uno de sus síntomas relacionados al tumor a pesar de una tasa de respuesta de solo el 27 porciento.129
Los objetivos de la quimioterapia en el CPNCP en estadio IV incluyen reducción en el tamaño tumoral, alivio de los síntomas y prolongación de la supervivencia. Además, se están evaluando nuevos agentes y esquemas combinados (ver adelante) que, si demuestran ser eficaces, pueden aplicarse a enfermedad en fase más temprana, logrando la curación. La investigación continua en la biología del cáncer de pulmón podrá indicar porqué la mayoría de los tumores no responden a la quimioterapia y podrá permitir el desarrollo de esquemas más eficaces en el futuro [ver adelante, Tratamientos promisorios para el futuro]. La evaluación de los aspectos de calidad de vida es cada vez más importante en los nuevos estudios aleatorios.130 Además, los pacientes deben contar con información integral sobre las opciones de tratamiento, riesgos y beneficios antes de que se inicie el tratamiento tóxico.131,132
La evaluación económica de la quimioterapia ha demostrado que el tratamiento tiene buena relación costo-eficacia cuando se compara con el mejor tratamiento de apoyo para el CPNCP metastásico.133 Por lo tanto, los factores económicos no deben afectar en forma adversa las decisiones sobre el uso de esquemas de quimioterapia. En un estudio reciente aleatorio y extenso, se encontró adecuada relación costo-eficacia para el uso del nuevo medicamento vinorelbina combinado con cisplatino, comparado con el esquema más antiguo de vindesina más cisplatino.134 En general, los costos de tratar a los pacientes con cáncer no son más altos que los relacionados con el manejo de otros padecimientos crónicos, como la enfermedad vascular y la diabetes.
Cuando ocurren metástasis diseminadas, casi siempre asociadas con un estado funcional malo 3 o 4 (ver antes) y no se justifica la administración de quimiotrapia, o cuando todos los tratamientos han fracasado y el paciente está en fase terminal, deben administrarse analgésicos de acción corta y larga para controlar el dolor en forma eficaz y mantener al paciente lo más cómodo posible. La atención en un hospital para convalecientes también es muy eficaz y ayuda a la familia en esta difícil situación. Las medidas paliativas y los aspectos respecto a la muerte y el estado moribundo se analizan en otra parte de la obra.
Tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas
Durante mucho tiempo se ha considerado al cáncer de pulmón de células pequeñas como inextirpable, en virtud de que la tasa de supervivencia después del tratamiento quirúrgico ha sido baja; tampoco se ha demostrado alguna relación entre la supervivencia y la clasificación TNM [ver tabla 9]. Sin embargo, en un estudio de la Administración de Veteranos de los EUA, en el cual el CPCP extirpable constituyó menos del cinco porciento de todos los cánceres pulmonares operables, los pacientes fueron tratados con intervención quirúrgica y quimioterapia adyuvante no intensa.135 De los pacientes con CPCP, los portadores de tumores primarios pequeños sin diseminación a ganglios linfáticos regionales (T1N0) fueron los que tuvieron mejor tasa de supervivencia a los cinco años (60 porciento), los que tenía cáncer en estadio más avanzado (T1N1 y T2N0) tuvieron una menor supervivencia (casi 30 porciento) y los que se encontraron con tumores en estadios II o III tuvieron tasas de supervivencia muy bajas (nueve y cuatro porciento, respectivamente). El papel del tratamiento multimodal (en especial la combinación de cirugía con otras modalidades) en las personas con cáncer en estadio III limitado, no se ha determinado aún.136
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VCS- vena cava superior |
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCION Y RESECCION
Varios estudios han evaluado el papel de la cirugía en el CPCP en estadio limitado. La resección puede ser benéfica en los pacientes con enfermedad aparentemente temprana cuya pieza quirúrgica muestra CPCP y CPNCP mixto (reportado en el 25 porciento de los pacientes según un estudio).137 Aunque la quimioterapia adyuvante casi siempe se administra después de la resección del CPCP en estadio I, no existen estudios aleatorios con un grupo sin tratamiento que apoyen esta terapéutica. Para el paciente no común que parece tener un CPCP en estadio limitado y resecable, un estudio prospectivo y aleatorio realizado por el LCSG evaluó el papel de la cirugía.138 Después de administrar quimioterapia de inducción, los pacientes fueron distribuidos para someterse o no a resección quirúrgica, seguida de radiación torácica y cerebral en ambos grupos. La supervivencia actuarial a dos años fue de solo 20 porciento para ambos grupos, lo que no apoya la adición de resección pulmonar al tratamiento multimodal del CPCP en estadio limitado.
