DR. STEVEN E. HYMAN

La esquizofrenia es un trastorno cerebral devastador y crónico que se caracteriza por síntomas psicóticos, como alucinaciones y delirios, y por deficiencias en las funciones cognitivas, emocionales y sociales. Afecta a alrededor de 1 por ciento de la población mundial¹, e inicia sobre todo entre los 15 y 30 años de edad², cuando la sociedad pone más atención al desarrollo de la persona. Por lo tanto, la esquizofrenia representa un problema social de gran importancia, no solo desde el punto de vista de costos y pérdida de productividad, sino también de pérdida humana potencial. Además, los pacientes con esquizofrenia pueden constituir hasta el 10 por ciento de los individuos con incapacidad total y permanente³ y una gran parte de la población desamparada.⁴ Para el médico general, la atención de los pacientes con esta enfermedad representa un reto porque con frecuencia estos enfermos son incapaces de referir una historia médica adecuada y pocas veces cumplen los tratamientos médicos por motivos como el desamparo y la falta de apoyo financiero. Debido al suicidio y al pobre acceso al tratamiento médico, se calcula que la mortalidad de los pacientes esquizofrénicos es el doble comparado con la población en general.⁵

Epidemiología y genética

En tres estudios detallados en los Estados Unidos, la prevalencia de la esquizofrenia en la población general durante la vida varió de 0.6 a 1.9 por ciento.⁶ En todo el mundo, a pesar de ciertos focos de mayor prevalencia, existe importante constancia transcultural en la prevalencia de la esquizofrencia, con un promedio de alrededor del 1 por ciento.¹

Con base en estudios de gemelos y personas adoptadas,^7,8 se ha detectado un componente genético para el riesgo de desarrollar esquizofrencia. En los estudios de adopción, los padres biológicos, más que los adoptivos, confirieron mayor riesgo para desarrollar este padecimiento; los estudios de gemelos revelan mucho mayor concordancia entre los gemelos monocigotos (40 a 50 por ciento) que entre los dicigotos (6 a 12 por ciento). Sin embargo, los análisis de genética molecular realizados en la última década no han permitido producir asociaciones reproducibles de marcadores genéticos detectables. Esta situación es semejante a la de todos los trastornos genéticos complejos y contrasta con padecimientos en los que un defecto genético principal causa la enfermedad (i.e., padecimientos con un patrón de trasmisión mendeliano). Se han identificado alelos causales de la enfermedad en varias enfermedades trasmitidas en forma mendeliana, incluyendo la enfermedad de Huntington, varias formas familiares de enfermedad de Alzheimer y, recientemente, una forma familiar de enfermedad de Parkinson. Los datos en la enfermedad de Alzheimer reflejan un grado de complejidad genética en la que diferentes mutaciones que ocurren dentro de tres genes separados producen formas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, para la esquizofrenia los mejores modelos disponibles de trasmisión sugieren un grado más alto de complejidad en el que el trastorno es resultado de factores tanto genéticos como no genéticos y es posible que múltiples genes estén afectados, en donde cada uno tiene solo una pequeña colaboración. Mientras más pequeña sea la contribución de un alelo será más difícil de detectar. Aún más, si muchos genes actúan juntos para producir susceptibilidad a la esquizofrenia no se requerirá un solo alelo, por lo que los diferentes pedigrees pueden tener genes que comparten y o no y que contribuyen a la susceptibilidad.

Como lo ilustra la máxima concordancia del 50 por ciento para los gemelos monocigotos, los factores no genéticos tienen un papel importante para convertir la susceptibilidad genética en enfermedad. Los factores no genéticos que predisponen a la esquizofrenia pueden incluir factores estocásticos de desarrollo y factores ambientales. Los posibles factores ambientales que se han identificado por métodos epidemiológicos incluyen dificultades in utero, como desnutrición, influenza, incompatibilidad del grupo sanguíneo Rh y complicaciones perinatales.⁹ Un estudio de cohorte de una población extensa en Dinamarca confirmó que el mayor riesgo relativo para la esquizofrenia lo confería la historia familiar, pero que el riesgo aumentaba al nacer en un área urbana y durante los meses de invierno (i.e. febrero y marzo).¹⁰

Por último, los análisis genéticos de la esquizofrenia se dificultan por la falta de características patognomónicas y por la menor fertilidad de las personas con esquizofrenia. Por ejemplo, en un estudio, las personas con esquizofrencia se reprodujeron solo la cuarta parte en comparación con los sujetos controles.¹¹

