Pruebas genéticas para el exceso de hierro
El descubrimiento del gen HFE, que es responsable de la mayoría
de los casos de hemocromatosis hereditaria, un trastorno de exceso de hierro,1
ha revolucionado tanto el conocimiento como el diagnóstico de la
enfermedad. La hemocromatosis hereditaria es el trastorno genético
conocido más común en los individuos caucásicos de
ascendencia europea, pero los estudios de población sugieren que
el diagnóstico muchas veces pasa desapercibido.2 Debido a que la
detección y tratamiento tempranos pueden prevenir las manifestaciones
de la enfermedad, debe considerarse el escrutinio para hemocromatosis en
todos los pacientes adultos.
La caracterización de mutaciones del gen HFE fue seguida rápidamente
por el desarrollo de una prueba genotípica diagnóstica.2
El papel diagnóstico exacto de la prueba genotípica depende
en parte de la población que se examine porque el porcentaje de
pacientes con hemocromatosis hereditaria que tienen mutaciones HFE varía
de 60 a 100 por ciento en las diferentes poblaciones.3 La mutación
más prevalente del HFE, homocigota en más del 80 por ciento
de la población en los Estados Unidos, es la mutación Cys282Tyr.1
Sin embargo, el número de pacientes en los Estados Unidos que no
son homocigotos para esta mutación pero que satisfacen los criterios
clínicos para hemocromatosis hereditaria es tan grande que el basarse
sólo en pruebas genéticas no diagnosticaría a muchos
individuos afectados. Un enfoque más práctico consiste en
usar pruebas fenotípicas para el escrutinio inicial del exceso de
hierro.3
La medición de la concentración de hierro en plasma,
de la saturación de transferrina y de la concentración de
ferritina proporcionan el mejor método para investigar personas
homocigotas para la hemocromatosis hereditaria, aunque debe reconocerse
que la concentración de ferritina en plasma puede ser normal en
un pequeño número de pacientes con hemocromatosis hereditaria.
La genotipificación puede usarse como una prueba confirmatoria en
un paciente con sospecha clínica de la enfermedad o que tiene aumento
en la saturación de transferrina, ferritina elevada en suero, o
ambos. Los estudios recientes han sugerido que el escrutinio inicial para
la hemocromatosis hereditaria debe continuar basándose en la saturación
de transferrina, seguida de la búsqueda de la mutación Cys282Tyr
en pacientes con saturación de transferrina mayor al 40 por ciento
y, en los homocigotos Cys282Tyr, evaluación del exceso de hierro
por ferritina en suero o biopsia de hígado.
En estudios de pedigree, la prueba de genotipificación debe
sustituir a la tipificación del HLA en hermanos de un homocigoto
Cys282Tyr. Además, la genotipificación de la esposa de un
homocigoto para esta mutación es una estrategia con buena relación
costo-eficacia que permite una investigación más selectiva
de los hijos en busca del gen de la hemocromatosis.
1. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al: A novel MHC class I-like gene
is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet 13:399,
1996 [PMID 8696333]
2. Burke W, Thomson E, Khoury MT, et al: Hereditary hemochromatosis:
gene discovery and its implications for population-based screening. JAMA
280:172, 1998 [PMID 9669792]
3. Crawford DH, Jazwinska EC, Cullen LM, et al: Expression of HLA-linked
hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation.
Gastroenterology 114:1003, 1998 [PMID 9558290]
Los factores tisulares son clave en la cascada de la coagulación
En la actualidad se sabe que la generación o exposición
de factores tisulares en el sitio de la lesión es el principal evento
fisiológico que inicia la coagulación.1 El factor tisular
actúa como un cofactor que se requiere para que el complejo factor
VII/factor VIIa inicie la coagulación. El factor VIIa activa al
factor X en forma directa e indirecta por la activación del factor
IX. Esta vía dual de activación del factor X parece ser necesaria
por la cantidad limitada de factor tisular generada in vivo y la presencia
del inhibidor de la vía del factor tisular que, cuando se acopla
con el factor Xa, inhibe al complejo factor tisular/factor VIIa.
Todos los procoagulantes se sintetizan en el hígado excepto
el factor de von Willebrand, que se sintetiza en los megacariocitos y las
células endoteliales. Los procoagulantes dependientes de vitamina
K son la protrombina, el factor VII, el factor IX y el factor X, y los
anticoagulantes dependientes de vitamina K son la proteína C y la
proteína S. Para cada uno de estos factores, la carboxilación
del ácido glutámico dependiente de vitamina K causa una modificación
postraducción de la proteína y su actividad biológica.2
1. Rapaport SI, Rao LVM: The tissue factor pathway: how it has become
a “prima ballerina.” Thromb Haemost 74:7, 1995 [PMID 8578528]
2. Furie B, Bouchard BA, Furie BC: Vitamin K-dependent biosynthesis
of g-carboxiglutamic acid. Blood 93:1798, 1999 [PMID 10068650]