QUIMIOTERAPIA COMBINADA CON RADIOTERAPIA
Cerca del 40 porciento de los pacientes con CPCP presentan enfermedad en estadio III. El tratamiento incluye una combinación de diversos esquemas terapéuticos, por lo general combinados con radioterapia. Se cuenta con varios esquemas de quimioterapia combinada, uno de los más empleados consiste en etopósido con cisplatino [ver adelante, Quimioterapia combinada]. El tratamiento se administra por cuatro a seis ciclos (12 a 18 semanas). Estos regímenes provocan tasas de remisión completa de 40 a 60 porciento, una supervivencia promedio de 14 a 18 meses y tasas de supervivencia a dos años de 15 a 20 porciento. La supervivencia continúa disminuyendo a partir de ese momento, y solo cinco porciento de los pacientes se curan. Alrededor del 30 porciento de los pacientes muere por un mayor número de cánceres pulmonares nuevos (tanto CPNCP como CPCP) y el 10 a 20 porciento muere por otras neoplasias.
Varios estudios aleatorios han demostrado que la radioterapia mediastínica es benéfica, ya que produce una reducción de la frecuencia de recaídas locales.139-141 En un meta-análisis de estudios aleatorios se demostró que la radioterapia torácica, usada en conjunto con la quimioterapia combinada, mejora en forma moderada la supervivencia, en especial en pacientes jóvenes.142 La dosis óptima y el tiempo de radioterapia no se han determinado aún. Al parecer, la quimioterapia inicial seguida de radiación mediastínica y radiación craneal profiláctica produce los mejores resultados.139 La aplicación de radiación craneal a pacientes en remisión reduce la frecuencia de las recaídas en el SNC del 30 ó 40 porciento al cinco o 10 porciento, pero no prolonga la supervivencia.
Persiste cierta controversia respecto a la utilidad general de la radiación craneal profiláctica y continúan sin resolverse aspectos como el momento oportuno de la radiación, el esquema de dosificación, la interación con otros agentes quimioterapéuticos y las complicaciones a largo plazo.143,144 Las complicaciones tardías del SNC pueden evitarse mediante la administración de radioterapia en dosis bajas (i.e.,18 a 20 fracciones de 180 cGy cada una).
QUIMIOTERAPIA COMBINADA
Aproximadamente el 55 porciento de los pacientes tiene cáncer avanzado (estadio IV) y existen numerosos protocolos quimioterapéuticos para tratarlos. Los que más frecuentemente se utilizan son ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV), etopósido y cisplatino (EP), paclitaxel (Taxol) y cisplatino (TP) e ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE).145 Los resultados de un estudio aleatorio reciente en pacientes con enfermedad extensa muestran mejor supervivencia global con el uso de ICE contra EC (tiempo de supervivencia promedio de 9.0 meses y 7.3 meses, respectivamente) pero con mayor toxicidad del esquema ICE.146 Debido a que el CPCP responde mejor a dosis altas de agentes quimioterápicos, debe tolerarse cierto grado de toxicidad (v.gr., mielosupresión). La radioterapia se reserva para la paliación de los síntomas localizados, como el dolor, en los pacientes con enfermedad diseminada.
Se han usado como alternativa protocolos de quimioterapia combinada que no producen resistencia cruzada para prevenir la resistencia a los medicamentos y mejorar el pronóstico. Un análisis de 20 de estos protocolos, algunos de ellos aleatorios, demostró un aumento de la respuesta y la supervivencia, o bien, ninguna diferencia con respecto a los programas estándar.147-149 Se ha explorado el uso de quimioterapia en dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) como un programa de intensificación en los pacientes que responden al tratamiento de inducción inicial estándar.150 En un estudio de fase II se administró quimioterapia en dosis altas con ciclofosfamida, cisplatino y carmustina combinada con TAMO a pacientes con enfermedad limitada en casi todos y que habían tenido una respuesta completa o parcialmente buena a la quimioterapia de inducción en dosis convencionales.151 Se aplicó radioterapia torácica en todas las áreas con enfermedad y radiación craneal profiláctica. Después de seis años, la supervivencia actuarial de todos los pacientes fue mayor del 50 porciento. Los resultados promisorios de este estudio ameritan mayor evaluación. Se planea realizar una comparación al azar entre el tratamiento con dosis altas y el tratamiento con dosis convencionales para definir la utilidad de las dosis más altas junto con el apoyo hematopoyético empleando factores de crecimiento como el factor estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G). Con las mejoras en la tecnología, en la actualidad pueden cosecharse células progenitoras de sangre periférica por medio de plasmaféresis para la reconstrucción de la médula ósea.152,153 Este procedimiento es más seguro, rápido, menos costoso y menos doloroso para el paciente. Además, se están desarrollando métodos para disminuir el riesgo de introducir células malignas junto con las células progenitoras reinfundidas.154