En muchos estudios familiares se han obtenido resultados compatibles con la hipótesis de que un subgrupo de genes que predisponen a la esquizofrenia pueden predisponer también a formas relacionadas de psicopatología. Por lo tanto, una persona con un familiar en primer grado esquizofrénico no solo tiene riesgo de este padecimiento, sino también de trastorno de personalidad esquizoide, de trastorno esquizoafectivo y quizá de trastornos del estado de ánimo con rasgos psicóticos.^11,12

Fisiopatología

La esquizofrenia se caracteriza por patología macroscópica y neuropatología microscópica de la corteza cerebral prefrontal, el hipocampo y estructuras límbicas relacionadas.^13-16 Algunos estudios de necropsia sugieren migración celular anormal.^17,18 Los estudios neurorradiológicos in vivo y los análisis cerebrales de necropsia demuestran crecimiento del sistema ventricular.^19,20 Además, la resonancia magnética con espectroscopía revela reducción en la concentración de múltiples marcadores neuronales en la corteza prefrontal dorsolateral y en la región del hipocampo.²¹

Muchos estudios cuantitativos de morfología cerebral se han dificultado por las amplias variaciones existentes en la población normal control. Un estudio intentó superar este problema usando una cohorte de 15 parejas de gemelos monocigotos que eran discordantes para la esquizofrenia.²⁰ En 14 de las parejas, los gemelos esquizofrénicos tuvieron una región anterior del hipocampo más pequeña del lado izquierdo y en 13 de las mismas el gemelo esquizofrénico tuvo una región anterior del hipocampo más pequeña del lado derecho. Comparando con sus gemelos normales, 14 de los individuos con esquizofrenia tuvieron crecimiento del ventrículo lateral izquierdo y 13 del ventrículo lateral derecho. El tercer ventrículo fue también más grande en 13 de los 15 gemelos esquizofrénicos. Estas diferencias en el tamaño del hipocampo o en el volumen de los ventrículos no se repitieron en 7 parejas de gemelos monocigotos sin esquizofrenia que sirvieron como sujetos controles. Este estudio demuestra que los factores no genéticos tienen un papel importante en la patogenia de la esquizofrenia, esto debido a que los gemelos afectados y no afectados tuvieron diferencias significativas en la morfología cerebral a pesar de ser idénticos desde el punto de vista genético.

Aún no es claro si estas alteraciones anatómicas tienen una relación causa-efecto con el padecimiento primario. Aunque típicamente existen crecimiento ventricular y pérdida de volumen en la sustancia gris cortical en el momento del diagnóstico de la esquizofrenia en el adulto, se han demostrado crecimiento ventricular y pérdida de volumen progresivos en casos de esquizofrenia de inicio en la infancia (definida como inicio de la psicosis a los 12 años).^22,23 No se ha encontrado gliosis o células inflamatorias en los estudios neuropatológicos,^13,14 lo que descarta un proceso neurodegenerativo activo.

Los estudios neuropsicologicos y neurorradiológicos indican también que existen alteraciones en la función del lóbulo frontal. La tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés, n. del t.) y la tomografía computada de emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés, n. del t.) de pacientes esquizofrénicos, revelan disminución del metabolismo del lóbulo frontal (denominado hifrontalidad), que es independiente de los medicamentos recibidos.^24,25 Cuando se indica a los pacientes realizar tareas que requieren de la activación del lóbulo frontal, su desempeño es malo. Este correlaciona con una falla de las neuronas del lóbulo frontal para activarse en forma normal en respuesta a la realización de la tarea asignada.^26,27

La corteza prefrontal y las estructuras límbicas implicadas por estos estudios anatómicos y funcionales están inervadas en forma muy abundante por vías mediadas por dopamina. Este dato ayuda a explicar la eficacia de los medicamentos antipsicóticos que actuán como antagonistas de los receptores de dopamina, aunque no se conoce el mecanismo preciso por el que disminuyen los síntomas de la esquizofrenia. Se ha reportado que los receptores de dopamina D₁ están disminuidos en la corteza prefrontal de los pacientes que no han recibido tratamiento o que no lo reciben en ese momento.²⁸ Si puede confirmarse, este dato es interesante porque los receptores de dopamina D₁ participan en la memoria de trabajo, una forma de memoria reciente que está alterada en las personas con esquizofrenia.