Tratamientos promisorios para el futuro
Se requieren nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de pulmón. En la actualidad existen varios medicamentos disponibles, que representan cuatro categorías diferentes con mecanismos de acción novedosos: taxanes, inhibidores de la topoisomerasa I (análogos de camptotecina), alcaloides de la vinca y antimetabolitos. El paclitaxel, un diterpeno que deriva de la corteza del árbol tejo del Pacífico (Taxus brevifolia), fue identificado en 1971, pero el interés en este medicamento y en su mecanismo citotóxico único fue poco hasta que elNational Cancer Institute de los EUA realizó un gran esfuerzo para proporcionar cantidades adecuadas de taxol para poder realizar estudios preclínicos. El taxol ha demostrado ser activo en las neoplasias ováricas, de mama y pulmonares.155 La Food and Drug Administration de los EUA ha autorizado el uso del taxol en el tratamiento del cáncer ovárico, pero aún no lo ha aprobado para el cáncer de pulmón. El paclitaxel tiene una estructura característica (con un complejo taxane y raros anillos oxetan) y un efecto antineoplásico único: interrumpe el aparato de haz mitótico al inducir la polimeración de la tubulina, lo que ocasiona disfunción de los microtúbulos.156 Debido a que los suplementos del taxol a partir de la corteza son limitados, el medicamento se está obteniendo de yemas de tejo, que son un recurso renovable. Después de la extracción del precursor, la 10-deacetilbacatina III, se le añade una cadena lateral en el laboratorio para formar el paclitaxel. La cosecha de yemas de tejo terminó en agosto de 1993. También se está cultivando tejido de tejo en medios artificiales, y se han desarrollado análogos al taxol, como el docetaxel (ver adelante).
Dos estudios de paclitaxel en fase II han demostrado que tiene actividad importante en pacientes con CPNCP que no habían recibido tratamiento.157,158 El Eastern Cooperative Study Group de los EUA reportó un porcentaje de respuesta del 21 porciento, con una supervivencia promedio de 24 semanas, en pacientes tratados con 250 mg/m2 en infusión I.V. durante 24 horas.157 Estos resultados son semejantes a los de un segundo estudio, que notificó una tasa de respuesta del 24 porciento y una supervivencia promedio de 40 semanas en pacientes tratados con una infusión durante 24 horas de 200 mg/m2 de paclitaxel cada tres semanas.158 La toxicidad que limita la dosis en el placlitaxel es la granulocitopenia. Las reacciones de hipersensibilidad requieren de premedicación con dexametasona y difenhidramina. La dosis y el esquema de administración óptimos aún no se han determinado.159 Al parecer la infusión durante tres horas, que puede administrarse en forma externa, es eficaz.160,161 Una combinación de paclitaxel y carboplatino, que puede administrarse en forma externa, ha ocasionado una tasa de respuesta del 50 porciento en pacientes con CPNCP avanzado, siendo el principal efecto tóxico la mielosupresión reversible.162 Estudios recientes de docetaxel en el CPNCP demuestran que este medicamento tiene actividad significativa.163 Los efectos adversos difieren un poco de los del paclitaxel e incluyen retención de líquidos, que puede disminuir con la administración de esteroides.
Se han evaluado varios inhibidores de la topoisomerasa I (topo I) en el CPNCP, incluyendo el CPT-11, el 9-aminocaptotecin y el topotecan. Estos compuestos nuevos inhiben la actividad de la topo I, con consecuente inhibición del ARN y ADN. Las topoisomerasas son enzimas que controlan y modifican el estado topológico del ADN al crear una ruptura temporal en una cadena (topo I) o en ambas cadenas complementarias (topo II) de la estructura del ADN. El etopósido inhibe la topo II. Los nuevos inhibidores de la topo I se relacionan, desde el punto de vista estructural, con el compuesto original camptotecin, un producto natural aislado de un arbusto chino muy abundante, Camptotheca acuminata.164 Estas sustancias han demostrado ser muy activas en tumores en animales. En un estudio de CPNCP en humanos, el CPT-11 mostró una tasa de respuesta del 32 porciento, con una duración promedio de la respuesta de 15 semanas.165 Cuando se combinó el CPT-11 con cisplatino se observó una respuesta del 54 porciento.166 Se requiere la confirmación de estos estudios piloto alentadores y de datos adicionales sobre los otros análogos del camptotecin antes de poder hacer recomendaciones generales de tratamiento.