Manifestaciones clínicas

Según se define en los criterios diagnósticos de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, n. del t.) publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría de los EUA,²⁹ las características esenciales de la esquizofrenia son la presencia de síntomas psicóticos durante alguna fase de la enfermedad, una evolución crónica y deterioro en la función [ver tabla 1]. Ninguna combinación de síntomas o signos es, por sí misma, patognomónica de esquizofrenia; también debe tenerse en cuenta la evolución de la enfermedad [ver adelante, Diagnóstico diferencial]. Para el diagnóstico de esquizofrenia el DSM-IV exige una duración de la enfermedad de por lo menos 6 meses y deterioro de la función (tomando como referencia el mayor nivel antes del padecimiento). Aunque el criterio de 6 meses es arbitrario, el requerimiento de cronicidad mejora la validez del diagnóstico por la necesidad de un seguimiento a largo plazo. Pocos médicos consideran que los criterios del DSM-IV identifiquen una entidad diagnóstica homogénea; sin embargo, los criterios han demostrado ser bastante confiables para uso clínico y han permitido a los investigadores identificar algunas poblaciones depuradas para estudios familiares, de diagnóstico, de tratamiento y de evolución.

El DSM-IV describe cuatro subtipos de esquizofrenia: catatónica, desorganizada, paranoide e indiferenciada. Estos subtipos tradicionales parecen tener poca validez diagnóstica, tienen solo modesta estabilidad con el tiempo³⁰ y no son constantes dentro de grupos familiares.³¹

Los síntomas psicóticos que caracterizan a la esquizofrenia incluyen alteraciones en la percepción, anomalías en el contenido del pensamiento y trastornos en la forma de pensamiento. Las alteraciones perceptuales consisten en alucinaciones e ilusiones. Las alucinaciones son percepciones falsas que se presentan en ausencia de un estímulo adecuado. En la esquizofrenia las alucinaciones pueden ser sensoriales de cualquier tipo, pero las auditivas (v.gr., ruido, voces o música) son las más frecuentes. Las ilusiones difieren de las alucinaciones en que existe un estímulo sensorial que se interpreta mal.

En la esquizofrenia son frecuentes los trastornos del afecto. Los pacientes muestran afectos inadecuados: una emoción que no suele ser compatible con los pensamientos o situación del paciente (v.gr., risa histérica mientras se describe la muerte de un familiar). Otros pacientes pueden tener bloqueo o disminución del afecto: una reducción marcada en la respuesta a otras personas y al ambiente. Este bloqueo del afecto puede también ser secundario al tratamiento excesivo con medicamentos antipsicóticos o a una depresión concomitante.

Los trastornos en el contenido del pensamiento incluyen delirios e ideas de referencia. Los delirios son creencias fijas, inapropiadas desde el contexto cultural, que el paciente sostiene a pesar de todas las evidencias contrarias. Aunque los delirios bizarros (v.gr., la creeencia de que una fuerza externa inserta pensamientos en la mente del paciente) son característicos de la esquizofrenia, no se requieren para el diagnóstico³² ni excluyen otros padecimientos, como la manía atípica. Los delirios no bizarros incluyen ideas persecutorias o paranoicas, delirios de celos y de referencia, que son creencias de que los eventos ordinarios tienen un significado especial para el individuo (v.gr., que una canción que tocan en el radio contiene un mensaje secreto para el paciente). Los delirios de referencia que son menos intensos se conocen como ideas de referencia. Los delirios somáticos son también comunes en la esquizofrenia y consisten en un énfasis en la enfermedad o en alteraciones de alguna parte del cuerpo. También ocurren delirios somáticos en la depresión con rasgos psicóticos. Cuando los delirios somáticos se presentan como síntoma aislado, se diagnostican como trastornos somáticos dismórficos, y pueden responder mejor con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina que con medicamentos antipsicóticos. Pueden ocurrir también delirios de grandeza (v.gr., la creencia de que se tiene un poder o una misión especiales), aunque éstos son más característicos de la manía.