Los alcaloides de la vinca, en especial la vinblastina y la vindesina, han demostrado ser activos contra el cáncer que no es de células pequeñas cuando se combinan con otros agentes. Sin embargo, la neuropatía, que limita la dosis, ha sido un problema en algunos pacientes. El tartrato de vinorelbine (Navelbine), un nuevo derivado, demostró efecto antitumoral significativo en un estudio aleatorio extenso.167 Cuando se combinó con cisplatino, se obtuvo una tasa de respuesta de 30 porciento, con una supervivencia promedio de 31 semanas.167 El gemcitabine, un análogo novedoso de las pirimidinas, se clasifica como un antimetabolito nucleósido. Tiene semejanza estructural con la citarabina (Ara-C), que se usa en la leucemia aguda. Estudios en CPNCP metastásico muestran una tasa de respuesta del 20 porciento, con una respuesta promedio de siete meses.168,169 Los efectos adversos del medicamento incluyen alopecia y mielosupresión mínimas. En la actualidad se evalúa la combinación con cisplatino y otros agentes.170
El cambio en el esquema de administración del etopósido ha causado una actividad significativa contra el CPCP, incluso en pacientes que habían recibido antes las dosis intravenosas habituales (por lo general diario durante tres días) y en enfermos refractarios al etopósido intravenoso. Por ejemplo, se notificaron respuestas hasta de 45 porciento en un estudio en el que se administró etopósido por vía oral en una dosis baja durante un periodo prolongado (50 mg/m2/día durante 21 días).171
El uso de las técnicas de cultivo celular para evaluar agentes quimioterapéuticos puede ayudar en la selección de protocolos terapéuticos eficaces. Así mismo, la detección de genes resistentes a múltiples fármacos (como se indica por la presencia de la glucoproteína P) y de genes amplificados de resistencia a fármacos permite identificar a los pacientes resistentes al tratamiento, en los cuales serán necesarias nuevas alternativas terapéuticas.172 Por ejemplo, la expresión aberrante de p53 parece predecir resistencia a la quimioterapia con base en cisplatino173 y los niveles elevados de p185neu secundarios a la expresión exagerada del gen HER-2/neu en células de cáncer pulmonar humano correlaciona con quimiorresistencia.174
La unión de los factores de crecimiento a los receptores celulares puede activar los oncogenes específicos y estimular el crecimiento de las células tumorales. Por ejemplo, las líneas celulares del CPCP proliferan en el llamado crecimiento autócrino en respuesta al factor de crecimiento PLG. En estos casos, los anticuerpos contra este factor de crecimiento y sus receptores inhiben el crecimiento tumoral.175,176 En la actualidad se investiga el posible papel de otros factores de crecimiento, incluyendo el factor de crecimiento epidémico, el FTC-a y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El trabajo experimental en esta área es muy activo, y se han iniciado estudios clínicos usando anti-PLG. El empleo de anticuerpos contra factores de crecimiento en el tratamiento del cáncer ofrece la ventaja potencial de una mayor especificidad y menos efectos colaterales que con la quimioterapia convencional.
Existe cada vez más interés en el uso de tratamientos o agentes que modulen o afecten en forma adversa el microambiente orgánico.177 Un enfoque de tratamiento basado en la llamada hipótesis del suelo y semillas (en la que ciertas células neoplásicas, las semillas, tienen afinidad por el medio proporcionado por ciertos órganos, el suelo, hacia donde metastatizan), se dirige hacia la diseminación e invasión tumoral (metástasis). Nuevos agentes en investigación son los inhibidores de la angiogénesis como el derivado de la fumagilina AGM-1470 (también conocido como TNP-470 o fumagillol)178 y la interleucina-12179, y los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz celular como el batimastat y el marimastat, que pueden administrarse por vía oral.180 El uso de estos nuevos agentes combinados con la quimioterapia parece aumentar el efecto terapéutico en algunas líneas celulares.181,182
El uso de enfoques novedosos aunados a los medicamentos estándar o de mejores técnicas de radiación por el uso de moduladores podrá impactar en forma favorable al reducir la alta mortalidad por cáncer de pulmón. Es posible desarrollar enfoques totalmente nuevos de tratamientos eficaces gracias a los increíbles adelantos en ingeniería genética que permiten realizar escrutinio de los oligodesorribonucleótidos antisentido, que inhiben la proliferación celular y la expresión de oncoproteínas.183 Sin embargo, en el análisis final el enfoque más eficaz para el cáncer de pulmón consiste en las medidas preventivas, que inician con la suspensión del tabaquismo y la eliminación de los productos del tabaco.
Figura 1 Sally Black.
Figura 2 Dana Burns. Adaptado de Manual for Staging of Cancer, 2a. ed., por la American Joint Committee on Cancer. J.B. Lippincott Co., Filadelfia, 1983, pp. 99-105; y de `Revisions in the International System for Staging Lung Cancer,', por C.F. Mountain in Chest 111:1710, 1997.
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