Las alteraciones en la forma del pensamiento (también llamadas trastornos del pensamiento formal) consisten en trastornos cognoscitivos que se manifiestan por un lenguaje o razonamiento ilógicos, por ejemplo vago, disgregante o elaborado en exceso. Se aplica el término de tangencialidad cuando las preguntas son contestadas en forma oblicua de modo que con el tiempo las respuestas se relacionan cada vez menos con la pregunta original. La pérdida de asociación es el término que describe al paciente cuyo lenguaje está compuesto de ideas que no tienen una conexión aparente entre sí. En los casos extremos de pérdida de asociación el lenguaje del paciente puede ser totalmente incoherente y en ocasiones se describe como una ensalada de palabras. Cuando las conexiones en el lenguaje del paciente se basan en semejanza en el sonido de las palabras, el lenguaje se describe como resonante. Otras manifestaciones del trastorno en el pensamiento formal incluyen la pobreza del contenido del lenguaje (i.e., charla que contiene muy poca información a pesar de que sea más o menos coherente), la latencia prolongada antes de responder preguntas y el bloqueo, en el que se detiene el flujo del lenguaje y el individuo es incapaz de continuar la línea de pensamiento, a pesar de que se le indiquen claves. Los pacientes esquizofrénicos pueden también sufrir mutismo ocasional. Otro síntoma de trastorno en el pensamiento formal es la incapacidad para realizar abstracciones, por ejemplo, cuando se les solicita que interpreten un proverbio, los pacientes esquizofrénicos no pueden ser demasiado concretos.

Los síntomas de la esquizofrenia pueden dividirse en síntomas positivos y síntomas negativos. Los síntomas positivos son los pensamientos, percepciones, emociones y comportamientos que no existen en la población humana normal (v.gr., alucinaciones). Los síntomas negativos describen la ausencia de respuestas y comportamientos normales (v.gr., aislamiento social, menor motivación). La mayoría de los enfermos esquizofrénicos experimentan ambos tipos de síntomas, pero los síntomas negativos suelen ser más incapacitantes. Los síntomas positivos suelen responder mejor al tratamiento con medicamentos antipsicóticos, aunque los medicamentos atípicos, como la clozapina y quizá la olanzapina, pueden aliviar los síntomas negativos en un subgrupo de pacientes.^33-35

Aunque la evolución de la esquizofrenia es variable, el inicio es más frecuente en la adolescencia tardía o al principio de la edad adulta; rara vez ocurre en fases más tardías de la vida. Puede existir mayor incidencia general en varones,³⁶ y las mujeres tienen por lo general un inicio más tardío y un mejor pronóstico en términos de función global.³⁷ La enfermedad se caracteriza por periodos de exacerbación de los síntomas psicóticos floridos seguida de remisión. Son frecuentes los intentos suicidas y los episodios de depresión durante la evolución de la enfermedad.²⁹ La función cognoscitiva y social suele deteriorarse durante varios años y después estabilizarse. Alrededor del 80 por ciento de los pacientes con esquizofrenia tienen mala evolución por la frecuencia y severidad de las recaídas, los síntomas persistentes y la función en general.³⁹

Diagnóstico diferencial

Los síntomas psicóticos, a pesar de que sean floridos y bizarros, no son por sí mismos diagnósticos de esquizofrenia. Esto se debe a que pueden ocurrir durante la evolución de la manía, la depresión y diversos trastornos psicóticos menos bien caracterizados, como el trastorno esquizoafectivo. Los síntomas psicóticos pueden también ser ocasionados por trastornos metabólicos, lesiones cerebrales estructurales u otros trastornos médicos [ver tabla 1] o por toxicidad de medicamentos [ver tabla 2]. Siempre que un médico se enfrente a un paciente psicótico nuevo o que sufre una recaída, debe descartar abuso de drogas, reacciones medicamentosas o enfermedades, como causa de la psicosis.

Diversos trastornos psiquiátricos pueden semejar esquizofrenia. Los síntomas psicóticos son frecuentes durante los episodios de manía. Aunque suelen ser más congruentes con ánimo elevado (v.gr., delirios de grandeza), algunos pacientes, en especial los adolescentes, pueden tener síntomas psicóticos floridos como delirios bizarros (que en alguna ocasión se consideraron patognomónicos de esquizofrenia).⁴⁰ Algunos pacientes maníacos tienen poca o ninguna euforia o están eufóricos solo al inicio del episodio maníaco. Estos pacientes pueden ser muy irritables, paranoicos y disfóricos, y pueden diagnosticarse de modo equívoco como esquizofrénicos o deprimidos. Debido a que los síntomas de estos diferentes trastornos se traslapan, el diagnóstico debe basarse en la evolución de la enfermedad (el inicio agudo y evolución episódica de la manía contra el inicio insidioso y evolución crónica de la esquizofrenia) y en la presencia de síntomas neurovegetativos, como la menor necesidad de sueño en la manía.

Se diagnostica un trastorno esquizoafectivo cuando los pacientes sufren un síndrome maníaco o depresivo durante la evolución de la enfermedad pero tienen síntomas psicóticos cuando no existe un trastorno importante de ánimo. La validez de este diagnóstico ha sido puesta muy en duda. Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico del trastorno esquizoafectivo identifica un grupo de pacientes con una evolución peor que la de la mayoría de los pacientes con depresión bipolar y mejor que la de la mayoría de los pacientes esquizofrénicos.^2,41 Los pacientes con trastorno esquizoafectivo suelen requerir tanto tratamiento antipsicótico como tratamiento estabilizador del ánimo.

Cuando los pacientes tienen síntomas psicóticos de menos de 6 meses de duración en ausencia de síntomas prominentes de trastorno de ánimo suelen clasificarse como con un trastorno esquizofreniforme. Estos enfermos representan un grupo heterogéneo, algunos tienen presentaciones atípicas de un trastorno del ánimo, mientras que otros evolucionan hacia una esquizofrenia típica.⁴²

Tratamiento

El tratamiento de la esquizofrenia se basa en el uso de medicamentos antipsicóticos, el mantenimiento de un ambiente seguro y predecible y la aplicación de psicoterapias de apoyo dirigidas a mejorar las destrezas sociales y de adaptación.⁴³ Además, deben identificarse y tratarse los padecimientos concomitantes, los trastornos mentales comórbidos como la depresión, y el abuso de sustancias, que constituye una complicación común en la esquizofrenia.

La disponibilidad de nuevos medicamentos antipsicóticos con menos riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales ha revolucionado el tratamiento de la esquizofrencia. Los antipsicóticos convencionales, los llamados típicos, como el haloperidol, continúan teniendo un lugar importante en el tratamiento de la esquizofrenia por su larga historia de seguridad y eficacia, pero se asocian con efectos adversos que limitan su uso. De los antipsicóticos atípicos, solo la clozapina no causa efectos adversos extrapiramidales ni discinesia tardía. La clozapina también es claramente superior a los antipsicóticos típicos en el tratamiento tanto de los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia;⁴⁴ sin embargo, su uso está limitado por la ocurrencia idiosincrática de agranulocitosis, que requiere de vigilancia semanal, y por otros efectos adversos, como sedación y mayor riesgo de crisis convulsivas. Los nuevos medicamentos antipsicóticos, que son más fáciles de administrar que la clozapina, incluyen el risperidone, la olanzapina y el quetiapine. El risperidone (4 a 6 mg/día) y la olanzapina (10 a 20 mg/día) causan efectos adversos extrapiramidales, pero a una tasa significativamente más baja que los antipsicóticos típicos. Aún no es claro si tienen mayor eficacia para los síntomas negativos de la esquizofrenia, aunque un estudio sugiere que la olanzapina³³ sí puede ser eficaz. Ninguno de estos medicamentos es tan útil como la clozapina para los pacientes refractarios a tratamiento. La naturaleza resistente a tratamiento de los síntomas negativos incapacitantes ha orillado a investigar medicamentos dirigidos contra blancos diferentes a los receptores de dopamina. Los datos sugieren que la menor función de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) glutamato puede contribuir a los síntomas de la esquizofrenia, incluyendo los síntomas negativos.⁴⁵ Los medicamentos que modulan la función de los receptores NMDA glutamato parecen promisorios en modelos animales⁴⁶ y han tenido un impacto modesto sobre los síntomas negativos de los pacientes esquizofrénicos.⁴⁷ Los medicamentos que afectan los sistemas glutamatérgicos podrán quizá tener cierta utilidad en la práctica clínica.

La reducción del estrés en los pacientes con esquizofrenia puede también prolongar el tiempo entre las recaídas. Los pacientes tienen recaídas más frecuentes cuando viven con personas que expresan respuestas de enojo ante los síntomas del paciente, dudan sobre la veracidad de la enfermedad o tienen poca tolerancia hacia el comportamiento del paciente. Las terapias que mejoran la compresión de la familia hacia las necesidades del paciente y aumentan las destrezas sociales del mismo mejoran la evolución de la enfermedad.⁴⁸ Sin embargo, estas terapias no sustituyen a los medicamentos, sino que solo son un adyuvante.

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